抗中枢退行性疾病药

掌握左旋多巴的药理作用及其机制、临床应用和不良反应熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、金刚烷胺、溴隐亭等的作用及应用熟悉治疗老年性痴呆症药的分类及各药特点本章要点1神经退行性疾病（neurodegenerativediseases)是一类慢性、进行性、不可逆性神经组织退行性变性而产生的疾病总称病变部位和病变机制各不相同，但神经细胞发生退行性改变是其共同特征2主要包括

帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,

ALS）

亨廷顿病（Huntington’sdisease,HD）3第一节抗帕金森病药PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调。主要由锥体外系功能失调所致。可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、抗精神病药或化学和药物中毒等。原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起.4病因学说：多巴胺学说黑质多巴胺能神经元变性黑质多巴胺能神经元神经纤维纹状体尾-壳核神经元形成突触DA递质脊髓前角运动神经元（-）尾核胆碱能神经元与尾-壳核神经元形成突触Ach递质生理情况下，两种通路功能（两种递质）处于动态平衡脊髓前角运动神经元病因学说：多巴胺学说黑质多巴胺能神经元变性黑质多巴胺能神经元

神经纤维纹状体尾-壳核神经元形成突触（-）（+）脊髓前角运动神经元5纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－）Ach（＋）DAAchAchDA正常人帕金森病人尾核壳核Ach6多巴胺学说得到以下支持1.死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，是正常人的5-10%。2.多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。3.破坏黑质纹状体DA能神经元的毒素MPTP和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金森综合征。7根据以上发病学说,8

帕金森病的治疗方法重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。9发病机制--氧化应激-自由基学说最近对PD病因提出氧化应激--自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子(O2-)，在黑质Fe2+催化下生成毒性更大的羟自由基（OH-），促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。新进展10除应用上述两类药物外，尚可应用阻滞自由基生成的药物，减缓神经元的损伤。治疗方案?11一、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药：左旋多巴是DA递质的前体物质：酪氨酸→L-多巴→DA12口服给药①约1%~3%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢转变成DA②绝大多数的左旋多巴在外周组织被左旋芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应13临床应用抗帕金森病

作用特点：①作用慢、持久；随用药时间延长，疗效增加。对抗精神病药引起的无效。②对轻症和年轻患者疗效较好。③对肌肉僵直和运动困难疗效好。142.治疗肝昏迷

合成NA，使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。15

正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺，都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶分别生成伪递质-苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，它们取代了正常递质去甲肾上腺素，使兴奋冲动不能传递，则可出现意识障碍和昏迷。

16不良反应

胃肠道反应（80%）:DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2受体有关。D2-R阻断药多潘立酮（吗丁啉)可消除恶心，呕吐。AADC（左旋氨基酸脱羧酶）抑制剂卡比多巴亦可预防。17不良反应

心血管反应:30％的人在治疗初期出现直立性低血压；DA作用于交感神经突触前膜DA受体反馈性抑制NA释放;DA作用于血管壁DA-R，舒管;

18长期反应精神障碍：10-15％出现精神错乱，可用氯氮平治疗运动过多症（运动障碍）：与DA受体过度兴奋有关。表现为手足、躯体、舌不自主运动，服用2年以上者，发生率：90％可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。症状波动：服用3-5年后，40-80％出现症状波动：“开-关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、MAO-B抑制剂司来吉兰、少量多次服药等方法防治。

19（二）L-Dopa增效药氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴（α-甲基多巴肼）苄丝肼（羟苄丝肼）

心宁美左旋多巴：卡比多巴=10：1或4：1美多巴左旋多巴：苄丝肼=4∶1不能透过血脑屏障，抑制外周AADC20单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI）

