糖尿病微血管病变：剩留风险知多少l

糖尿病微血管病变

DiabetesMicroVascularComplications剩留风险知多少？糖尿病大血管症并发症威胁生命

糖尿病微血管并发症影响生活质量2大血管病变威胁生命健康1微血管病变影响生活质量2糖尿病视网膜病变失明糖尿病肾脏病变肾衰竭糖尿病神经病变3痛性神经病变在DM患者的死亡原因中，约50%都是由大血管病变引起的1.AnY,etal.DiabetesCare.2015;38(7):1365-71.2.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):468-4693.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017;40(S.1):S1-S135.糖尿病微血管病变患病率高，累及多种器官，

DR及DKD是较严重的两种类型3*均为T2DM患者患病率；#由于缺乏统一标准，部分糖尿病早期神经病变患者不能及时就诊1.中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.中国医学科学院学报.2002;24(5):447-451.;2.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):468-469.3.CentersforDiseaseControlandPrevention:Nationaldiabetesstatisticsreport.2014.DR=糖尿病视网膜病变；DKD=糖尿病肾脏病变；DMVC=糖尿病微血管病变下肢血流减少神经损害(周围神经病变)眼病肾脏疾病35.7%*34.7%*10%-96%#非创伤性下肢截肢约60%由糖尿病引起3神经病变2糖尿病视网膜病变（DR）1糖尿病肾脏病变（DKD）1DMVC糖尿病微血管病变（DMVC）在糖尿病早期即有发生，

随血糖增高逐渐恶化微血管病变的征象可在糖尿病确诊前已经出现1β细胞功能胰岛素抵抗胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖随血糖升高，T2DM患者微血管并发症的个数不断增加3合并症个数HbA1c(%)微血管病变65432105678910起病确诊病程(年)-10-50510151./type-2-diabetes/clinical-presentation-of-type-2-diabetes-mellitus2.DiabetesPreventionProgramResearchGroup.DiabetMed.2007;24(2):137-44..3./books/en/3.391.1.11/1/微血管并发症2T2DM糖尿病前期4ZhangR,etal.JDiabetesRes.2016;2016:4034129.2016年我国横断面研究发现:

早在HbA1c为6.4%时，DR患病率既已大幅增长5HbA1c(%)<5.05.05.25.35.45.55.65.75.96.4FPG(mmol/L)<4.864.865.095.245.385.505.675.896.217.032016年中国一项横断面调查，纳入3124名北京市居民，通过45°视网膜照相分析DR与血糖水平之间的联系。检测3124名居民（其中DR患者40例）的HbA1c及FPG，按十分位数分为10个阶层，计算每个阶层中DR的患病率DR=糖尿病视网膜病变；FPG=空腹血糖；HbA1c=糖化血红蛋白DR和DKD后果严重，危害巨大DR是成人新发失明中最常见的病因1，每年有300-400万患者因DR失明2糖尿病是终末期肾病透析的重要病因，占38.9%3DRDKD61.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):468-469.2./fwxx/jk/2007-10/22/content_781430.htm;3.UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.DR=糖尿病视网膜病变；DKD=糖尿病肾脏病变DR患者中DKD的患病率高达58.6%

合并DR时，终末期肾病的发病风险显著增加两项基于新加坡人群的前瞻性研究(n=5763，年龄≥40岁)

显示，视网膜微血管病变与终末期肾病的发病风险相关3#调整年龄、性别、种族、高血压、eGFR和HbA1c后DR患者终末期肾病的发病风险是无DR的2.6倍3无视网膜病变DR#在进展性DR的患者中58.64%同时合并DKD158.64%1.PennoG,etal.DiabetesCare.2012;35(11):2317-23.2.WongTY,etal.Diabetes.2004;53(1):179-84.3.YipW,etal.PLoSOne.2015;10(2):e0118076.7WESDR研究显示，视网膜微血管病变会增加大量蛋白尿及肾脏功能损伤的发生2DR=糖尿病视网膜病变；DKD=糖尿病肾脏病变大量蛋白尿的T2DM患者约半数合并DR

