2024肺部多发结节的诊断和治疗

2024肺部多发结节的诊断和治疗

肺癌在全球范围内仍然是恶性肿瘤相关死亡的首要因素。多项研究均证实,

应用低剂量螺旋CT(lowdosecomputedtomography,LDCT)筛查可显

著降低肺癌高危人群的死亡率。LDCT的应用使越来越多肺部结节在筛查

中被发现，由上海市胸科医院发起的一项纳入6717例中国患者的随机对

照研究显示，LDCT导致早期肺癌检出率增加了74.1%,其中，肺部多发

结节因其特殊性及复杂性而受到关注。

多发肺结节是指肺内存在2个或以上长径均43cm的类圆形或不规则形

病灶，影像学上常表现为若干个含磨玻璃影的结节。根据结节内是否含有

实性成分，将其分为纯磨玻璃结节(pureground-grassnodule,pGGN)、

混合密度磨玻璃结节(mixedgroundglassnodule,mGGN)和纯实性结

节;pGGN在纵隔窗上完全消失，mGGN在纵隔窗上部分显影,而纯实

性结节在纵隔窗上完全显影。磨玻璃样表现的恶性结节病理大多为腺癌，

多数pGGN的病理性质是非典型腺瘤性增生(atypicaladenomatous

hyperplasia,AAH)和原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS),而

mGGN多为微浸润腺癌(minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA)或

根据结节的性质，可分为良性和恶性，其中良性病因包括感染性病

AISe

变、结节病、机化，阳市炎、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯组织细胞增生症、

淀粉样变性等；而恶性病因以多原发肺癌(multipleprimarylungcancer,

MPLQ为主，其中以腺癌最多见，可表现为多发pGGN或mGGN,其次

为恶性肿瘤肺内转移，较少见病因包括淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、血

管肉瘤等。

1975年Martini-Melamed首次提出MPLC的概念。2007年美国胸科

医师协会（AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP）加入了肿瘤卫

星灶的概念，将MPLC定义为：（1）不同组织学类型或不同分子遗传特征，

且无N2、N3和远处转移；（2）相同组织学类型，但位于不同肺叶或病灶

出现时间间隔＞4年；而肿瘤卫星灶定义为：⑴相同组织类型；（2）病灶位

于同一肺叶，无远处转移。2016年国际肺癌研究协会提出了更多支持多

原发病灶的证据，包括肿瘤具有不同的影像表现或代谢摄取、不同的生物

标记（驱动基因突变）、不同的生长速率（在有较早影像可供比对的基础上）、

无淋巴结或全身转移。而比较基因组杂交技术显示病灶之间具有完全相同

的断点支持肿瘤为同一起源。

由此可见，MPLC属于多发结节中的一部分，MPLC属于病理学诊断，而

多发结节属于影像学诊断。我们在临床实践工作中发现，最为常见的是偶

然的一次CT常规体检发现肺内存在2个及以上、＜3cm、以磨玻璃表现

为主的多发结节，经影像科、呼吸内科、肿瘤内科等多学科会诊，排除肺

内转移和良性结节，鉴于此类多发结节在临床处置上仍然缺乏统一的诊疗

规范，本文将从评估、手术和非手术治疗、随访的角度进行述评。

一、肺部多发结节的评估

多发结节需要针对每个结节的危险度进行评估。上海市胸科医院为此专门

成立了由胸外科、口乎吸内科、放射科和放疗科专家组成的多学科诊疗团队

（multipledisciplinaryteam,MDT）对多发结节的危险度逐一进行甄别鉴

定。目前国际上参照ACCP指南对单个结节的恶性风险进行评估,即综合

临床特征（年龄、吸烟量、肿瘤病史等）、正电子发射计算机断层扫描

（positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT）

结果、活检结果、CT随访来进行危险度（低、中、高）评判。但临床实践中,