司来吉兰（Selegiline），为特异性MAO—BI

A型（外周肠道）B型（中枢）共同参与单胺和DA降解MAOMAO-B选择性抑制药，对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解；且有清除自由基作用21COMT抑制药:硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋L-DA代谢途径L-DADAADCCCOMT3-O-甲基多巴3-O-甲基多巴可与L-DOPA竞争转运载体而影响其吸收和进入脑组织COMT抑制药既可降低L-DA降解，又可减少3-O-甲基多巴对其转运入脑的竞争性抑制作用，仅在外周发挥作用托卡朋：唯一同时抑制外周和中枢的COMT药物，主要不良反应：肝损害，甚至爆发性肝功能衰竭，仅用于其他药无效时22

（三）多巴胺受体激动剂

溴隐亭：主要是D2样受体家族激动剂

麦角生物碱类

药理作用

小剂量：激动结节-漏斗通路的D2亚型受体，

抑制催乳素和生长激素的释放

大剂量：激动黑质-纹状体通路的D2样受体

临床应用：

1、治疗PD,左旋多巴疗效差或不能耐受者；

2、泌乳、闭经综合征和肢端肥大症

23金刚烷胺抗PD作用涉及多个环节：促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA，抑制DA再摄取、直接激动DA受体、以及较弱的抗胆碱作用；特点：用药后显效快，作用持续时间短，连用6～8周后疗效逐渐减弱。长期用药常见下肢的网状青斑24普拉克索和罗匹尼罗非麦角生物碱类DA受体激动药，FDA最近批准治疗PD的药物；普拉克索对D2样受体亲和力较高，亦可通过其抗氧化作用对PD患者发生神经保护作用；罗匹尼罗对早期PD单独应用即可产生满意效果；也可作为辅助用药与左旋多巴合用25二、中枢胆碱受体阻断药

疗效不及左旋多巴

代表药：苯海索（安坦）

轻症PD患者

不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者抗精神病药引起的PD综合征脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹不良反应：与阿托品相似26第二节治疗老年性痴呆症药老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，可分为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VD）或两者的混合型。AD病程3-20年，确诊后平均存活10年先有精神死亡，继之肉体死亡27病理学变化特征：脑组织内老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白变性解剖学基础：海马组织萎缩功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍胆碱能神经纤维退变、神经元数目减少、ACh合成减少、M2受体数量减少、M1受体与药物的亲和力降低28治疗治疗以改善症状为主胆碱酯酶抑制药脑代谢激活药改善脑微循环药NMDA受体非竞争性拮抗剂钙拮抗剂2930一、胆碱酯酶抑制药他克林（Tacrine):是FDA批准第一个用于治疗AD的药物，因其严重的不良反应（肝毒性）现已下市。（第一代AChE抑制药）多奈派齐（Donepezil）加兰他敏（galanthamine）利凡斯的明（rivastigmine）第二代31石杉碱甲（HuperzineA）：我国学者提取，强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。（第三代）美曲膦酯：唯一以无活性前药形式存在的AChE抑制药。能提高大鼠脑内DA和NA的浓度，易化记忆过程，既有益于改善早老性痴呆患者的行为障碍，也可以提高患者的认知功能。32二、脑代谢激活药吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。33三、改善微循环药物甲磺酸双氢麦角碱：α-R阻断药，扩管抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等34四、NMDA受体非竞争性拮抗药美金刚（memantine）：可减少谷氨酸的神经毒性作用；当谷氨酸释放过少时，可改善记忆过程所需谷氨酸的传递。能显著改善轻度至中度VD患者的认知能力，而且对较严重的患者效果更好；是第一个用于治疗晚期AD的NMDA受体非竞争性拮抗药，将其与AChE抑制药同时使用效果更好。35五、钙拮抗剂尼莫地平（Nimodipine)：拮抗Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤；并可降低脑血管周围组织病变。蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期；缺血性神经元保护和VD36再见37赠送精美图标1、字体安装与设置如果您对PPT模板中的字体风格不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。在“开始”选项卡中，点击“替换”按钮右侧箭头，选择“替换字体”。（如下图）在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）在“替换为”下拉列表中选择替换字体。点击“替换”按钮，完成。392、替换模板中的图片模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。方法一：更改图片选中模版中的图片（有些图片与其他对象进行了组合，选择时一定要选中图