随着尿白蛋白水平增加，DR患病率也明显增加2016年贾伟平教授团队发表的一项横断面研究，纳入3301例T2DM患者，平均年龄59.34±12.28岁，平均DM病程8.48年，探讨T2DM患者肾脏疾病的危险因素DR患病率尿白蛋白（mg/g）组间比较，P<0.001GuoK,etal.JDiabetesComplications.2016;7.8DR=糖尿病视网膜病变；T2DM=2型糖尿病糖尿病肾病防治专家共识(2014)：

二者关联性提示DR有助于DKD的筛查与诊断中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中华糖尿病杂志.2014;6(11):792-801.9DR=糖尿病视网膜病变；DKD=糖尿病肾脏病变目录10DMVC管理的盲区：剩留风险34微血管损伤及DMVC发生机制筛查及尽早保护微血管治疗的意义1DMVC的流行病学调查2多项大型RCT研究提示，降糖降压调脂干预可部分降低DMVC风险，

但无法阻止DMVC发生发展111983199320071.DCCTResearchGroup.NEnglJMed,1993,329(14):977-986.;2.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2012;40(7):547-553.;3.GaedeP,etal.NEnglJMed.2008;358:580-591;4.HolmanRR,etal.NEnglJMed2008;359:1565-76.DR=糖尿病视网膜病变；DKD=糖尿病肾脏病变；DMVC=糖尿病微血管病变；*蛋白尿诊断标准：尿白蛋白排泄率(UAE)≥300mg/24hDCCTSteno-2DR发生风险：53%蛋白尿*发生风险：46%1,441例T1DM患者接受强化降糖或常规治疗，随访6.5年1DR进展：51%2DKD进展：25%2160例T2DM患者降糖、降压和调脂全面治疗，平均随访13.3年3DMVC发生风险：84%1,148例新发T2DM合并高血压患者，随访10年4微血管剩留风险是指：对于超过50%的T2DM患者而言，多因素干预治疗尚不足以预防微血管疾病(视网膜病变、肾脏病变和神经病变)发生和发展1即使在生活方式干预的基础上，多因素干预治疗均已达标(血糖、血压和LDL均达标)时，较高的微血管剩留风险仍持续存在2

——R3i委员会2014年R3i委员会呼吁，应重视综合治疗后仍存在的微血管剩留风险12R3i委员会（ResidualRiskReductioninitiative，减少剩留风险委员会）是一个在瑞士成立的全球性、多学科、非盈利的学术组织大血管中心微血管中心大/微血管中心数据收集完成数据收集完成数据收集完成1./index.php;2.HermansMP,etal.JDiabetesMetab.2014;5(8):1000413.目录13DMVC管理的盲区：剩留风险34微血管损伤及DMVC发生机制筛查及尽早保护微血管治疗的意义1DMVC的流行病学调查2微血管指管腔直径100μm以下的微小动脉和微小静脉之间的毛细血管及微血管网微血管病主要是指在各种病因作用下，

微循环水平上微血管、微血流和微血管周围的细胞发生形态改变和/或功能紊乱，从而引起相应的临床表现微血管是DMVC(DR、DKD)的共同结构基础肾小球视网膜金惠铭,胡仁明.中国病理生理杂志,2007;23(2):399-40214周细胞与足细胞均起源于间充质细胞，是微血管外部屏障的重要组成部分1-3周细胞是一类多能干细胞，它具有收缩、免疫和噬菌功能，具有止血作用，参与血管发育3足细胞是一类高度分化的细胞，包裹在肾小球毛细血管外侧，相邻足细胞的足突互相交叉形成裂孔隔膜，与血液滤过及足细胞信号转导有关4周细胞和足细胞对维持微血管正常结构与功能起重要作用足细胞毛细血管肾脏毛细血管周细胞视网膜图片来源:左/illustration/pericyte-on-capillary/右/images/normal-kidney-podocyte.jpg;1.翟丽丽,等.现代肿瘤医学.2011;19(8):1672-75.2.戴厚永,等.医学综述.2013,19(17):3173-75.3.Sá-PereiraI,etal.MolNeurobiol.2012;45(2):327-47.4.LinJS,etal.CurrDiabRep.2016;16(5):45.15微血管损伤的机制：微血管损伤的分子机制早期：氧化应激炎症晚期：VEGF增加微血管损伤的形态学改变早期：周细胞/足细胞丢失，微血管渗漏晚期：基底膜增厚，增殖性改变16DMVC的发生机制：高血糖引起氧化应激炎症导致微血管渗漏，