对磨玻璃病灶应用以上标准判断恶性风险的准确性较低，通常采用CT影

像学判断其性质。另外，PET-CT对于实性成分＜8mm的结节和横膈附

近小结节灵敏度低，仅作为风险评估的一个参考因素。一项纳入73例多

灶性pGGN中国患者的研究显示,筛查PET-CT和（或）头颅增强MRI对

多发pGGN患者无显著增益。因此，我们的MDT更多采用临床特征、CT

影像学参数和随访过程的变化来综合判断结节的危险度。

薄层CT（层厚0.625T.25mm建议进行三维重建）或者高分辨率CT（层厚

0.6-1.25mm,管电压120kVp，扫描矩阵2512x512）以及对靶病灶的

扫描是诊断过程中必不可少的第一步骤。一项前瞻性多中心临床研究

（NCT04165759）纳入了620例磨玻璃型肺癌患者，结果显示，胸部高分

辨CT联合靶病灶扫描在预测磨玻璃型肺腺癌（尤其是41cm和＞2cm病

灶）病理浸润程度中有一定的诊断价值，其准确度、灵敏度和特异度分别为

83%、82.7%和83.1%。靶病灶扫描后将会获得CT值和病灶大小等参数,

CT值对于判断结节性质有很大的作用。一项对pGGN的回顾性研究显示,

薄层CT上测量的病灶最大CT值有助于区分浸润性病变(MIA、浸润性腺

癌)和浸润前病变(AAH、AIS),前者的平均CT值为(-216±125)HU,后

者为(-404±113)HU,P<0.01),并提出-300HU可作为区分浸润性和

浸润前病变的截断值，其诊断敏感度和特异度分别为和另一

83%88%e

项纳入494例IA期周围型肺腺癌患者的回顾性研究表明，非浸润病灶的

平均CT值为(-643.6±9.4)HU,而浸润性病灶为(-365.9±11.4)HU,二

者差异有统计学意义(P<0.000D；较高的CT值、实性成分占比

实性成分大小、肿瘤大小、标准摄取

(consolidationtumorratio,CTR)X

值(standarduptakevalue,SUV)与浸润性腺癌关联度高,多因素回归分

析显示,平均CT值和SUV为浸润性独立预测因素。

另外，病灶大小和恶性征象也有判断结节性质的作用。一项纳入205个长

径cm的pGGN(包括AAH、AIS和MIA)病灶的回顾性研究显示,病

灶最大径26.5mm、清晰但粗糙的边界提示AIS或MIA的可能大于AAH。

同时，病灶大小并不是唯一的判断标准，有研究显示，一个长径8mm但

具有空泡征的GGN病灶可在3年内缓慢生长为一个16mm的纯实性病

灶，最终病理显示为浸润性腺癌；而一个长径26mm、大而弥散的pGGN

病灶在7年内几乎无任何生长。恶性征象也应纳入重要考量因素，包括分

叶征、毛刺征、支气管截断征、空泡征、胸膜凹陷、血管集束征、尤其是

结节内血管增粗扭曲改变。

除了临床特征、CT影像和有创活检病理，目前也有研究团队正在探索无

创液体活检用于判断肺内结节良恶性的价值包括外泌体RNA测序、DNA

甲基化测序和代谢组学等。

结合笔者所在团队的诊疗经验，临床上对肺部多发GGN的评估主要参考

CT影像。患者提供的胸部CT应包含层厚mm的薄层扫描图像，一般

无需做增强扫描，应尽可能进行三维重建和靶病灶扫描。对于多次进行随

访的患者，其靶病灶扫描应聚焦于主病灶，如有实性成分增加、逐渐增大

的病灶也应包括在内，以便与前片对比。选取主病灶时，应结合病灶大小、

CTR、形态、恶性征象进行综合考量；由于考虑为MPLC的肺内多发结节

生长速度可能不一致，因此主病灶的选取也应根据每次随访影像做动态评

估。符合以下特征的GGN病灶往往需要重点关注，对应病理浸润程度可

能为MIA或浸润性腺癌：⑴最大径28mm,边界清晰、粗糙,且包含其

他高危因素；(2)CTR>25%,局部CT值高于-450HU,病灶内部密度不

均；(3)病灶内有血管穿过，或出现空泡征、狗膜凹陷征等；(4)以囊悭样

结构为主，出现囊壁毛糙、不规则增厚；(5)随访过程中进行性增大、密度

增加。而边界不清、分布弥漫、随访过程中病灶曾缩小、位置游走变化或

有纵隔淋巴结钙化的病灶则考虑良性的可能性更高。评估为高危的病灶需

观察后续随访时病灶的生长速度和形态变化，择期进行临床干预。

二、肺部多发结节的外科手术治疗

1.手术指征:

当评估高危结节需要临床干预治疗时，外科手术为首选方式。术前应进行

常规评估,包括有无纵隔淋巴结和全身转移。应根据PET-CT或超声支

气管镜评估纵隔淋巴结情况，若N2淋巴结阳性则不推荐手术治疗；当

N2淋巴结阴性时，则根据患者病灶位置、心肺功能及体力状况决定手术

方案，优先处理主病灶。

有研究证实MPLC经手术治疗有较好的预后。有研究纳入142例多处病

灶手术切除后的MPLC患者，总体5年无复发生存(recurrence-free

survivalRFS)率为73.9%,5年生存率为83%,其中多发亚实性病灶(包

括pGGN和mGGN)患者5年生存率达到100%。一篇比较双原发肺癌与

单原发肺癌的回顾性研究显示，双原发肺癌病灶组织学分型为I期的患者

数量和TNM分期分为I期的患者数量均显著多于单原发肺癌(P<0.001),

外科手术是其预后的独立影响因素之一。也有学者认为尚不能区分MPLC

较好的预后是由于外科干预或是疾病本身较为惰性、结局良好所致。尽管

有研究者对多发GGN病灶进行外显子测序后发现有部分病灶为同一起源、

证实GGN病灶可发生肺内转移，这一转移行为可能是通过肿瘤细胞经气

腔发生播散，对临床预后的影响有待商榷。回顾性统计分析显示，与不含

磨玻璃成分的肺癌病灶比较，含有磨玻璃成分的病灶平均体积倍增时间显

著延长(分别为177和725d),疾病进展缓慢。有研究纳入了795例含有

磨玻璃成分的肺癌患者，结果显示，pGGN和部分实性结节在5年内增大

至2mm以上的概率分别为14%和48%,在5年内实性成分增长至之2

mm的概率分别为2%和22%。

2.术式:

目前对于MPLC的手术方式无统一标准。2013年ACCP指南推荐在可行

的前提下，对所有怀疑恶性的多发磨玻璃病灶进行亚肺叶切除。不推荐行

全肺切除。一项研究纳入了26例同时性MPLC患者，其中11例接受了

全肺切除术，最终全肺切除术后患者5年生存率仅为27%，而采取其他术

式的患者5年生存率为71.1%。对于第二原发肺癌，二期接受全肺切除的

患者5年生存率(20%)低于肺叶切除患者(57.5%,P=0.001)o

尽管对于肺叶切除和亚肺叶切除的选择尚有争议，对于MPLC尤其是以

GGN为主的患者，亚肺叶切除的应用越来越广泛。一项口期临床研究

JCOG0804显示，病灶W2cm、CTR<0.25.以磨玻璃为主的早期肺癌患

者接受亚肺叶切除后，5年RFS率达到99.7%且无局部复发事件,其中

82%为楔形切除。另一项m期随机化临床研究JCOG0802纳入了1106

例肿瘤最大径42cm、CTR>0.5的可疑非小纽胞肺癌患者，结果显示，肺

段切除组的患者5年生存率(94.3%)高于肺叶切除组(91.1%,P=0.0082),

5年RFS率差异无统计学意义，但肺段切除组术后的局部复发率(10.5%)

