ICU侵袭性真菌病及防治策略课件

吴大玮ICU侵袭性真菌感染及防治策略ICU侵袭性真菌病及防治策略流行病学资料

在过去的几十年中ICU患者侵袭性真菌感染(IFI)的发病率不断增加，约占医院获得性感染的8～15%。

其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念是最常见的病原菌，但近年来非白念(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。ICU侵袭性真菌病及防治策略侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，占所有IFI的5.9%～12%。ICU患者IFI的病死率很高，侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%，侵袭性曲霉感染的病死率则更高。

流行病学资料ICU侵袭性真菌病及防治策略ICU患者IFI的特点免疫功能低下，发病率高、死亡率高。感染发生早，病情发展迅速。混合感染的比例高。确诊和治疗困难。非白念和曲霉感染率较高。ICU侵袭性真菌病及防治策略IFI主要影响严重免疫缺陷的患者患有血液系统恶性肿瘤，癌症，干细胞移植和实体器官移植的患者长时间中性粒细胞减少免疫抑制治疗移植物抗宿主病(GVHD)及其治疗VandewoudeKH,AspergillosisintheICU-Thenew21stcenturyproblem?MedMycol.2006Sep;44Suppl:71-6.

ICU侵袭性真菌病及防治策略中性粒细胞减少与中性粒细胞正常患者IFI特点可变的因素康复发热咳嗽胸痛光晕征或月牙征伴细菌感染中性粒细胞减少者非中性粒细胞减少者16(31%)50(96%)35(67%)17(33%)82%8(15%)3(8%)25(69%)10(28%)4(11%)5%20(56%)CornilletA.CIDSept2006.VandewoudeCritCare2006:GreeneClinMicroinf2003.ICU侵袭性真菌病及防治策略经验性治疗EmpiricalTherapy预防性治疗(所有高危患者)Prophylaxis(EntirePopulationatRisk)目标性治疗TrueInfections抢先治疗PreemptiveTherapyIFI的治疗ICU侵袭性真菌病及防治策略

有关治疗的基本问题治疗

清单吡咯类多烯类脂质剂棘白菌素类联合治疗

IFD

What？菌种？药物？When？我们应该在何时开始治疗?ICU侵袭性真菌病及防治策略MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.发生侵袭性曲霉感染的非血液恶性肿瘤患者，入住ICU后平均约21d确诊。When？ICU侵袭性真菌病及防治策略

治疗开始早晚与IFI预后的关系

时间

控制感染的可能性

感染的演进When？ICU侵袭性真菌病及防治策略起始治疗时间与念珠菌血症的预后

134例念珠菌血症Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-3645ICU侵袭性真菌病及防治策略起始治疗时间与侵袭性曲霉菌感染的预后

感染类型生存率仅有肺部感染

40%(n=330)播散性感染

18%(n=144)Pattersonetal.Medicine2000ICU侵袭性真菌病及防治策略有效率(％)一项对侵袭性曲霉感染患者的开放性、前瞻性、多中心研究结果n=60n=56P=0.02DenningDWetal.ClinInfectDis.2002;34:563-571.早期治疗优于抢救性治疗ICU侵袭性真菌病及防治策略ICU患者发生侵袭性念珠菌感染的比例较内科及外科病房高10倍。Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.念珠菌是ICU中最常见致病真菌选择药物需注意的问题1.了解本部门致病真菌情况ICU侵袭性真菌病及防治策略念珠菌菌血症科室分布

Barcelona研究02-03年n=345例门诊病人11%ICU患者33%住院非ICU患者56%AlmiranteB.J.Clin.Microbiol.2005ICU侵袭性真菌病及防治策略全球ARTEMISDisk研究结果显示：1997-2003年非白色念珠菌分离率有所升高10.5%(n=2475)9.3%(n=2047)9.2%(n=1112)10.7%(n=2431)10.2%(n=2635)11.5%(n=3974)分离率(%)

