抗感染药物与临床合理使用

抗感染药物与临床合理使用卒中单元重症监护室原版来源：北京大学临床药理研究所抗微生物药物(antimicrobialagents)抗生素与抗菌药概念区别抗生素〔antibiotics〕完全由微生物生物合成半合成抗生素源于自然的产物抗菌药〔antibacterialdrug〕完全由人工合成的抗细菌药物源于人工的产物抗感染药物分类按生物活性分类抗革兰阳性细菌抗革兰阴性细菌广谱抗菌药物抗真菌药物抗结核分支杆菌抗厌氧菌抗病毒药抗寄生虫药等抗菌药物按化学结构分类抗菌药物抗菌机制抗菌作用机制青霉素类抗生素共同特点青霉素G6-氨基青霉烷酸〔6-APA〕青霉素类抗生素主要作用于革兰阳性细菌的药物：如青霉素〔G〕、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V。特点窄谱：革兰阳性菌：溶血性链球菌、肺炎链球菌、消化链球菌等，对厌氧破伤风杆菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等、嗜血杆菌属、致病螺旋体及放线菌敏感。不耐酸、不耐酶、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌高度耐药临床应用：上述细菌引起的感染青霉素类抗生素耐青霉素酶青霉素：甲氧西林(methicillin)、苯唑西林(oxacillin)，氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林等。特点耐酶、耐酸窄谱限用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染。组织渗透性好，能透过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，难透过血脑屏障。青霉素类抗生素氨基青霉素〔氨苄西林ampicillin、阿莫西林amoxicillin〕特点广谱青霉素不耐酶抗菌谱广，对阳性菌的活性与青霉素类似，对肠杆菌属、李斯特菌作用优于青霉素临床应用：轻中度感染：慢支急性发作、鼻窦炎、中耳炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、心内膜炎等青霉素类抗生素抗假单胞菌青霉素类羧基青霉素〔羧苄西林carbenicillin、替卡西林ticarcillin〕酰脲类青霉素〔哌拉西林piperacillin，阿洛西林azlocillin，美洛西林mezlocillin〕特点抗菌谱广，不耐酶、对铜绿假单胞菌有效。抗菌活性比较：哌拉西林>替卡西林、美洛西林>羧苄西林哌拉西林与氨基糖苷类合用可起协同作用临床应用：治疗包括铜绿假单胞菌等各种非产酶菌引起的感染。头孢菌素类7-氨基头孢烯酸〔7-ACA〕一代头孢菌素二代头孢菌素三代头孢菌素四代头孢菌素头孢菌素抗菌活性和酶稳定性比较头孢菌素分类抗菌活性对β-内酰胺酶稳定性阳性菌阴性菌金葡菌阴性菌第一代+++++++++第二代+++++++++第三代++++++++第四代+++++++++++多数为浓度非依赖性抗生素。对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有PAE。T>MIC对治疗效果有较好预见作用。当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。半衰期普遍较短，需屡次给药。持续静脉滴注疗效可能优于间歇屡次给药。同时药品经济学更优。不良反响不一定与恒定血清或组织浓度有关。