2024自身免疫性肝炎诊断和治疗指南解读

2024自身免疫性肝炎诊断和治疗指南解读

自身免疫性肝炎（AIH）是一种由异常自身免疫反应介导的慢性炎症性

肝脏疾病，以血清自身抗体阳性、转氨酶水平和IgG水平升高、组织

学上表现为界面性肝炎为临床特点。随着AIH2015年共识到2021年

指南的推出，中国AIH的诊治水平得到了很大的提高。

一.AIH发病机制

具有AIH遗传易感性的个体，在内源性、外源性诱因的促发下，出现

了针对肝细胞的自我持续性免疫攻击的病理性自身免疫现象，即为

AIHO

马雄教授团队牵头招募了来自全国15家临床中心的1622例AIH患者

和10466例健康对照，进行全基因组关联分析，研究发现HLA（人类

白细胞抗原）区域是AIH最显著的疾病易感位点,并发现两个与AIH

显著相关的非HLA易感基因:CD28/CTLA4/ICOS和SYNPRO此外，

该项研究还发现STAT1/STAT4.LINC00392JRF8和LILRA4/LILRA5

也是AIH潜在的遗传易感基因⑴。

肠道菌群紊乱参与了AIH肝内炎症发生发展。殊异韦荣氏球菌

（Veillonelladispar）影响疾病活动度，参与肝内炎症发生发展。AIH

特异的肠菌特征可用于预测疾病状态，同时应用韦荣氏球菌

(Veillonella)、乳酸菌属(Lactobacillus)、颤螺旋菌属(Oscillospira)

和梭菌目所属菌属(Clostridiales,fzg胸建模型时的区分效能最佳0。

AIH离不开自身免疫的攻击，CD4+T细胞、Th1、Th2、Treg、Th17

都参与了AIH的发生发展，其中CTL4,即CD8+细胞毒性淋巴细胞,

是主要的效应细胞。CD8+TRM细胞,叫做组织驻留记忆性T细胞,在

AIH的免疫微环境中显著扩增，糖皮质激素治疗通过糖皮质激素受体

直接抑制CD8+TRM的扩增与生物学行为，透导了肝脏炎症的消退。第

二次肝穿中仍可发现CD103+CD69+CD8+TRM的存在，为停药后复

发埋下了伏笔。如何清除CD8+TRM，并防止复发是亟待解决的问题⑶。

AIH年发病率和患病率逐年上升。亚太地区趋势一致，但东南亚及远

东区域有自身特色。文献报道，34%-76%的患者初诊即为肝硬化，55%

对糖皮质激素应答，慢加急性肝衰竭发生率高〔久

二.诊断与鉴别诊断

推荐意见1：对于拟诊AIH的患者，应检测自身抗体如ANA、ASMA、

抗SLA/LP.抗LKM-1和抗LC-1等,并常规检测血清IgG和/或丫-球

蛋白水平。(B1)

自身抗体的检测

初始血清学检测应包括：

成人：ANA和SMA;

儿童：ANA、SMA和抗LKM1。

如有必要，考虑额外的自身抗体检测以确保诊断。

启动治疗前，不典型或疑难病例应请有经验的肝病中心审核或直接转

诊。

自身抗体血清学检测方法学评估

HEp-2细胞免疫荧光技术（IFT）检测和ELISA自身抗体检测对AIH

的诊断有帮助。欧洲多中心的研究⑸将ANA和F-actin的ELISA检测

方法纳入AIH诊断的简化标准中，抗F-actin是AIH的一个强有力的

预测因子，并且明显优于通过IFT进行的SMA评估。

AIH诊断需要符合本病特点的肝组织学检查结果支持。

推荐意见2:应对无禁忌证的拟诊AIH患者行肝组织学检测（可经皮

或经颈静脉）。界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改

变和淋巴细胞穿入现象等支持AIH诊断。（B1）

多中心研究，验证综合和简化积分系统的诊断价值，对自身抗体滴度

进行了调整（最低滴度国际1:40,国内1:100）,发现综合和简化积

分系统诊断敏感性和特异性均较高⑺。

推荐意见4:AIH简化积分系统可用于我国AIH患者的诊断，AIH综

合评分系统可用于非典型、复杂病例的诊断，或用于临床研究。（B1）

三、治疗方案

推荐意见5:血清氨基转移酶和IgG水平升高和/或肝组织学炎症活动

的AIH患者应启动泼尼松（龙）联合硫理瞟吟治疗方案或泼尼松（龙）

单药治疗方案。（A1）

推荐意见6:泼尼松（龙）初始剂量为0.5~1.0mg/kg/d（通常

30〜40mg/d）,并逐渐减量以诱导生化缓解，联合治疗时可在泼尼松

（龙）基础上再加用硫嘤瞟岭1mg/kg/d（通常50mg/d）。建议有

条件时在加用硫嘤瞟吟前监测TPMT和NUDT15基因型。（B1）

测定筑基瞟吟代谢物水平可显著提高AIH生化应答。

IAIHG建议的AIH治疗终点

终点定义

完全生化应答血清野氨91和IgG水平恢复至正常范网（ULN）,并在治疗

后6个月内获得.

