膀胱癌早期诊断-随诊-预后判断标记物

肿瘤标记物在膀胱癌早期诊断，判断预后和随诊中的作用林天歆中山大学孙逸仙纪念医院汇报内容膀胱癌早期诊断和随诊的标记物

判断膀胱癌疗效和预后的标记物

膀胱癌的新分子分型一、膀胱癌早期诊断和随诊标记物膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤尿液作为泌尿系统特有的体液在尿液中已发现多个能用于膀胱癌早期诊断和随诊的标记物FDA批准的膀胱癌尿液标记物标记物标本类型检测方法敏感性特异性用途BTA尿液ELISA57-83%60-92%诊断和随诊NMP-22尿液ELISA47-100%60-90%诊断和随诊（高危膀胱癌）uCyt+尿液，细胞IHC50-100%69-79%随诊UroVysion尿液，细胞FISH51-92%55-95%诊断和随诊KamatAMetal,EurUrol.2013,63(1):4-15.较成熟的膀胱癌尿液标记物标记物标本类型检测方法敏感性特异性用途Survivin尿液Bio-dottest64%-83%88%-93%诊断BLCA-4尿液ELISA80%-97%87%-100%诊断CYFRA21-1尿液ELISA85%82%随诊DD23尿液，细胞IHC85%95%诊断AURKA尿液，细胞FISH72-96%59%-87%诊断KamatAMetal,EurUrol.2013,63(1):4-15.膀胱癌术后判断复发的尿液标记物SoukupVetal,EurUrol.2012,62(2):290-302.新的尿液标记物hTERT,SENP1,PPP1CA和MCM5能作为膀胱癌的早期诊断和预测复发的标记物标记物敏感性特异性hTERT62%84%MCM561%73%SENP153%84%PPP1CA64%66%无复发生存时间Brems-EskildsenASetal,BMCCancer.2010,10:646尿液EpCAM和EGFR判断膀胱癌预后尿液中EpCAM(表皮细胞粘附因子)

[1]和EGFR（表皮生长因子受体）

[2]蛋白水平与膀胱癌分期，分级呈正相关高表达的患者膀胱癌特异生存时间短[1]RTBryanetal,BrJCancer.2014;110(3):679–685.[2]RTBryanetal,BrJCancer.2015;112(6):1052-8EpCAMEGFR二、基于肿瘤标记物的膀胱癌分子分型传统的TNM分型已无法满足膀胱癌的个性化治疗：同一分型的患者疗效和预后不同乳腺癌的分子分型推动治疗的变革在基因组和蛋白组学的大数据中筛选和建立膀胱癌的分子分型标记物有重要意义癌症基因组图谱

(TheCancerGenomeAtlas,TCGA)美国于2006年启动肿瘤基因组图谱(TCGA)计划使命：利用以大规模测序+分析技术，理解癌症的分子机制，提高我们诊断、治疗和预防癌症的能力。目标：完成一套完整的与所有癌症基因组改变相关的“图谱”。/膀胱癌基因组图谱针对131例肌层浸润性膀胱癌患者的DNA、RNA和蛋白质数据进行分析。Nature.2014;507(7492):315-22.膀胱癌的基因突变膀胱癌中有32个基因存在高频突变集中在：细胞周期，染色质调控和激酶信号通路Nature.2014;507(7492):315-22.膀胱癌的基因扩增，缺失，转位，融合基因缺失：CDKN2A（47%），RB（14%）基因扩增：E2F3/SOX4（20%），EGFR（11%），CCND1（10%）新发现的融合基因：FGFR3-TACC3，ERBB2

Nature.2014;507(7492):315-22.鉴定基因改变的意义这些基因改变的发现：进一步阐明了膀胱癌发病分子机制发现了膀胱癌分型的标记物发现靶向治疗的药物靶点膀胱癌的分子亚型(Nature)Nature.2014;507(7492):315-22.LuminalBasal膀胱癌的分子亚型(Cancercell)ChoiWetal,CancerCell.2014,25(2):152-65.膀胱癌的分子亚型Basal:KRT5,KRT6,KRT14,CD44,鳞状分化Luminal：KRT20,FOXA1,GATA3,ERBB2,UPK3A，FGFR3突变和激活，乳头状组织P53-like:在Luminal中分出有p53信号通路激活膀胱癌的分子分型有利于个性化治疗仍需进一步完善和通过大样本多中心的验证三、判断膀胱癌疗效和预后的标记物预测膀胱癌新辅助化疗反应的标记物预测膀胱癌放疗敏感性的标记物预测靶向治疗的标记物预测膀胱癌新辅助化疗反应的标记物ERCC1是DNA损伤修复酶，低表达患者对新辅助化疗反应良好可作为膀胱癌新辅助化疗疗效的一个预测指标[1-2][1]OzcanMFetal,UrolOncol.2013,31(8):1709-15.[2]LiSetal,AnticancerDrugs.2014,25(1):106-14.ERCC1阴性预测膀胱癌新辅助化疗反应的标记物XRCC1的表达水平和多态性可作为膀胱癌顺铂辅助化疗患者的生存率的一个预测指标[1]BRAC1[2]和MDR1[3]低水平表达的进展型膀胱癌病人对以铂类为基础的新辅助治疗更为敏感[1]SakanoSetal,MolClinOncol.2014,2(3):479-487.[2]FontAetal,AnnOncol.2011,22(1):139-44.[3]HoffmannACetal,Neoplasia.2010,12(8):628-36.预测以铂类为基础辅助性化疗的标记物在多种肿瘤中预测化疗敏感性的标记物：基因多态性：ERCC1，XPD，XPC，XRCC1，GSTP1，MRP2

mRNA表达和蛋白表达：ERCC1，XPD，XPC，MDR1，BRCA1，IGFBP3miRNA：miR-138、miR-27aandmiR-642SanguedolceFetal,CritRevClinLabSci.2014,51(5):291-304.预测膀胱癌放疗敏感性的标记物ERCC1在膀胱癌放疗的耐受中起重要作用MIBC患者ERCC1阴性(86%)者对放射治疗有反应，而ERCC1阳性者(75%)无反应。进展期膀胱癌患者若具有低水平ERCC1将能在放疗中获益，反之则选择膀胱癌切除术ShilkrutMetal,MolClinOncol.2014,2(3):479-487.预测靶向治疗的生物标志PD-L1（死亡受体1配体）在多种癌组织中明显上调阻断PD1/PD-L1信号促进T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用靶向PD-L1能有效治疗转移性膀胱癌PowlesTetal,Nature.2014,515(7528):558-62.PD-L1阳性转移瘤消失转移瘤缩小治疗前基因突变是膀胱癌潜在治疗靶点基因突变导致的高表达和信号通路持续激活FGFR3ERBB2EGFRNature.2014;507(7492):315-22.基因突变是膀胱癌潜在治疗靶点PIK3CA激活性——PI(3)K抑制剂TSC1或TSC2突变或缺失——mTOR抑制剂AKT3高