高于肺叶切除组(5.4%,P=0.0018)。一项研究纳入97例接受多个病灶

切除的MPLC患者，结果显示，亚肺叶联合亚肺叶切除相比肺叶切除联合

肺叶/亚肺叶切除的5年生存率和无进展生存率差异无统计学意义。有学

者提出，对CTRW50%、磨玻璃为主的病灶，优先考虑楔形或肺段切除，

而CTR>50%的病灶和纯实性病灶应选择肺叶切除联合完整的纵隔淋巴结

清扫。对于考虑局限性切除的患者，应由有经验的MDT进行决策，共同

讨论该术式的有效性。

若病灶均位于同侧肺，一般选择同期手术切除。若病灶全部位于同一肺叶,

则可考虑肺叶切除，但当病灶都是pGGN时可优先考虑楔形切除或肺段切

除；若病灶分布于不同肺叶，可考虑主病灶行肺叶或肺段切除、联合多处

肺段或楔形切除。术者可能采取较个体化的决策标准，如较大病灶所在的

肺叶行肺叶切除术、小病灶采取楔形切除（或当两病灶均较小时采用不同肺

叶局部切除），或根据病灶密度安排术式，当只存在一个主要实性病灶时,

该病灶所在肺叶行肺叶切除，其他亚实性病灶选择局限性切除。

分布于双侧肺的病灶通常需要分期手术，且亚肺叶切除有利于保留患者的

肺功能。一项回顾研究显示,101例进行双侧分期手术的MPLC患者中,

在I期双侧MPLC患者中，无论有无淋巴结转移，主要病灶行肺叶切除后

对侧次要病灶行亚肺叶切除与肺叶切除相比，5年生存率差异无统计学意

义，提示亚肺叶切除适用于需要双侧分期手术的患者。

3.淋巴结清扫：

对于多发磨玻璃病灶，推荐清扫或采样3组6个以上纵隔淋巴结，至少包

括第7组淋巴结。有些术者对于肺叶切除患者进行纵隔淋巴结清扫，对肺

段切除患者进行肺门淋巴结清扫，而对楔形切除患者则不进行淋巴结清扫。

有文献回顾性分析了接受手术切除的44例pGGN型肺腺癌患者（其中8

例为MPLC）,其中42例接受了系统性淋巴结清扫或取样，未发现淋巴结

转移。目前认为pGGN可不进行纵隔淋巴结清扫，而mGGN则可通过纵

隔淋巴结采样或选择性清扫代替系统性淋巴结清扫。综合目前的临床研究

和文献报道，系统性纵隔淋巴结清扫对于纯磨玻璃病灶可能无获益。

含有磨玻璃成分的MPLC病灶生物学行为通常较惰性，无淋巴结和远处转

移，临床干预不应过分积极。一项日本研究纳入160个长径之3cm的孤

立磨玻璃型肺癌患者，其中98%接受了肺叶切除，结果显示，CTR<0.5

的患者中未出现淋腺移和胸膜侵犯，术后5年生存率和无病生存率均为

98%而CTR>0.5的患者中有32%出现淋巴结转移34%出现胸膜侵犯,

55%出现血管侵犯术后5年生存率和无病生存率分别为88.4%和66.7%。

结合JCOG0802和JCOG0804,笔者认为亚肺叶切除在MPLC病灶的外

科治疗中具有重要地位。

结合单中心临床诊疗经验，笔者所在MDT认为：（1）pGGN病灶无需任何

临床干预，主要进行随访观察。（2）对于mGGN:长径43cm、CTR<0.5

的主病灶可考虑亚肺叶切除（包括肺楔形切除和肺段切除），同侧肺考虑需

要手术的次要病灶若不在同一肺叶可做联合亚肺叶切除,当次要病灶数量

>2个、与主病灶位于同一肺叶内时，可将术式扩大为肺叶切除；长径23

cm、CTR20.5、解剖位置跨肺段的主病灶可作肺叶切除,同侧其余次要

病灶做联合亚肺叶切除；长径W2cm且CTR>0.5的主病灶在不跨肺段、

操作可行的情况下推荐做肺段切除,而长径>2cm且CTR>0.5和长径之3

cm、CTR<0.5的主病灶视情况行肺叶切除。⑶MPLC患者病灶数量多、

进行临床干预时往往需要分次处理，应尽可能保留患者肺功能。对于首次

发现为磨玻璃形态的病灶，即使在随访过程中转变为纯实性结节，也不建