应答不充分不符合完全生化应答，应在治疗后6个月内评估.

无应答治疗启动后4周内血清转氨酹水平下降50%.

缓爵肝炎活动指数（HAI）＜4/18

治疗不耐受任何与治疗有关的副反应经治疗医婶评估M为可能导致停药

PapeS.etal.JHepatol2022.

我国AIH患者队列研究发现AIH发病高峰在55岁左右，应用泼尼松

龙联合硫哩瞟岭或吗替麦考酚酯在三组患者中均可达到超80%的缓解

率。总的缓解率为83.4%，多数患者在三个月左右获得完全生化缓解，

影响生化缓解的重要因素是IgG水平未完全恢复正常网。快速应答的

患者可获得更高的完全生化应答与肝组织学应答。

推荐意见7:在脆性糖尿病、高血压病、严重骨质疏松等不能耐受泼

尼松龙的非肝硬化患者可考虑口服布地奈德。对硫嘤瞟吟不耐受或无

应答的AIH患者，建议换用二线免疫抑制剂如吗替麦考酚酯(常用剂

量为500~1000mg/d)或他克莫司等。(B1)

布地奈德联合AZA治疗AIH

用药史研究设计mmm।F需生化应■■作用

Manns等初治RCT203(100W6-9mg6Budesonide*AZA:Budeson»d®*fi:

(2010)Budesonide+A47(47%),10%出现满月脸.

ZA.103««fg旗松龙.AZA:

松龙+AZA)19(18%)

Woynarows初治RCT46(19fM6-9mg6Budesonide*AZA

kJ(2013)Budesontde*A3(16%).

ZA.27例波尼发尼松龙.AZA：

松花-AZA)4(15%)

Peideler等二墟回顾性60(3owig/eC月时33(55%)5例(8%)因副作

(20180松龙不耐受，用(地■和胃肠道

3恻波雄龙症状)而停药

依赖)

乂1\/^治疗人四

m研究设生化剑fWT用

史计(月)

Hennes36(27例AZA不1.0-16AZA不耐登氨：12(57%)11(30%)

等(2008)就受,9WAZA无2.0gAZA无应答蛆：2(25症状,4(11%)停药

疝答)%)

Baven-工08ms45(23WAZA^0.5-3-133AZA不耐受更：15(67%)6(13%)停再(大多数因为

Pronk等*函受.22例AM3.0gAZA无应答蛆：3(13%)涧化道症状)

(2011)应答)

Efe等Bl111121(S6WAZA05-453个月的64例(61%)10(8%)W5.6«(5%)

(2017)察不耐受,18例波尼2.0g口细»以低.3(2%)消化

松花不耐受，47满症状，1例(1%)头痛

例AZA无应答)

Robert等Ztt丽例105(42例AZA1.5-24AZA不耐受但：12(57%)27(26%)因U作用而停药

(2018)种里63WAZA2.0gAZA无应答邕：2(25

无应答)%)

Santiago系融间397(12WR)0.5-3458%14叼在副作用，8%停药

W和Meta4.0gAZA不解出fi：82%

(2019)分析AZA无应答量：32%

Zachou初治前明中队1091.5-723月时83(81%)2(2%)因膝舄血症停药.

等列2.0g6月时78(72%)5(5%)因AL维施耳情或感

(2016)