VEGF促进血管增殖性改变17早期-渗漏晚期-增殖白细胞渗出血浆渗出视网膜出血2尿白蛋白渗漏7肾小球滤过屏障破坏血-视网膜屏障损伤VEGF大量升高8-9新生血管生成10肾小球硬化11临床结局屏障破坏结构破坏氧化应激炎症1-3DKD终末期肾病慢性高血糖微循环障碍DR失明新生血管牵引性视网膜脱离细胞死亡血管通透性增加5毛细血管内皮细胞视网膜周细胞丢失4肾小球基底膜增厚内皮细胞孔隙减少蛋白漏出肾小球足细胞丢失6进展1.AmpornJ,etal.BioMedResearchInternational,2015:785826.2.GologorskyD,etal.MediatorsInflamm.2012;2012:629452.3.SimóR,etal.CurrentMedicinalChemistry.2015;22:1-10.4.AntonettiD.NatureMedicine.2009;15:1248-1249.5.KlaassenI,etal.ProgRetinEyeRes.2013;34:19-48.6.LinJS,etal.CurrDiabRep.2016;16(5):45.7.HinokioY,etal.Diabetologia.2002;45(6):877-82.8.KotaSK,etal.IndianJEndocrinolMetab.2012;16(6):918-30.9.PennJS,etal.ProgRetinEyeRes.2008;27(4):331-71.10.TarrJM,etal.ISRNOphthalmol.2013;2013:343560.11.QianY,etal.Diabetes.2008;57(6):1439-45.多因素破坏微血管结构促进DR和DKD的发生发展高血糖、高血压及血脂异常相互关联微血管伤土壤根果果18损肾脏微血管病变视网膜微血管病变目录19DMVC管理的盲区：剩留风险34微血管损伤及DMVC发生机制筛查及尽早保护微血管治疗的意义1DMVC的流行病学调查2糖尿病患者进行DR及DKD筛查非常重要*按照ETDRS(EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy)标准：≤35为轻度NPDR；43为中度NPDR；47为中度到重度NPDR；53A~D为中度NPDR；53E为非常严重NPDR；61为早期PDR；≥65为PDR，但未达到高危PDR。大于50分以上即为视力减退危险DR可无症状：NPDR和黄斑水肿可能早期无临床症状1糖尿病病程长：T2DM患者普遍存在数年隐形糖尿病时期，在诊断DM时存在DR的风险很大1高危PDR

5年内出现严重视力减退的风险高达60%从有临床意义的黄斑水肿到到中度视力减退的风险达30%及时发现PDR并治疗可降低视力严重减退的危险度*至2%以下早期DKD的特征是尿中白蛋白排泄轻度增加（微量白蛋白尿）1DKD是DM患者肾功能衰竭的主要原因1微量白蛋白尿逐步进展至大量白蛋白尿和血清肌酐水平上升，最终发生肾功能衰竭，需要透析或肾移植1DKDDR1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):468-469;潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社.2007年5月第一版,P93320NPDR=非增殖期视网膜病变；PDR=增殖期视网膜病变眼底检查明显降低失明风险94%，ADA推荐每年至少筛查1次蛋白尿21T2DM患者每年1次眼底检查,可使失明发生率降低1-2:94%Echouffo-TcheuguiJB,etal.DiabetMed.2013;30:1272-92.;2.TungTH,etal.OphthalmicEpidemiol.2006Oct;13(5):327-33.3.AmericanDiabetesAssoiation.DiabetesCare.2017,40(Suppl.1):S88.2017年ADA糖尿病诊疗标准推荐3:T2DM患者至少应每年筛查1次尿蛋白及eGFR我国指南和共识推荐DR和DKD的筛查频率及项目22指南/共识我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)糖尿病肾病防治专家共识(2014年版）首次筛查时间1型：青春期或之前发病，可在12岁开始；