合理使用头孢菌素类药物注意正确定位，合理使用防止过敏反响：与青霉素类有交叉过敏现象〔10%〕可能引起二重感染：如出现腹泻，应考虑伪膜性肠炎可能严格掌握适应证，防止引起耐药抗菌活性与血药浓度超过病原菌的MIC的时间有关单环菌素类(Monobactams)单环菌素类(Monobactams)临床应用产酶耐药革兰阴性杆菌，包括大肠杆菌、沙雷菌属、克雷白菌属、铜绿假单胞菌的各种感染疑心合并厌氧菌或阳性菌感染者须与其他类药物联用碳青霉烯类〔Carbapenems〕碳青霉烯类临床应用哌拉西林/他唑巴坦〔特治星，Tazocin〕较前面增强了对革兰阴性杆菌和厌氧菌的活性，铜绿假单胞菌有效头孢哌酮/舒巴坦〔舒普深，Sulperazone〕对葡萄球菌、肠杆菌科细菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、铜绿假单胞菌、产碱杆菌等有效。氨基糖苷类抗生素(aminoglycosides)抗结核杆菌链霉素Streptomycin卡那霉素kanamycin抗革兰氏阴性杆菌庆大霉素gentamycin，妥布霉素tobromycin小诺霉素Mvicronomicin，西索米星Sisomicin阿米卡星amikacin，异帕卡星Isepamicin奈替米星netimicin，依替米星itimicin抗G+菌、G-菌核糖霉素，福提米星Fortimicin。具有特定用途：淋球菌――大观霉素Spectinomycin局部用――新霉素Neomycin肠道用――巴龙霉素Paromomycin氨基糖苷类抗生素特点高度极性化合物，水溶性好，不宜溶于脂肪，胃肠道很少吸收，组织浓度低于血药浓度，体内不代谢，90%以原型从尿中排出对需氧革兰阴性杆菌具有强大杀菌作用对葡萄球菌具一定抗菌活性，包括局部MRSA，但对链球菌、肠球菌作用差氨基糖苷类抗生素特点为剂量依赖性药物杀菌作用与药物的峰浓度有关作用机制阻断细菌蛋白质的合成。为静止期杀菌剂。耳、肾毒性，肾功能不全时需调整剂量具有1~3小时的抗生素后效应〔PAE〕可作为革兰阴性杆菌所致严重感染的选用药物，常需与青霉素类、头孢菌素类联合使用，可获协同作用氨基糖苷类抗生素特点氨基甙类药效学氨基甙类具明确PAE属浓度依赖性抗生素肾小管上皮细胞与内耳对氨基甙类的摄取在较低药物浓度时便可到达饱和,因此,较高血药浓度不一定导致副反响增加体外实验发现,反复屡次给药可使革兰阴性需氧菌对药物摄取减少,即产生所谓适应性耐药氨基甙类适于每日一次给药浓度依赖性抗生素Cmax/MIC确切的PAE反复给药适应性耐药毒性不增加ONCE-DAILY1.提高疗效2.不增加不良反响3.药物经济与依从氨基糖苷类初期应用原那么防止过高的血药峰浓度〔毒副反响〕维持一定的血药谷浓度〔疗效〕峰浓度/谷浓度之差较小，临床应用难于掌握CmaxefficacyCminToxicity大环内酯类抗生素macrolides十四元环红霉素erythromycin，克拉霉素Clarithromycin，地红霉素Dirithromycin，罗红霉素roxithromycin氟红霉素Flurithromycin十五元环阿奇霉素azithromycin十六元环柱晶白霉素Leucomycin，螺旋霉素spiramycin，麦迪霉素medicamycin，罗他霉素Rokitamycin，交沙霉素Josamycin，乙酰螺旋霉素Acetyl-spiramycin，美欧卡霉素miocamycin新大环内酯类抗生素特点抗菌谱扩大，覆盖G+/G-球菌,嗜血杆菌，厌氧菌，局部G-杆菌，非细菌微生物对G+菌有良好抗菌活性。对厌氧球菌，支原体，衣原体，弯曲菌，军团菌，幽门罗旋杆菌，鸟结核杆菌具有抗菌作用.对酶稳定性低阿奇霉素、克拉霉素对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏淋球菌有良好活性。新大环内酯类特性对胃酸更稳定，生物利用度高:罗红霉素，克拉霉素药代动力学特征明显改善：半衰期延长，阿奇霉素,地红霉素,罗红霉素组织浓度>血浓度，阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度10倍。对细胞渗透性很强，各种吞噬细胞内药物浓度高于血浓度—对细胞内病原菌疗效显著。PAE长，约4小时。其他效应：anti-biofilms不良反响少。