MAPfaller,etal.JClinMicrobiology.2005:5848-5859.非白念感染逐年增加ICU侵袭性真菌病及防治策略近5年ICU非白念感染率达60％BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果140%23%15%9%13%白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌其它ICU侵袭性真菌病及防治策略HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17

念珠菌属的分布和与之相关的粗死亡率念珠菌属（占分离菌的百分比）粗死亡率%白色念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌ICU侵袭性真菌病及防治策略

McNeiletal2001ClinInfectDis33;641美国非艾滋病患者IFI死亡率1981198619911996念珠菌病曲霉菌病2.曲霉菌感染及所造成的死亡增加选择药物需注意的问题死亡率ICU侵袭性真菌病及防治策略621病例确诊(n=115)拟诊(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.AmJRespirCVC-RItCareMed，2004，170:62115％6％4％12％曲霉感染科室分布

ICU侵袭性真菌病及防治策略为什么？近年来，曲霉感染在非中性粒细胞减少的危重患者中发病率增高

随着在ICU的住院时间延长，伴随巨噬细胞的失活和细胞间应答方式的改变，危重患者显示出免疫功能的综合降低。

外周中性粒细胞的免疫功能被高血糖水平所影响。

皮质激素抑制中性粒细胞对曲霉菌菌丝的作用。JoséGarnacho-Montero，CriticalCare2005,9:R191-R199ICU侵袭性真菌病及防治策略

非恶性肿瘤患者中侵袭性曲霉菌感染

的发生率ICU收治1850例病例中127例确诊/临床诊断为曲霉感染Meerssemanetal.AmJRespCritCareMed2004;170:621-57%ICU侵袭性真菌病及防治策略一项自2000年～2003年对1850例入住ICU无恶性肿瘤患者的回顾性队列研究结果MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.发病率尸检检出率6.9%127/185027/4659%百分率(%)百分率(%)80%死亡率71/89ICU曲霉感染的发病率和死亡率ICU侵袭性真菌病及防治策略白色念珠菌近平滑念珠菌葡萄牙念珠菌热带念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌隐球菌属烟曲菌属黄曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌接合菌属镰刀孢菌属毛孢子菌属两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净5-氟胞嘧啶>75%菌株敏感≤50%菌株中介<5%菌株敏感3.了解抗真菌药物的抗菌谱选择药物需注意的问题ICU侵袭性真菌病及防治策略×无效、+偶尔有效、++经常有效、+++效果很好

两性霉素B伊曲康唑氟康唑白念珠菌

+++++++++ 热带念珠菌

+++++++++ 近平滑念珠菌+++++++++光滑念珠菌++++++ 克柔念珠菌+++++曲霉菌++++++×

新型隐球菌++++++++毛霉菌+++××ManualofClinicalMicrobiology，8th，20034.了解抗真菌药物的疗效选择药物需注意的问题ICU侵袭性真菌病及防治策略Source:June2005BrandPerformanceTracking

性能比较伏立康唑两性霉素B卡泊芬净曲霉菌+++++++广谱抗菌活性

+++++++++非白念

++++++++白念

+++++++++安全性

++++++静脉、口服制剂

+++++花费

+++几种抗真菌药物性能比较ICU侵袭性真菌病及防治策略指南对卡泊芬净治疗

IFI的推荐意见曲霉菌念珠菌2008IDSA指南（曲霉病和念珠菌病）A-I（中性粒细胞减少伴发热患者经验性治疗）一线（曲霉病的经验性和抢先治疗）替代治疗（确诊侵袭性肺曲霉病）2008BCSH指南（恶性血液病患者）A-Ib（经验性治疗）无论是曲霉菌还是念珠菌感染，在确诊治疗中卡泊芬净与两性B具有同等的推荐级别2007ECIL指南（粒细胞减少伴发热患者）A（经验性治疗）2007ECIL指南（血液病患者）确诊的替代治疗优先治疗选择ICU侵袭性真菌病及防治策略曲霉菌念珠菌2008IDSA指南（曲霉病和念珠菌病）各指南均认为卡泊芬净副作用小，安全性更好均推荐卡泊芬净作为中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗用药2008BCSH指南（恶性血液病患者）2007ECIL指南（中性粒细胞减少伴发热患者）2007ECIL指南（血液病患者）卡泊芬净是美国FDA最早批准用于经验性治疗粒缺伴发热的新一类抗真菌药物指南对卡泊芬净治疗

