药物制剂生产（高级）课件 17-9 大容量注射剂生产

项目17注射剂生产项目17注射剂生产——大容量注射剂生产任务描述

大容量注射剂是注射剂的一个分支，由于其用量大且是直接进入血液的，故质量要求高，生产工艺与小容量注射剂亦有一定差异。

本任务主要是学习大容量注射剂的定义、特点、分类和含量要求，按照大容量注射剂的生产工艺流程，完成大容量注射剂的制备。知识准备17.2.1基础知识17.2.2工艺流程17.2.1基础知识--定义、特点

大容量注射剂，又称输液，是指通过静脉滴注输入体内的大剂量（一般不少于100ml，生物制品一般不少于50ml）注射液。

大容量注射剂与小容量注射剂相比，有以下特点：

①质量要求大容量注射液质量要求更加严格。

②剂量输液剂量在100ml以上，最大者有1000ml，一般为500ml。③类型及给药途径一般制成水性注射液，多以静脉滴注给药。④血流动力学某些血容量扩充剂有要求⑤处方要求多以水作溶剂，不得加入任何抑菌剂、增溶剂、止痛剂等附加剂。⑥制备工艺要求从配制到灭菌应控制在4小时以内完成。17.2.1基础知识--分类1.体液平衡用输液①电解质输液：如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液。②酸碱平衡输液：如碳酸氢钠注射液和乳酸钠注射液。2.营养输液（1）糖类输液：葡萄糖注射液、转化糖注射液等。（2）脂肪乳输液：全胃肠外营养（TPN）（3）氨基酸输液：18AA-I、18AA-H等3.胶体输液又称为血容量扩张用输液者代血浆。如右旋糖酐4.含药输液如替硝唑注射液、苦参碱注射液、甘露醇注射液等。5.透析类输液包括腹膜透析液、血液滤过置换液等。

17.2.1基础知识--质量要求输液的质量要求与注射剂基本上一致，但由于这类产品注射量较大，特别强调以下几点：①对无菌、热原、可见异物、不溶性微粒的质量要求更加严格；②含量、色泽、PH也应符合要求，pH应在保证疗效和制品稳定的基础上，力求接近人体血液的pH；③输液的渗透压应为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。④输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定；⑤不含有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质。

17.2.2工艺流程

大容量注射剂（输液）的生产过程一般包括原辅料的准备、浓配、稀配、包材处理、灌封、灭菌、灯检、包装等工序

。

输液的包装容器有玻璃瓶、塑料瓶、塑料软袋等，不同包装形式的输液的制备工艺、设备、质量控制点各不相同。玻璃瓶装输液的生产工艺流程17.2.2工艺流程塑料瓶装输液的生产工艺流程17.2.2工艺流程

塑料软袋装输液的生产工艺流程17.2.2工艺流程17.2.2工艺流程

大容量注射剂为最终灭菌的无菌制剂产品，一般生产区包括瓶外洗、灭菌、灯检、包装等；D级洁净区包括瓶粗洗、轧盖等；C级洁净区包括瓶精洗、配制、过滤、灌装、压塞，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需局部A级。

空气洁净级别不同的相邻房间之间、洁净室（区）与非洁净区之间的压差应不低于l0Pa，以防止污染。车间设计时，生产相联系的功能区要相互靠近，合理布置人流和物流，以达到管线短捷、物流顺畅、避免人流和物流的交叉。任务实施17.2.3输液的包装材料及其处理17.2.4配液17.2.5过滤17.2.6灌封17.2.7灭菌17.2.8大容量注射剂质量检查17.2.9包装17.2.3输液的包装材料及其处理

大容量注射剂的主要容器主要有玻璃瓶、塑料瓶、塑料软袋，不同的容器其质量要求和处理方法不同。

玻璃瓶塑料瓶塑料软袋17.2.3输液的包装材料及其处理1.玻璃瓶是最传统的输液容器，一般釆用硬质中性玻璃制成。玻璃瓶的清洗方法有酸洗、碱洗、直接水洗法，釆用的方法与容器原来的洁净程度有关。（1）酸洗法：在一般情况下，用硫酸重铭酸钾清洁液洗涤效果较好。（2）碱洗法：用2%或3%氢氧化钠溶液（70℃）冲洗10s左右，再依次应用自来水、纯化水、注射用水、过滤过的注射用水洗净后备用。国内常采用滚筒式清洗机、输液剂超声波洗瓶机等。