大环内酯类抗生素临床应用可作为青霉素过敏的替代产品，用于溶血性链球菌、肺炎链球菌感染、白喉和白喉带菌者用于肺炎支原体、肺炎衣原体和其他非典型病原体所致鹦鹉热、回归热、军团病、百日咳等新大环内酯类尚可获得性呼吸道感染〔嗜血流感杆菌〕、沙眼衣原体、脲原体所致泌尿生殖系感染、单纯性淋病克拉霉素与阿莫西林、奥美拉唑用于治疗幽门螺杆菌感染喹诺酮类分类第一代:nalidixicacid第二代:pipemidicacid第三代:ofloxacin(第一组)norfloxacinciprofloxacin第三代:grepafloxacin(第二组)levofloxacinsparfloxacin第四代:moxifloxacingatifloxacinSitafloxacingemifloxacin厌氧菌阳性菌非典型菌铜绿假单胞菌肠杆菌泌尿道感染全身感染喹诺酮类抗菌药(Quinolongs)

一代：萘啶酸，nalidixicacid窄谱，仅对大肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的局部菌株具有抗菌作用。组织浓度低，中枢毒性大，易代谢，半衰期短二代：吡哌酸，pipemidicacid70年代，比较稳定，毒性↓，尿中浓度高，对沙门菌属、志贺菌属局部菌株较萘定酸增强。三代：70年代后期，在6位上加了一个氟原子后--氟喹诺酮类诺氟沙星norfloxacin、培氟沙星peflofloxacin、环丙沙星ciprofloxacin、依诺沙星enofloxacin、氧氟沙星ofloxacin、左氧沙星levofloxacin、洛美沙星lomefloxacin、司帕沙星Sparfloxacin三代喹诺酮类抗菌药特点明显提高抗G－作用，如肠杆菌科细菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌有抗菌活性扩大抗菌谱，对革兰阳性菌如金葡菌、链球菌等有活性对军团菌，分枝杆菌，支原体、衣原体有活性口服吸收良好，血药浓度相对较高，半衰期长，3~7小时。组织分布广，组织穿透力强喹诺酮类抗菌药第四代：90年代加替沙星gatifloxacin、莫西沙星moxifloxacin吉米沙星gemifloxacin特点扩大抗菌谱，对革兰阳性球菌如金葡菌、链球菌抗菌活性↑对军团菌，分枝杆菌，衣原体，对不动杆菌属、铜绿假单胞菌有较强抗菌活性。对厌氧菌活性增强，如脆弱拟杆菌药代动力学进一步改善，半衰期↑莫西沙星12小时、加替沙星、吉米沙星6~8小时。组织分布广，组织穿透力强。不良反响↓喹诺酮类不良反响中枢神经系统：GAGB受体拮抗剂光敏反响：fleroxacin,sparfloxacin,lemofloxacin(C8卤素元素有关)关节损害与跟腱炎心脏毒性:QT间期延长(grepafloxacin)肝毒性:ALT/AST升高(travofloxacin)溶血反响:temafloxacin综合征喹诺酮类开展趋势增加抗阳性菌活性增加抗厌氧菌活性扩大抗菌谱改善药代动力学特征减少副反响抗肿瘤喹诺酮糖肽类抗生素〔Glycopeptides〕主要品种万古霉素Vancomycin去甲万古霉素Norvancomycin替考拉宁Teicoplanin糖肽类抗生素特点对各种革兰阳性菌包括球菌和杆菌均具有强大的抗菌作用，耐甲氧西林金葡菌〔MRSA〕、耐甲氧西林表皮葡萄球菌〔MRSE〕、链球菌和肠球菌对糖肽类非常敏感大多数革兰阴性菌耐药去甲万古霉素化学结构与万古霉素相似，抗菌作用略强于万古霉素糖肽类抗生素属快速杀菌剂，抑制细菌细胞壁的蛋白合成口服不吸收，分布广泛，迅速分布到各组织和体液中，脑膜炎时，可局部透过血脑屏障，脑脊液中浓度为血浓度的7~20%。主要以原型经肾脏排泄半衰期长，万古霉素6小时，替考拉宁77小时，可每日一次单独静脉给药糖肽类抗生素万古霉素有耳肾毒性，一般不与氨基糖苷类合用替考拉宁耐受性较万古霉素更好替考拉宁结构与万古霉素有关，它对革兰阳性菌如葡萄球菌抗菌作用与万古霉素相似。对肠球菌略强，链球菌弱些替考拉宁对难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜杆菌、消化链球菌、JK棒状杆菌痤疮丙酸杆菌敏感糖肽类抗生素临床应用用于严重的革兰阳性菌感染：耐甲氧西林金葡菌〔MRSA〕、耐甲氧西林表皮葡萄球菌〔MRSE〕和肠球菌感染多种严重感染口服给药可用于治疗难辨梭菌引起的伪膜性肠炎替考拉宁可用于JK棒状杆菌、消化链球菌等感染