青春期后发病患者一旦确诊即筛查确诊为2型糖尿病时1型糖尿病病程≥5年时确诊为2型糖尿病时筛查频率每年1次或根据情况每年1次筛查项目视力、眼底及其他眼科检查尿白蛋白排泄率(UAE/AER)血清肌酐以估算肾小球率过滤(eGFR)1.中华医学会眼科学会眼底学组.中华眼科杂志.2014;50(11):851-65.;2.中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中华糖尿病杂志.2014;6(11):792-801.DR=糖尿病视网膜病变；DKD=糖尿病肾脏病变DKD2DR1早在高血糖出现之前，微循环功能障碍已出现

提示应尽早启动对微血管的保护多个流行病学调查研究显示，微循环功能障碍是血管疾病的重要早期指征，在血糖升高、高血压及左心室肥厚等症状出现前就已经出现应尽早启动对微血管的保护StrainWD,etal.Microcirculation.2012;19(1):37-46.23治疗原则:基础治疗贯穿糖尿病始终

一旦诊断DMVC应启动保护微血管治疗（导升明®）24无视网膜病变NPDR-轻度NPDR-中度NPDR-重度PDR糖尿病I期II期III期IV,V,VI期无肾脏病变DKD1期2期3期4期5期3a3b糖尿病微血管并发症（DMVC）肾脏专科治疗激光光凝抗VEGF球内注射玻璃体切除眼科专科治疗透析治疗肾移植晚期3中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):468-469;中国1型糖尿病防治指南(2012年版);我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年).中华眼科杂志.2014;50(11):851-65;潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社.2007年5月第1版.P933DMVC=糖尿病微血管病；NPDR=非增殖期视网膜病变；PDR=增殖期视网膜病变；VEGF=血管内皮生长因子贯穿始终1基础治疗：降糖、降压、降脂如：羟苯磺酸钙（导升明®）一旦诊断2保护微血管，改善微循环

保护微血管，改善微循环指南&共识：

推荐羟苯磺酸钙用于DR及DKD保护微血管，改善微循环252016中国《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识(征求意见稿)》

在血管保护药中首推羟苯磺酸钙26药物DRDKD保护血管内皮的药物血管保护药羟苯磺酸钙I类,AIIa类,B改善微循环障碍药物的临床推荐意见推荐级别：I类：研究证据支持和(或)一致公认有益、有用和有效的操作或治疗，推荐使用IIa类：有关证据/观点倾向于有用和(或)有效，应用这些操作或治疗是合理的证据级别：A：证据基于多项随机临床试验或荟萃分析B：证据基于单项随机临床试验或多项非随机对照研究中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会.药品评价.2016;13(21):5-12.DR=糖尿病视网膜病变;DKD=糖尿病肾脏病变羟苯磺酸钙(导升明®)的作用机制27ROS1.AnguloJ,etal.EurJPharmacol.2011;667(1-3):153-9.;2.BrunetJ,etal.EurJPharmacol.1998;358:213-20.VEGF=血管内皮生长因子；ROS=活性氧SOOOHHOOH抑制VEGF通路及其诱导的内皮细胞增殖和血管生成1清除氧自由基，降低氧化应激炎症1,2动物实验显示抗氧化作用：抗VEGF作用：羟苯磺酸钙(导升明®)抗氧化应激炎症，抗VEGF