碱洗法处理步骤17.2.3输液的包装材料及其处理2.塑料容器主要有塑料瓶和塑料软袋两种。（1）塑料瓶：塑料瓶输液与玻璃瓶输液一样，为半开放式的输液包装形式，在药液输注过程中，瓶内仍需与外界空气形成回路药液才能滴出，外界空气中的微粒、细菌可通过空气回路进入药液，存在产生二次污染的概率。（2）塑料软袋：输液塑料软袋包装形式实现了完全封闭的输液系统。输液时，其可随着袋内的液体输出，软袋在大气压的作用下变扁、陷瘪，袋内不形成负压，液体可持续滴注入人体，整个过程中袋内液体不与空气接触，形成了完全封闭的输液系统，避免了输液过程中外界空气对药液的二次污染。17.2.3输液的包装材料及其处理3.橡胶塞橡胶塞是输液容器的密封器件，对输液澄明度的影响很大。质量要求是：①富有弹性及柔软性，针头刺入和拔出后应立即闭合；②具一定耐溶性以免增加药液中的杂质；③无毒，无溶血作用；④有高度的化学稳定性，不与药物成分发生相互作用；⑤吸附性最小；⑥耐高热高压灭菌；⑦不易老化、表面光滑和厚度均匀，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落。橡胶塞主要为合成橡胶塞，如卤化丁基橡胶塞，有药用氯化丁基橡胶塞或药用溴化丁基橡胶塞。丁基胶塞的清洗处理：丁基胶塞出厂时已经清洗，使用前，仅仅需清除运输贮存过程中摩擦产生的微粒、胶屑，通常用注射用水漂洗多次即可（也有的质量可靠，可直接应用，即免洗丁基胶塞）。17.2.4配液

根据原料的质量不同，输液的配制可分别采用稀配法或浓配法，其操作方法与注射液的配制相同。

1.稀配法原料质量较好、药液浓度不高、配液量不太大，或者成品合格率较高而配液量大时时可采用稀配法。

即将原料直接加新鲜注射用水配成所需的浓度，加活性炭（0.02%~0.1%），调整pH，搅拌，放置约20min后（必要时可适当加热以加速吸附），用砂滤棒抽滤至澄明（砂滤棒可预先用活性炭打底助滤，每根滤棒用10~20g，可先将炭粉放入注射用水中，经离心泵打入密闭砂棒滤器中使之吸附于滤棒外层后将水放去），再通过3号垂熔滤球及微孔薄膜滤器精滤后灌装。

17.2.4配液2.浓配法药液的配制多用浓配法，方法同注射剂，具体如下：准确称取原辅料，加部分溶剂溶解，配成浓溶液，并且采用0.1%~0.5%的活性炭吸附热原、杂质及色素，过滤后，再用注射用水稀释至需要的浓度。大量生产时，加热溶解可缩短操作时间，减少污染机会，浓配过滤时可滤除溶解度小的一些杂质，有利于提高产品的质量。例如葡萄糖注射液，可先配成50%~70%的浓落液，加活性碳（0.3%~0.5%），调整pH，用蒸汽加热（以防葡萄精焦化），冷至50℃，用布氏漏斗或砂滤棒抽滤，加注射用水稀释成所需浓度，再通过适宜的垂熔漏斗及微孔薄膜滤器精滤合格后灌装。国内外输液配制的设备，往往采用不锈钢制成的大型容器。配液器内装有搅拌桨、加热管和液位管。

17.2.5过滤输液的过滤方法、过滤装置与小容量注射剂基本相同，滤过方法有减压滤过和加压滤过等，不论采用何种方法，均应在密闭连通管道中进行，这样可避免药液与外界空气接触而减少污染机会。过滤时可先进行预滤，然后用微孔滤膜精滤。过滤过程中不要随意中断，以免冲动滤层，影响过滤质量。精滤可用0.22μm的微孔滤膜或微孔滤芯，此外还常用滤膜孔径为0.65或0.8μm的微孔滤膜。药厂大多采用加压三级过滤装置，药液依次通过孔径为10μm（5μm）、0.45μm和0.22μm的微孔滤膜；还可以微孔滤膜过滤后再进行超滤，不仅除去尘粒、细菌，而且可除去热原，大大提高了输液的质量。