抗真菌类抗生素抗深部真菌感染常用品种两性霉素BamphotericinB咪唑类酮康唑ketoconazole三唑类：氟康唑Fluconazole伊曲康唑Itraconazole伏立康唑Voriconazole其他科赛斯(Concidas，卡泊芬净)氟胞嘧啶5-Fc种类不多，真正高效、平安的抗真菌药更少抗真菌类抗生素两性霉素B迄今仍是抗真菌作用最强的药物。对深部真菌如念珠菌、新生隐球菌、暗色真菌、曲霉菌、毛霉菌等均有较好疗效缺点：毒性大，发冷、发热、发抖；肾损害、低钾血症和低镁血症；血栓性静脉炎等近年来两性霉素B脂质体明显降低了毒性氟胞嘧啶抗菌谱窄，念珠菌、隐球菌、着色芽生菌有效易耐药，常需与两性霉素B等合用毒性低抗真菌类抗生素氟康唑对念珠菌、隐球菌、球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌、着色芽生菌等有效。克柔念珠菌、光滑念珠菌耐药血浓度高，组织分布广，血浆蛋白结合率低，11%。易透过血脑屏障，半衰期30小时耐受性良好，不良反响较少，胃肠道反响为主临床应用隐球菌性脑膜炎可选各种浅部和深部真菌感染，如念珠菌病、隐球菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色芽生菌病等有效预防肿瘤、艾滋病的继发性真菌感染抗真菌类抗生素伊曲康唑抗菌谱比氟康唑更广，对白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌、曲霉菌、着色芽生菌等有效。克柔念珠菌、光滑念珠菌耐药口服吸收好，不易透过血脑屏障，主要在肝脏代谢，半衰期30小时耐受性良好，不良反响较少临床应用各种浅部和深部真菌感染，如念珠菌病、隐球菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色芽生菌病等有效用于艾滋病人的隐球菌性深部真菌感染的治疗预防中性粒细胞减少病人合并真菌感染目前抗感染药物应用状况应用范围应用类型存在问题应用人类用50%医院20%20~50%不需要社区80%农业用50%治疗用20%40~80%不适合预防或促生长80%抗生素滥用后果耐药性与耐药基因的传播不良反响发生时机增加真菌感染时机增加，治疗难度加大病人医疗花费增加经济损失---大量产品退回抗菌药物应用现状抗菌药物应用指针太松过度应用重复使用过大剂量使用过长时间使用过多联合使用对抗菌药物了解缺乏抗菌活性抗菌谱药代药效特征毒副反响受不良社会风气影响抗生素对耐药菌的选择个别细菌耐药xx耐药菌为主抗生素暴露

xxxxxxxxxx大肠埃希菌耐药监测结果细菌耐药与抗菌药物选择细菌耐药肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌肺炎链球菌葡萄球菌抗菌药物不敏感大环内酯类喹诺酮类青霉素类细菌耐药的生化根底特殊耐药细菌产ESBL肠道杆菌MRSAVREPRSP多重耐药菌〔Mar〕ESBL流行病学－国际AdaptedfromMYSTICreportESBL流行病学－国内产ESBLs菌感染治疗选择药物耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)院内血源感染菌构成比青霉素甲氧西林1960年代耐青霉素1980年代甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌〔MRSA〕1997年万古霉素1990年代万古霉素耐药肠球菌〔VRE〕万古霉素中介/耐药金黄色葡萄球菌阳性菌耐药开展情况2002，VRSAMRSA耐药机制mecA基因PBP2aMRSA流行病学－国际MRSA感染发生率41.67%81.82%住院病人中院内感染P<0.01