保护微血管，改善微循环281.SzaboME,etal.EurJPharmacol.2001;428(2):277-86.2.JavadzadehA,etal.MolecularVision.2013;19:62-68.3.PadillaE,etal.DiabetesMetabResRev.2005;21(2):132-142.4.KlaassenI,etal.ProgRetinEyeRes.2013;34:19-48.5.陈星华,等.武汉大学学报（医学版）.2006,27(5):643-646.6.LinJS,etal.CurrDiabRep.2016;16(5):45.7.RibeiroML,etal.GraefesArchClinExpOphthalmol.2006;244(12):1591-600.8.陈星华,等.中华医学会肾脏病学分会2006年学术年会论文集.A-279.2006年.9.翁建平等.中华肾脏病杂志.1995;11(4):218-20.10.郝改梅,等.现代药物与临床.2015;30(5):492-6.11.导升明®说明书（2014年版）.12.ZhangX.ExpTherMed.2013;5(1):295-9.早期-渗漏晚期-增殖减少血管渗漏7减少尿白蛋白9滤过屏障稳态7-8维持视网膜及肾小球抑制VEGF通路10*抗新生血管生成3*临床结局屏障减轻血管结构破坏抑制氧化应激炎症1-2细胞死亡血管通透性增加4毛细血管内皮细胞肾小球基底膜增厚内皮细胞孔隙减少蛋白漏出6进展保护微血管改善微循环适应症：糖尿病性微血管病变11改善DR眼底病变，延缓疾病进展7显著减轻DKD患者的蛋白尿12*动物研究证据减少周细胞丢失3*减少足细胞脱落5*羟苯磺酸钙具有抗氧化作用292001年一项匈牙利基础研究，纳入36只STZ诱导的糖尿病大鼠，分别接受赋形剂、羟苯磺酸钙(CaD)50mg/kg和100mg/kg治疗10天，以及12只非糖尿病大鼠给予赋形剂作为对照，之后进行缺血-再灌注处理，检测还原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量以明确CaD的抗氧化作用。若GSH降低和GSSG升高，均可提示视网膜氧化应激程度加重。SzaboME,etal.EurJPharmacol.2001;428(2):277-86.GSSG(nmol/mg蛋白质)P<0.05基础缺血+再灌注3minGSH(nmol/mg蛋白质)P<0.05P<0.05基础缺血+再灌注3min赋形剂CaD50mg/kgCaD100mg/kg羟苯磺酸钙可以减少DR引发的直接氧化损伤2010年葡萄牙一项基础研究，将Wister大鼠分为三组：对照组、STZ诱导糖尿病组(不使用药物治疗)，使用羟苯磺酸钙100mg/kg/d治疗的糖尿病组，每组7-9只鼠，治疗10天，分析三组间DR所引发氧化损伤程度的差异通过测定，羟苯磺酸钙可以减少糖尿病视网膜病变所引发的氧化损伤LealEC,etal.Diabetes.2010;59:2637–2645.DNP：二硝基苯腙，可特异性反映氧化羰基残基在蛋白质中的表达，用于检测蛋白质的直接氧化损伤30糖尿病组显著差异于对照组P<0.05DNP免疫反应性(%对照组)糖尿病+CaD组与对照组无显著差异P>0.05羟苯磺酸钙(导升明®)改善炎症状态及内皮功能31一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入90例DR患者。平均年龄59.04-59.33岁，平均病程15.48-16.28年，给予安慰剂和导升明®500mg/d治疗3个月JavadzadehA,etal.MolecularVision.2013;19:62-68.平均高敏C-反应蛋白水平P<0.001mg/L平均内皮素-1水平P<0.001pg/mLC-反应蛋白(CRP)：在DM患者中是一项重要的炎症标记物;内皮素-1：对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用羟苯磺酸钙有效减少视网膜周细胞丢失32三组间比较，P<0.001周细胞数目/0.0459mm22004年西班牙一项基础研究，纳入30只Wistar大鼠，分为非糖尿病组、STZ诱导糖尿病胰岛素治疗组和STZ诱导糖尿病后胰岛素+CaD500mg/kg/d治疗组，治疗14个月，比较三组间治疗后周细胞的数目PadillaE,etal.DiabetesMetabResRev.2005;21(2):132-142.DM=糖尿病；CaD=羟苯磺酸钙羟苯磺酸钙(导升明®)通过抑制VEGF作用减少新生血管生成332015年我国一项基础研究显示，纳入30只STZ诱导糖尿病大鼠，给予羟苯磺酸钙0.334g/kg/d治疗12周，另设11只健康大鼠作为对照组，比较治疗后两组VEGFmRNA的表达水平及毛细血管面积密度郝改梅,等.现代药物与临床.2015;30(5):492-6.DM=糖尿病；CaD=羟苯磺酸钙糖尿病大鼠+CaD糖尿病大鼠正常对照P<0.05P<0.01VEGFmRNA表达水平2004年瑞士一项基础研究显示，纳入20只正常或STZ诱导糖尿病大鼠，分为4组：非DM+生理盐水组；非DM+CaD100mg/kg/d组；DM+生理盐水组；DM+CaD100mg/kg/d组，治疗10天，检测视网膜血管渗漏和VEGF水平羟苯磺酸钙通过抑制VEGF表达减轻视网膜血管渗漏RotaR,etal.EurJPharmacol.2004;495(2-3):217-24.VEGF=血管内皮生长因子；CaD=羟苯磺酸钙；DM=糖尿病34阳性表达/视野P<0.0083P<0.0083非DM大鼠+生理盐水非DM大鼠+羟苯磺酸钙DM大鼠+生理盐水DM大鼠+羟苯磺酸钙周围血管蛋白水平视网膜VEGF蛋白质表达水平P<0.0083P<0.0083非DM大鼠+生理盐水非DM大鼠+羟苯磺酸钙DM大鼠+生理盐水DM大鼠+羟苯磺酸钙阳性表达/视野羟苯磺酸钙具有抗新生血管生成作用352013年一项研究显示，羟苯磺酸钙（导升明®）是一种有效的抗血管生成药物，且具有剂量依赖效应2平均抗血管生成评分10-6M10-5M10-4M(导升明®药物浓度)1.PadillaE,etal.DiabetesMetabResRev.2005;21(2):132-142.;2.Demirtasetal.MedSciMonitBasicRes.2013;19:253-257.羟苯磺酸钙可减少DR大鼠新生血管生成1糖尿病+羟苯磺酸钙糖尿病大鼠新生毛细血管健康对照平均抗血管生成评分羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病的临床研究：362013年，在中国开展的一项空白对照试验1ZhangX.ExpTherMed.2013Jan;5(1):295-9..目的：明确羟苯磺酸钙（CaD）对DKD是否具有治疗作用方法：纳入121例T2DM合并DKD患者，年龄33-68岁，平均DM病程6.8年，分为4组第1组(对照组)不接受CaD治疗第2组CaD治疗30天第3组CaD治疗60天第4组CaD治疗90天研究指标：定期检测UAER及血糖、血压和血脂相关指标DKD=糖尿病肾病；UAER=尿白蛋白排泄率；CaD=羟苯磺酸钙研究结果：