他克莫司治疗AlH

m研究设丘出Ig剂・・访网生化应答1Ht用

£计（月）

Efe等二线80（22例AZA不酎1.0-8.0mg73和®fi：321捌（13%）病例因硼作用停的,

(2017)«.12例波尼松苑不(94%)4（5%）出现神经症状.2（2%）

耐受,4刷AZA无应AZA桢答姐:高血压和水肿，2例（2%）存在

答）26(57%)消化遒症状，1例（11%）脱发，

VanThiel初湎前隐住210.075mgA337(81%)无严审硼作用，肌鼾由0.9升至

等(1995)观察g1.3mg/dl

Agel等11例AZA无应答0.5-2.0mg2S1弼(91%)1例（9%）水肿，tremors,高位

(2004)观察a

Lasen等二线晒AZA无应答2.0-4.0mg18斯(100%)无严■»!作用

(2007)败

Than等二找17（1例AZAT耐觉0.5-5.0mg609M(53%)2例（12%）因为8B儡.头痛和

(2016)观察1/JAZA无应答）tremor而停为

四、治疗目标

推荐意见8:AIH治疗目标是获得并维持生化缓解（血清氨基转移酶

和IgG水平复常）和肝组织学缓解（Ishak系统HAI评分＜4分或

Scheuer分级系统G4），以防止疾病进展。推荐维持免疫抑制治疗

疗程在3年或获得生化缓解后2年以上。（B1）

推荐意见9:建议在停药前再次进行肝组织学检查，获得肝组织学缓

解者方可考虑停药。对于治疗过程中反跳或停药后复发者，可采用联

合治疗方案进行治疗。（C1）

AIH治疗后肝组织学评估

有研究纳入160例AIH患者在治疗前后行肝穿刺病理检查评估疗效，

结果显示:111例（69.4%）患者获得肝组织学缓解（HAI评分43分），

49例（30.6%）患者仍持续肝组织学活动（HAI评分24分）。炎症

的好转伴随着纤维化的好转，纤维化加重的患者是我们的观察重点网。

AIH的治疗终点

铜牌：生化缓解；银牌：组织学缓解；金牌：治愈。

推荐意见10:AIH相关肝硬化早期失代偿期患者（无肝性脑病、顽固

性腹水或细菌性腹膜炎等）可谨慎使用小剂量糖皮质激素（起始剂量

为15~20mg/d）口服，疾病好转后应快速减量至维持量（一般剂量

为5.0~7.5mg/d）,须严密监测感染的发生。（B1）

推荐意见11：肝硬化失代偿期AIH患者如出现肝硬化并发症无法改善

或出现慢加急性肝功能衰竭时建议进行肝移植术。肝移植术后仍需注

意AIH复发问题。（B1）

早期研究发现,64例AIH肝硬化失代偿期患者接受糖皮质激素治疗后,

有40例逆转至代偿期。选择性谨慎应用糖皮质激素具有一定价值，否

则这部分病人将需要肝移植【叫

推荐意见12:建议所有接受糖皮质激素治疗的AIH患者在基线时和每

年进行骨密度检测，并适当补充维生素D和钙剂，骨质疏松严重者可

使用双磷酸盐类药物治疗。（B1）

五.AIH特殊类型的处理

推荐意见13急性重症AIH患者尽早使用曰泼尼松（龙I40~60mg/d）

试验性治疗，糖皮质激素治疗1~2周内实验室检查无改善或临床症状

恶化者，建议进行肝移植评估。AIH相关急性肝衰竭患者建议直接进

行肝移植评估。（C1）

急性重症AlH的代表性队列研究

INR/PTMELDjam

■mt速义Eti*In（%）MAIHE(%)|■■□■I

Zachou等34急tMf类(<24w)丽73中位INR中位1834/34诱导方案：033（97%）

20193EHEumolA1.52(12-24)(100%)1.5mg/kg/速索应答

»Mk>10ULN(54619)(15-天1例死亡

但tDOt>4mg/dl

2.27)

INR-1.5

尢wiF炎!啦

Anastasio32急性表现（<4wft何中位INR中位2232/32153.9?所有?29（91%）

u等2018®8HE）,INfL：1.5275pmol/L1.7(0.6)(5)(100%)mg/d(100%)激素应答

无明ait病史，未撑(188)(605001例LT

除进展性纤埴化或肝mg口®SJ2例死亡

硬化M)

DeMartin121急性未现中位252中位INR中位25110/12平均剂•18/11077（70%）

92017AIH用织学袤现pmol/L1.9(21-28)1mg/kg^(7%)谶京应答

INR>1.51E»I*(188-376)(15-(91%)32例IT

>20028)1例死亡

未推醐展性纤堆化

或肝硬化

Yeoman等32急件表现（<26w）中位463中位INR中位2923/3220-40mg/5/2310（43%）

2014INRil.5pmolA22(22-40)(72%)天（口眼）或(21%)意以应答

无疗性肝炎钊R学病(55-1208)(15-氧化可的松1-2级另2例对免登

变35)100mg抑制剂应答

TDS10MT

激素不应答的急性重症AIH患者需要早期肝移植术，在应用激素3天

可应用SURFASA积分进彳亍早期识另SURFASA积分=-6.80+1.92x

(D0-INR)+1.94x(AD3-INR)+1.64x(△D3・bilirubin),其界

值为＜-0.9,患者对激素应答，可继续激素治疗，否则需早期肝移植，

其AUC=0.93,特异度88%,敏感度84%。

激素治疗指征和肝移植术时机选择（Hit&Run）

急慢［M)9•ttBffSfTALF

iNR<1.5,无HEINR>1.5.无HEINR>1.5-2.HE

口HlSIHt使用激索

液用松龙0.5-1mgAg/d刑■相当于液尼松四

O.5-1mgAg/d

7天内评估疗效7天内评估疗效

（）

z\MELD-N«(AMELD-Naftxfiil*)

劭无改I改善耕.