15.57%MRSE发生率P<0.0121.84%MRSA发生率

住院病人中社区感染中国细菌耐药监测2000年MRSA监测结果耐甲氧西林葡萄球菌感染治疗药物(去甲)万古霉素〔vancomycin〕替考拉宁〔teicoplanin〕利奈唑烷〔linezolid〕链阳霉素〔streptogramins〕达托霉素〔daptomycin〕其他：氨基糖苷类、米诺环素、夫西地酸、喹诺酮类等青霉素耐药肺炎链球菌〔PRSP〕2002-2003年全国肺炎球菌监测结果地区总数耐药/中介(%)北京协和818.6/18.5浙医附一6822.1/44.1中国医大附二6513.8/21.5上海中山7231.9/20.8武汉同济附一6127.9/26.2广州中山附一425.0/0北京幼儿园6334.9/12.7合计41422.7/23.7

PRSP耐药机制青霉素作用靶位〔PBPs〕改变肺炎链球菌有6种PBPs〔1a,1b,2a,2b,2x,和3.〕1a,2x,与2b变异致青霉素MIC上升PBPs变异源于其他链球菌耐药基因与肺炎链球菌基因重组肺炎链球菌感染的治疗(PRSP)多重耐药〔MultipleAntibioticResistance〕Mar—细菌同时对多种结构无关的抗生素耐药多重耐药〔Mar〕嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单孢菌感染治疗多重耐药机制常需联合用药根据药敏结果选择用药复方新诺明替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦强力霉素新氟喹诺酮类：左氧沙星、加替沙星、莫西沙星等细菌生物被膜〔BBF〕BBF是指细菌吸附于惰性物体如生物医学材料或机体粘膜外表后，分泌多糖基质、脂蛋白等多糖蛋白复合物，使细菌相互粘连并将其自身克隆聚集缠绕其中形成的膜样物BBF感染主要包括生物医学材料相关感染和某些慢性感染BBF相关感染特点常有相互转化的静止期和发作期抗菌药物初始可能有效，以后常常失败致病菌主要来自皮肤和周围环境，包括金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、假单胞菌属、表皮葡萄球菌等。形成后具有强大的耐药屏蔽作用BBF相关感染防治抑制BBF的形成对形成稳态的BBF用能通过的杀菌剂来治疗BBF形成初期〔72小时〕，使用大剂量、渗透性强的敏感抗生素治疗，如氟喹诺酮类大环内酯类〔红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等〕可抑制多糖蛋白复合物合成酶，破坏BBF结构，促进其他药物渗透，如与氟喹诺酮类联合使用可抑制BBF的形成，提高对BBF下细菌的杀菌活性面对细菌耐药了解耐药情况、正确选用药物针对耐药菌、研发新型药物合理用药、延长药物使用寿命探讨用药策略、治疗耐药菌感染、防止耐药菌出现如何合理使用抗菌药物？Howtodo?抗菌药物合理应用根本原那么细菌性感染才需要用抗菌药物抗菌药物使用同时必须进行病原学检查选择药物应熟悉药物特性根据患者病理生理状态选择调整药物适当的给药方式：疗程、用药途径等防止不必要联合用药预防用药不宜泛滥抗菌药物选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌去除患者依从性耐受性时效价格抗生素药效学细菌敏感性(MIC/MBC)抗菌谱(抗菌机制)抗菌特征〔杀菌/抑菌〕抗生素后效应(PAE)抗生素联合MIC/MBCMIC体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度MBC体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度抗生素针对菌万古霉素氟喹诺酮类谱〔SPECT