羟苯磺酸钙治疗DKD患者90天，微量蛋白尿90%恢复正常37ZhangX.ExpTherMed.2013;5(1):295-9.DKD=糖尿病肾病；UAER=尿白蛋白排泄率；CaD=羟苯磺酸钙UEAR(mg/24h)对照组(不接受CaD治疗)CaD治疗30天CaD治疗60天CaD治疗90天与对照组相比，CaD治疗90天组的患者微量蛋白尿90%恢复正常羟苯磺酸钙明显降低尿蛋白排泄水平381995年一项由翁建平教授牵头的临床研究，纳入21例1型DKD患者（平均年龄60.1岁，平均病程7.3年，夜尿白蛋白排泄率＞20ug/min，排除其他病因所致的慢性肾病），使用羟苯磺酸钙（500mgTid）治疗3个月，评价治疗前后羟苯磺酸钙对DKD的治疗作用翁建平等.中华肾脏病杂志.1995;11(4):218-20.DKD=糖尿病肾脏病变P<0.001P<0.001P<0.001联合ACEi临床研究：与单用培哚普利相比，

联合羟苯磺酸钙显著降低早期DKD患者微量白蛋白尿392013年一项中国随机对照研究，纳入120例早期DKD患者，平均年龄63.5-64.3岁，随机分为3组，治疗3个月，观察CaD联合培哚普利对早期DKD的疗效UAER(mg/24h)ZhouYuqing,etal.ClinicalObservationonCalciumDobesilateCo