17.2.6灌封药液滤过至澄明度合格后即可分装于输液瓶或塑料输液袋中。用输液瓶灌封的工序共分为三步连续完成：灌注药液、塞入胶塞、轧压铝盖。灌封区域的洁净度必须达到C级背景下的局部A级。图17-6输液自动灌装机组。

17.2.6灌封

用塑料输液袋灌封时，将袋内最后一次洗涤水倒空，用常压滤过密封式灌装法进行灌装，灌装至需要量时立即用金属夹夹紧袋口，已装满的液袋要逐个检查，排尽袋内空气，以电热熔合封口，留有约4cm塑料管供输液时直接插管用。

全自动吹灌封设备可将热塑性材料吹制成容器，并连续完成吹塑、灌装、密封操作。

17.2.7灭菌

灌封后的输液应立即灭菌，从配制到灭菌不应超过4小时。输液通常采用热压灭菌[115℃、68.7kPa（0.7kg/cm2）、30min]。灭菌条件应进行验证，F0值应不低于8min。

输液容器大，灭菌开始应逐渐升温，一般预热20~30min，若骤然升温，会引起输液瓶爆破，待达到灭菌温度和时间后必须等锅内压力下降至零，放出锅内蒸汽，使压力与大气相等后，才缓慢打开灭菌器门，绝对不能带压操作，否则将产生严重的人身安全事故。

17.2.8质量检查

输液的质量检查项目与一般注射剂基本相同，其含量、pH、渗透压、可见异物、无菌检查以及各产品的特殊检查项目，均应符合药品标准。并应检查以下项目。

1.细菌内毒素或热原检查

《中国药典》2020年版规定，除另有规定外，静脉用注射剂按各品种项下的规定，照细菌内毒素检查法（通则1143）或热原检查法（通则1142）检查，应符合规定。

2.不溶性微粒检查除另有规定外，溶液型静脉用注射液、注射用无菌粉末及注射用浓溶液照不溶性微粒检查法[《中国药典》2020年版四部（通则0903）]检查，应符合规定。在可见异物检查过程中，同时挑出崩盖、歪盖、松盖、漏气的产品。17.2.9包装

输液经灯检、检验合格后，贴上标签，装箱。标签上应印有品名、规格、批号、有效期、使用事项、生产日期等项目，包装箱上亦应印上品名、规格、生产厂家等项目。实例分析：5%葡萄糖注射液【处方】5%葡萄糖注射液葡萄糖50g1%盐酸适量注射用水加至1000ml【制法】①取注射用水适量，加热煮沸，加入葡萄糖搅拌溶解，使成50%~60%的浓溶液；②加1%盐酸溶液调节PH为3.8~4.0；加入浓配量0.1%~1%(g/ml)的活性炭，搅匀，加热煮沸约30min，于45~50℃滤过脱炭；③滤液加注射用水稀释至全量，测定pH及含量，合格后精滤至澄明，灌封。④115.5℃热压灭菌30min，即得。【讨论】1.本品的用途是什么？2.本品中加入1%盐酸的目的是什么？实例分析：5%葡萄糖注射液【解析】1.葡萄糖为营养药，可维持体液平衡，能增加人体能量，具有解毒、利尿作用。2.1%盐酸为PH调节剂及稳定剂，葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，主要是未完全糖化的糊精或少量杂质引初起的。解决办法有采用浓配法，用1%盐酸溶液调节pH以中和胶粒上的电荷或加热煮沸使糊精水解、蛋白质凝聚，同时加人活性炭吸附，滤过除去。葡萄糖注射液加热温度过高、加热时间过长均会产生5-羟甲基糠醛，5-羟甲滤基糠醛再分解为乙酰丙酸和甲酸，同时形成一种有色物质（一般认为是5-羟甲基糠醛的聚合物）。因此，为避免溶液变色，要严格控制