IFI的推荐意见ICU侵袭性真菌病及防治策略经验治疗的药物推荐在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7d无效者，或起初有效但3～7d后再出现发热,在积极寻找病因的同时，可经验性应用抗真菌治疗。推荐治疗药物：卡泊芬净、两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑。中华内科杂志编委会(2007)中国侵袭性真菌感染工作组ICU侵袭性真菌病及防治策略临床诊断治疗的药物推荐根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、两性霉素B和氟康唑,伏立康唑、卡泊芬净。中华内科杂志编委会(2007)中国侵袭性真菌感染工作组ICU侵袭性真菌病及防治策略确诊治疗：根据病原菌用药病原体First-lineAgent(s)Second-lineAgent(s)白念株菌fluconazoleItraconazoleAmphotericinB,非白念株菌Itraconazole

AmphotericinB曲霉AmphotericinB,ItraconazoleCaspofungi接合菌AmphotericinBItraconazole镰刀菌AmphotericinBItraconazole中华内科杂志编委会(2007)中国侵袭性真菌感染工作组ICU侵袭性真菌病及防治策略两性霉素B两性霉素B脂质体两性霉素B脂质复合物脂质体两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净肝毒性

+++++++++++++肾毒性

+++++++++++++-----血液毒性

++++NRNRNR++输液反应

+++++++++++---++电解质紊乱

+++++++++NR+++NR加号表示毒性程度：-:无毒性、+:轻度、++:中度、+++:重度;

NR:无研究数据ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.抗真菌药物毒性比较选择药物需注意的问题5.了解抗真菌药物的安全性ICU侵袭性真菌病及防治策略多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭COPD血液恶性肿瘤患者广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下移植患者入住ICU多部位念珠菌定植外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下移植患者入住ICU选择药物需注意的问题Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16ICU患者具备的IFI的高危因素最多6.了解并治疗患者的原发病ICU侵袭性真菌病及防治策略ICU患者念珠菌血症的高危因素一项10年(1990-2000)的回顾性荟萃分析患者比例(%)

CharlesPEetal.IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.ICU侵袭性真菌病及防治策略

ICU患者往往都有重要脏器功能障碍甚至MODS，而临床常用的抗真菌药物几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用。因此，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少对重要器官的损害，是ICU医生必须面对而又非常难以解决的难题。选择药物需注意的问题7.了解患者的器官功能ICU侵袭性真菌病及防治策略应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；转氨酶升高达正常5倍以上并出现明显的肝功能不全的临床表现时，应考虑停药。选择药物需注意的问题肝功能不全患者ICU侵袭性真菌病及防治策略肾功能不全卡泊芬净：肾功能障碍患者无需调整剂量。选择药物需注意的问题氟康唑：肌酐清除率>50ml/min，不需调整；<50ml/min，剂量减半。伊曲康唑：肌酐清除率<30ml/min时，不推荐静脉给药。伏立康唑：肌酐清除率<50ml/min时，不推荐静脉给药。应根据肌酐清除率来决定药物的应用及调整药物剂量ICU侵袭性真菌病及防治策略

血液净化时抗真菌药物剂量的调整药物名称CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200～400mgq24h400～800mgq24h每次血透后给药一次伏立康唑4mg/kgpoq12h4mg/kgpoq12h伊曲康唑－－血液透析前给药卡泊芬净无需调整剂量两性霉素B两性霉素B脱氧胆酸盐两性霉素脂质复合体两性霉素B