RahknMN.etalLiver

Transpl2019:25:946-959.

推荐意见14:肝组织学检查对鉴别药物性肝损伤和AIH具有重要作用。

应立即停用可疑药物，病情较重者可短期（3〜6月）使用泼尼松（龙）

治疗。若停用糖皮质激素后患者肝生化指标再次升高则支持AIH诊断，

需进行标准化治疗。（C1）

急性DILI一般是单次发作，但慢性DILI需要与AIH鉴别。

DIU或AIH的临床表型

幅床表型冷点

,如It可13的物主城注定.可帔靖认为是A旧的反跳.

AIHftffOlU“在大多数AIH息IgG/两/日与转mH升高平行，可能有助于与

DIU•别.

/药方透发AIH的慢性程可能性极小

除MUStAIH

/星育可础上发生DIU

DIU再次发作檄尔/梭姻目前研究，这的情况极少

AIHfi%/的用的史有助于淼定可疑的胡

,长期摄入臬秤的拗时的慢性DIU是可能的；

憎性DILI模皿AIH/未见报i，的。IU（特别是草药）脂科了可疑药物的接定；

/肝硬化的出现更像向于AIHfl摊断，Dll阿幽1较少

/该名词用亍描述存在自身抗体和/或肝内免及剑班通的Dll谶例；

,大多U肮体（ANA、ASMA）并不具疾新特异性；

DILIRMAIH4C/与经ISIHmmr；"•rl

（AIH«DILI）/支T5AIH的特点包括:停止爱康治行后I?初却MElgG开高.馒性裔

应或炎症波动.

/产电检测血清依奈・水耳«ygG/涔缰白亚常必要

SebodeM.etal.IntJMo»Sa2017.

处理策略

AIHorDILI?

强的松龙(0.5-1mg/kg)

无应答

考虑其他诊断

发

（如Wilson病）

标准治疗

GJHep.itol2011:5S:17

推荐意见15:进行免疫抑制治疗前筛查患者的HBsAg和抗HBc抗体

以及血清HBVDNA,以评估HBV再激活风险以及启动抗病毒治疗的

必要性。慢性乙型肝炎患者在病毒得到完全抑制后仍存在肝炎活动者

需注意排除AIH可能。（C1）

AIH鉴别诊断和合并肝病

HCV瞰血清ANA可低滴度阳性或IKM-1肝细胞脂肪变性、淋巴速泡形成、

阳性，IgG水平轻度升高；抗・肉芽肿形成

HCV抗屈HCVRNA阳性

药物史明确，停用药物后好I专；汇管区中性粒细胞和唔酸粒细胞浸

血清风基5够酹水平升高和（或）润、肝纸胞大泡脂肪变性、肝细胞

胆汁淤积表现纤维■

（低于S2）

代谢相关性J8防1/3患者血清ANA可低滴度阳性,肝细胞呈大泡脂肪变性.肝实纤维

血清电基转移礴轻度升高，腆郎化、汇管区炎症较轻

素器抗表现

Wilson而血清ANA可阳性，血清铜蓝蛋白存在肝细胞脂肪变性、空泡状核形

低,24h尿铜升高,可有角膜色成、汇管区炎症，可伴界面炎，可

素环（KF环）阳性有大量铜沉■

中华内科杂涔2021;60(12):K)38-1049.

推荐意见16:在AIH患者妊娠过程中,可予小剂量泼尼松（龙）

（5〜10mg/d）和（或）硫蜘票吟（25~50mg/d）维持治疗，而在妊

娠期间应避免使用吗替麦考酚酯。分娩后6个月内需注意预防AIH复

燃。（C1）

推荐意见17:儿童AIH患者确诊后即应启动免疫抑制治疗，推荐泼尼

松（龙）1mg/kg/d（最大剂量不超过40mg/d）和硫嘤D票吟

0.5~1.0mg/kg/d（最大剂量不超过50mg/d）联合治疗方案或泼尼松

（龙）单药治疗方案。（C1）

推荐意见18:AIH相关肝硬化患者应每6个月进行一次肝脏超声检查

和血清甲胎蛋白水平测定，必要时行上腹部增强磁共振或增强CT检查。

（C1）

六、总结