良性前列腺增生的药物疗法

良性前列腺增生的药物疗法

ChristopherM.Dixon,医学博士

泌尿学副教授

纽约大学医学院本次演示的提要定义联合疗法有效性vs.疾病进展

以往的策略退伍军人事务部合作临床试验#359

目前的策略MTOPS的影响联合疗法的有限性小结定义良性前列腺增生的药物疗法α阻滞剂

特拉唑嗪

多沙唑嗪

坦索罗辛

阿夫唑嗪5－α还原酶抑制剂

非那雄胺

多沙唑嗦单药治疗还是联合疗法？基本的问题：

有效性ｓ疾病进展临床有效性临床指标的改善；症状评分值的降低；降低疾病进展的风险防止临床指标的恶化；防止症状评分值的升高。以前的治疗策略

退伍军人事务部合作临床试验#359临床有效性

合作临床试验#359－试验的设计1229名病人31个退伍军人医学中心特拉唑嗪

＋

非那雄胺安慰剂特拉唑嗪非那雄胺

修正：均值＋／－２个标准误退伍军人事务部359临床试验的有效性终点：症状缓解周联合疗法非那雄胺安慰剂特拉唑嗪治疗组91011121314151617413263952进入试验

2进入临床试验时的协变量平均AUA症状

评分TRZ=CMB退伍军人事务部359临床试验的有效性终点：症状缓解*

AUASI评分值：基线水平相比５２周临床试验期间的随访值

治疗组-2.6-3.2-6.1-6.1安慰剂(N=265)非那雄胺(N=260)特拉唑嗪(N=275)联合疗法(N=278)-7-6-5-4-3-2-10AUA症状评分

的变化均值∆+0.6百分点建议~1996退伍军人事务部合作临床试验#359对于良性前列腺增生病人而言，联合药物疗法相比单独的α阻滞剂疗法没有任何优势。α阻滞剂是“明显的优胜者”。疾病进展：MTOPS临床试验正在进行中与疾病进展有关的长期疗效尚未知。如何解释这些结果?有效性：和前列腺体积有关的症状缓解00.511.522.53<2020-2930-3940-4950-59

60非那雄胺安慰剂基线时的前列腺体积（毫升）一年后Quasi-IPSS的

平均改善引用BoyleP,etal.Prostatevolumepredictsoutcomeoftreatmentofbenignprostatichyperplasiawithfinasteride:meta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Urology.1996;48:398-405.退伍军人事务部#359临床试验药物治疗能否降低良性前列腺增生疾病进展的风险？

前列腺症状的药物治疗

MTOPS临床试验McConnell,JD等人，

新英格兰医学期刊，2003年12月18日；Vol.349No.25临床进展MTOPS－临床试验的设计3047名病人17个试验基地多沙唑嗪／非那雄胺n=786安慰剂n=737多沙唑嗪n=756非那雄胺n=768试验的设计和分析最初进行预试验，随后进入全面的试验。双盲的、安慰剂对照的、多中心、随机化的临床试验。至少随访4年，平均随访期为5年。意向性治疗（Intent-to-treat）分析。首要结果的分析：Kaplan-Meier生存期分析；对数秩检验。McConnell,JD等人，新英格兰医学期刊，2003年12月18日；Vol.349No.25病人状况：基线水平年龄的中位数62岁；症状持续3年；良性前列腺增生的评价：PSA -1.6

ng/mlAUASS评分值 -17最大尿流量

(cc/sec) -10.6经直肠前列腺超声

测得的前列腺体积 -36

毫升治疗组相近McConnell,JD等人，新英格兰医学期刊，2003年12月18日；Vol.349No.25疾病进展的定义

2－4个星期内AUA症状评分值相比基线水平升高4个点。急性尿潴留（AUR）。尿失禁。反复的尿路感染或尿脓毒症。因良性前列腺增生引起的肾功能不全：血清肌酐水平升高50%及大于1.5mg/dl。McConnell,JD等人，新英格兰医学期刊，2003年12月18日；Vol.349No.25良性前列腺增生疾病进展的临床事件的比例：所有四组症状进展最常见的事件发生疾病进展事件的病人百分比自随机分组起年数良性前列腺增生疾病进展的累积发生率

所有四组p<0.0001;df=3

0510152025

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5安慰剂非那雄胺多沙唑嗪联合疗法联合疗法组最佳！

67%发生疾病进展事件的病人百分比自随机分组起年数AUA评分值升高超过4个点的累积发生率：所有四组p<0.0001;df=3

0510152025

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5安慰剂非那雄胺多沙唑嗪联合疗法联合疗法组最佳！发生疾病进展事件的病人百分比自随机分组起年数急性尿潴留的累积发生率：所有四组p=0.0034;df=3

0.00.51.01.52.02.53.03.54.0

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5安慰剂非那雄胺多沙唑嗪联合疗法非那雄胺＝联合疗法α阻滞剂延迟AUR发生，但不能显著降低其累积发生率发生疾病进展事件的病人百分比自随机分组起年数良性前列腺增生手术的累积发生率：所有四组

