ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗课件

ACEI及ARB与高血压及相关疾病治疗北京大学人民医院心内科李帮清ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗内容提要一、RAS系统全貌与激肽释放酶－激肽系统二、ACEI在高血压及相关疾病中的应用三．ARB在高血压及相关疾病中的应用ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗传统认识的RAS系统及阻断途径ACEI抑制ARB阻断血管紧张素原ACE肾素AngIAngII旁路AT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖醛固酮分泌氧化应激血管舒张抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗传统理论与无法解释临床证据即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳降低血压ACEI拥有ARB无可逾越的循证医学证据，使用时间愈长，降低心、脑、肾不良事件愈显著ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗

？ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang–(1-5)Ang-(1-7)AT(1-7)

受体RAS系统全貌ACEACE血管紧张素原肾素AngIAngIIAT1

受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗Ang-(1-7)血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：D-Ala－Ang-(1-7)特异性受体：AT（1-7）受体JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗Ang-(1-7)的代谢途径肽链内切酶AngI(10肽)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-5)来源：降解：ACEJosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACEI升高Ang-(1-7)的两条途径ACEI抑制ACE血管紧张素原肾素AngIAngIIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？抑制PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用增加一氧化氮的释放增加前列腺素PGE2

和PGI2的释放通过抑制ACE，升高缓激肽水平PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗FreemanEJ,etal.Hypertension.1996;28:104-108.*与对照组（FBS）相比P<0.05FBS=牛胎血清L-158,809

=AT1受体拮抗剂PD123177=AT2

受体拮抗剂FBSAng-(1-7）

Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)+L-158,809+PD123177+Sarthran+DAlaA7

*0204060801001203H-胸腺嘧啶的摄取(CPM×103)**Ang-(1-7)通过激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受体（非AT1,非AT2）抑制VSMC的生长Ang-(1-7)通过AT(1-7)受体发挥保护作用VSMC：血管平滑肌细胞(Vascularsmoothmusclecell)

ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗Ang-(1-7)的生理作用降血压作用血管保护作用血管扩张抑制血管平滑肌细胞增殖调节水、钠平衡作用JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.

ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗FerraioCM,etal.AmJ

Hypertens.1998;11:137-146.高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低0510152025P<0.01高血压患者(N=18)血压正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄（pmol/mmol肌酐）ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗*与相应对照组比P<0.01YamadaK,etal.Hypertension.1998;32:496-502.对照组ARB组ACEI组ACEI+ARB组050100150200★★★

★

★

★★

SD大鼠SHRTG+大鼠(无肾素)血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL)ACEI、ARB单用与合用对Ang-(1-7)的影响★

ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗IyerS,etal.Hypertension.2000;36:417-422.阻断Ang-(1-7)

受体使盐耗竭高血压大鼠的血压升高*与盐摄入正常动物相比P<0.05★★★★00.0010.010.11.010-5051015202530SHR平均动脉压的变化（mmHg)AT(1-7)

受体阻断剂[(D-Ala)-Ang-(1-7)]pmol低盐组正常盐组ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗FreemanEJ,etal.Hypertension.1996;28:104-108.Ang-(1-7)和AngII对血管平滑肌细胞生长的不同作用Ang-(1-7)抑制生长（％血清刺激活性）AngII刺激生长（％基础活性）025507510012550100150200250300350-10-9-8-7-6肽的浓度（logM）Ang-(1-7)AngIIACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗LyerSN,etal.Hypertension.1998;31:699-705.Ang-(1-7)加强ACEI和ARB的降压疗效-30-20-10001020304050-105-5101520253035Ang-(1-7)抗体Sar1-Thr.8-AngIIMAP的变化（mmHg)分钟ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗Ang-(1-7)：拮抗AngII的不良作用Ang-(1-7)血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激AngII血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗Ang-(1-7)小结是血管紧张素家族重要成员之一来源于AngI,被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性ACEI通过两条途径使Ang-(1-7)升高有降压、血管保护、调节水钠平衡作用与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗激肽释放酶－激肽系统

ACEI抑制ACE激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF无活性肽PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗缓激肽对组织、器官的保护作用

EDHF=内皮衍生超极化因子

tPA

一氧化氮前列环素

EDHFPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.(endothelium-derivedhyperpolarizingfactor)ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗缓激肽（BK）的主要功能体内最强的扩血管物质之一舒张冠状动脉，心脏血流量增加，射血功能增强调节血管及非血管平滑肌功能具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应ADH：抗利尿激素JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.39-41.

ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗缓激肽（BK）与高血压原发性、肾性高血压患者内源性缓激肽不足除原发性醛固酮增多症是因盐皮质激素增加导致高血压外，其它高血压都可能存在肾脏缓激肽释放不足ACEI的降压作用与体内缓激肽水平升高有关JosephL,etal.HypertensionPrimer.3rded.LippincottWilliams&Wilkins.Dallas,2003.39-41.

ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗GrovesP,etal.Circulation.1995;92:3424-32430.阻断缓激肽B2

受体

可降低冠状动脉的基础弹性8.246.87

*

0246810血管内腔面积（mm2)基线Icatibant(缓激肽B2

受体阻断剂）区段：近端中段远端*P<0.001†P<0.054.37

2.27†

3.6*

2.73

ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗使用ACEI后，通过缓激肽机制增加血流介导的血管扩张P<0.01P<0.001P<0.001P<0.001051015202530桡动脉直径的变化％对照组1Icatibant对照组2ACEIIcatibant+ ACEIIcatibant=缓激肽B2

受体阻断剂HornigB,etal.Circulation.1997;95:1115-1118.ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗LinzW,etal.BrJPharmacol1992;105:771-772.缓激肽：ACEI逆转左室肥厚的重要因子缓激肽B2

受体阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室质量（mg/100g体重）150200250300★

★★模拟手术大动脉结扎（对照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10µg/kg)ACEIACEI＋Icatibant★与对照组相比P<0.05†与模拟组相比P<0.05ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗缓激肽：拮抗AngII的不良作用缓激肽血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激AngII血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗内容提要一、RAS系统全貌与激肽释放酶－激肽系统二、ACEI在高血压及相关疾病中的应用三．ARB在高血压及相关疾病中的应用ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗动脉粥样硬化加速心梗心肌缺血心肌减少重构心室扩张心衰死亡冠心病危险因素高血压高脂血症GISSI-3CONSENSUS-2HOPESAVEAIRETRACESOLVDATLASACEinhibitorsABCDFACETCAPPPUKPDSACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗JNC7—

唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●ChobanianA,etal.JAMA2003;289:2560-72ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗循环RAS 组织RAS短时间作用 长期作用

15% 85%血管收缩反应 心肌肥厚水、钠重吸收 血管壁增生正性变力及心律失常 肾小球内高压ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗高血压+心衰高血压+高血脂高血压+肥厚高血压+肾功能不全(轻/中)高血压+糖能量↓高血压+心肌缺血并能改善昼夜节律高血压病ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗ACEI与危险因素控制(一)ABCD随机双盲安慰剂对照(正常血压者)平行依那普利尼索地平950人随访5年结果：高血压患者依那普利与尼索地平治疗血压、血糖和血脂控制水平相似，但前者致死及非致死性心梗发生明显低于后者。FACET随机开放平行Fasinopril氨氯地平380人随访3.5年结果：1.两组均有效降压；血糖、血TCHO、HDL、糖化血红蛋白及空腹胰岛素水平无显著差异；Fasinopril组急性心梗、脑卒中和心绞痛住院的联合终点明显低于氨氯地平组。ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗CAPPP随机开放平行盲终点卡托普利传统治疗10985人随访平均6.1年结果：卡托普利组心血管死亡率低于传统治疗组，而脑卒中发生率高于后者，两组心梗率相似。三个终点联合发生率两组相似。UKPDS随机开放阶层分析

卡托普利阿替洛尔4209人随访中数11.1年结果：强化血压控制可明显降低糖尿病相关的死亡、终点事件和卒中危险；可降低心梗、心衰、猝死及所有大血管疾病的危险。两种药物治疗效果相同。ACEI与危险因素控制(二)ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗SAVE随机双盲安慰剂对照卡托普利2231人随访42个月(24-60个月)结果：卡托普利组总死亡危险降低19%；心梗复发危险降低25%；由于心梗复发的死亡降低32%AIRE随机双盲安慰剂对照平行雷米普利2006人随访15个月(>6个月)结果：雷米普利组总死亡危险降低27%；猝死危险降低30%；由于心衰的死亡降低18%TRACE安慰剂对照Trandolapril1749人随访24-50个月结果：Trandolapril降低心血管死亡、猝死和心衰进展的危险，相对危险度分别为0.75，0.76和0.71。ACEI与心室重构ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗心脏、血管重构生长因子诱导c-myc,c-fos,PDGF及TGFβ等mRNA基因的表达ACEI后：心室肥厚消退血管壁重构↓(中层/内腔↓)胶原增生(成纤维细胞增生)同比↓ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗ACEI与心肌缺血HOPE随机双盲安慰剂对照平行2×2阶层分析

雷米普利和/或维生素E心血管疾病9541人随访平均4.5年结果：与安慰剂相比，雷米普利降低心梗(9.9%对12.3%)、脑卒中(3.4%对4.9%)和心血管死亡(6.1%对8.1%)的危险。EUROPEACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗ACEI与心肌梗塞GISSI-3随机开放对照阶层分析

Lisinopril硝酸酯类或Lisinopril+硝酸酯类18895人随访6周或6个月结果：6周，Lisinopril显著降低总死亡率，降低严重心脏功能不良及死亡的联合发生率； 6个月，Lisinopril组死亡及严重心功能不良发生率18.1%，非Lisinopril组19.3%。(p=0.015)CONSENSUS-2随机双盲安慰剂对照依那普利6090人随访6个月结果：6个月时，雷米普利组死亡11%，而安慰剂组9.9%。ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗心肌梗死后↓梗塞后心室重构↓心力衰竭(预防及减轻)↓总死亡率(包括猝死)ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗ACEI与心力衰竭SOLVD随机双盲安慰剂对照依那普利LVEF≤35%伴或不伴心衰表现2568人随访>3年结果：依那普利组总死亡危险降低16%ATLAS随机双盲平行Lisinopril低剂量2.5-5mg；高剂量30-35mg充血性心力衰竭(NYHAII-IV)；LVEF≤30%3164人随访39-58个月结果：高剂量组总死亡危险降低8%；死亡及住院联合危险降低12%；心血管原因住院危险降低16%；心衰原因住院危险降低24%ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗动力学作用↓体液内分泌的过度激活

是心衰治疗中极少数被证明既能改善症状又能延长生存的治疗药物之一心力衰竭

ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗抗动脉粥样硬化病变降低胰岛素抵抗 粘附分子表达↓，LDL氧化↓，单核细胞移动及密度↓(JCardiovascularPhar1994)改善内皮功能，↓PAI，↑tpa等作用可能降低癌症的发生(Lancet352:170,1998) Incidentcancer↓28% F