0246810

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5安慰剂非那雄胺多沙唑嗪联合疗法非那雄胺＝联合疗法良性前列腺增生疾病进展的风险人群特征？前列腺增大（>40-50cc）；PSA升高（>1.5-4.0ng/ml）在社区中随机选择的男性，无论是否存在尿道症状或良性前列腺增生1.54.6<30>30前列腺体积（毫升）AUR的四年发病率（%）引自JacobsenSJ,etal.Naturalhistoryofprostatism:riskfactorsforacuteurinaryretention.JUrol.1997;158:481-487.发生急性尿潴留（AUR）的风险和前列腺体积有关012345PLESS和良性前列腺增生有关的手术及急性尿潴留基线时前列腺体积（立方厘米）

60%40%74%=在四年期间风险的降低

（寿命表法分析）病人百分比基线时前列腺体积及良性前列腺增生疾病临床进展的风险：安慰剂对照组经直肠超声测得

前列腺体积（毫升）：p<0.0001p<0.0001p=0.003701234567疾病进展升高超过4个点急性尿潴留<2020-40>40每100病人年的比率基线时PSA值及良性前列腺增生疾病临床进展的风险：

安慰剂对照组PSA(ng/ml)：p<0.0001p=0.0003p<0.00010123456疾病进展升高超过4个点急性尿潴留<1.41.4to3.9>=4.0每100病人年的比率疾病进展的风险

（仅限安慰剂对照组）MTOPS研究第四年时的疾病进展风险：

PSA值的中位数 1.6ng/ml

经直肠超声测得的前列腺体积 36.0cc症状进展 14%急性尿潴留 2.5%尿失禁 <1%尿路感染／尿脓毒症 <1%侵入性的良性前列腺增生疗法 5%疾病进展的风险

（仅限安慰剂对照组）PLESS研究第四年时的疾病进展风险：

平均PSA水平~2.5ng/ml

核磁共振测得前列腺体积~54立方厘米急性尿潴留 6.6%侵入性的良性前列腺增生疗法 10%多沙唑嗦研究2年时的疾病进展风险平均PSA水平 ~3.9ng/ml 经直肠超声测得的前列腺体积 ~54cc急性尿潴留 5%侵入性的良性前列腺增生疗法 4.8%联合疗法后停用α阻滞剂？在联合疗法之后中断α阻滞剂治疗：

非那雄胺＋多沙唑嗪多沙唑嗪2mg，非那雄胺5mg；n=100

BaldwinKCetal.UrolInt.2001;66:8488.0204060801003个月6个月9个月12个月终止多沙唑嗪治疗的时间报道症状恶化的病人百分比0不成功的撤药成功的撤药020406080100在联合疗法之后中断α阻滞剂治疗：SMART临床试验9177联合疗法３６个星期

(n=153)状况改善／不变的病人状况恶化的病人病人百分比联合疗法２４个星期＋

多沙唑嗪１２个星期

(n=149)多沙唑嗦0.5mg;

坦索罗辛0.4mg;n=327

BarkinJ,etal.EuroUrol.2003;44:461

466.0发生临床事件的病人百分比自随机分组起的年数良性前列腺增生疾病进展的累积发生率

0510152025

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5安慰剂非那雄胺多沙唑嗪联合疗法联合疗法最佳

67%对于疾病的总体进展而言，MTOPS临床试验的结果不支持停用α阻滞剂的治疗AUA评分值升高超过4个点的累积发生率

0510152025

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5发生临床事件的病人百分比自随机分组起的年数安慰剂非那雄胺多沙唑嗪联合疗法联合疗法最佳就症状的进展而言，MTOPS临床试验的结果不支持停用α阻滞剂的治疗。发生临床事件的病人百分比自随机分组起的年数需要因良性前列腺增生而行手术的累积发生率

0246810

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.5安慰剂非那雄胺多沙唑嗪联合疗法非那雄胺＝联合疗法就需要良性前列腺增生手术的风险而言，MTOPS临床试验的结果支持停用α阻滞剂的治疗。联合疗法之后停用α阻滞剂？有效性vs

疾病进展症状缓解vs

症状恶化

撤药的临床试验没有充分地考虑疾病进展的问题。联合疗法使得良性前列腺增生的疾病进展风险得以最大程度的降低。

建议停用α阻滞剂需谨慎。“主要观点”良性前列腺增生疾病进展

有效性.退伍军人事务部的临床试验是一项有效性的临床试验。其结果仍然有效，并应在前列腺体积和治疗疗程（1年）的前提下加以诠释。MTOPS

是一项关于疾病进展的临床试验。总体的疾病进展风险较低，但是根据前列腺体积或PSA的值可以发现风险升高的群体。对于疾病进展风险较高的病人，应考虑联合疗法。“主要观点”