议做全肺切除；如需同时切除次要病灶，应在肺叶切除的基础上尽可能联

合亚肺叶切除。(4)对于亚肺叶切除的患者，术前进行CT引导下带钩钢丝

定位可进一步提高手术精准度，术后在切除肺组织上再次确认病灶位置。

(5)对于肺叶切除患者，常规做纵隔淋巴结清扫；对于主病灶做亚肺叶切除,

视病灶情况做肺门淋巴结或选择性纵隔淋巴结清扫。

三、肺部多发结节的^手术局部治疗

1.消融治疗：

对于MPLC患者，局部消融既可作为外科术通剩余病灶的二线治疗手段,

也可作为心肺功能无法耐受手术、拒绝手术或不宜活检且极度焦虑患者的

一线治疗。目前缺乏大样本临床试验考察局部消融带来的患者获益，但对

于已经历过外科手术的MPLC患者，若有严重的胸膜粘连、已切除肺叶之

2个、肺功能受损严重，消融治疗在已具备相关技术的临床中心已成为一

种较为常规的治疗遢圣。小样本回顾性研究显示，射频消融用于T1分期

的同时性和异时性第二原发肺癌，患者5年RFS率均为75%,3年和5

年生存率分别为60%和14%，提示消融对于MPLC患者有一定的局部控

制效果。一项纳入33例多发同时性GGN患者的回顾性分析显示，微波

消融有良好的效果，所有患者均存活，未出现局部进展或复发。临床常用

于肺癌患者的消融技术包括热消融（射频消融、微波消融）和冷冻消融（氢-

氨冷冻消融），主要适用于＜3cm肺部病灶；MPLC患者应根据病灶位置

合理选择经皮或经支气管消融治疗，以CT引导下的经皮消融技术开展得

较为成熟。

射频消融在实体瘤中应用最为广泛，但由于其效果依赖于目标组织的热阻

抗和热传导特性，而充气的肺组织电阻抗较高、热传导较差，因此射频消

融的效果在肺癌中可能受限。微波可通过热阻抗较高的组织，产生更高的

热量、消融面积较大，理论上其应用于肺癌的效果可能优于射频消融°相

对而言，冷冻消融费市内气体的影响较小，术后疼痛感少，更适用于中央

型病灶（包括靠近或侵犯纵隔的病灶）。对血管丰富的病灶建议采用热消融,

且消融中活检为佳（避免活检后出血和热消融造成的组织碳化影响活检病

理结果），而冷冻消融由于不影响标本病理结果，可采取消融后活检。建议

热消融采取低功率、较长时间的治疗策略，确保消融后磨玻璃影大于病灶

10mm以上；多发病灶可进行多点单次消融，每次消融43个病灶，或多

次多点消融，双肺病灶间隔15d左右；氮氮刀冷冻消融尽量采用多针适

型，分2~3个循环、冷冻总时间不短于30min,确保消融术中病灶位于

-40℃范围内。

近年来随着电磁导航支气管镜的推广，经支气管消融技术也在逐步发展。

已有研究显示了电磁导航下经支气管微波消融的安全性和有效性，消融术

前进行经支气管细胞刷检和快速现场评价有助于确认病理。电磁导航下经

支气管微波消融技术目前主要探索性用于肺功能较差、经皮穿刺出血或恶

性可能较大的恶性GGN或实性结节，消融探头经支气管达到病灶，因此

该技术仅可用于探头可及且与支气管相通的病灶。一项小样本回顾性研究

上戢了经皮与经支气管微波消融治疗IA期磨玻璃肺癌病灶的效果对CT

可见明显小气道穿过瘤体或通过瘤旁且更靠近中心区域的病灶选择经支

气管消融，而CT无上述征象且更靠近外周1/3时选用经皮消融，结果显

示，两组在术后并发症方面差异无统计学意义。推荐术中联合CT影像以

监测消融范围，对于有多条支气管通向或较大的靶病灶，建议行多条入路

和多点消融，以确保足够的能量覆盖。

考虑到磨玻璃型肺癌病灶获取病理不易，应在多学科讨论的基础上与此类

患者共同决定是否进行无病理确诊基础上的消融治疗。应结合CT影像判

断病灶的病理浸润程度（详见前文病灶评估），把握临床干预指征。

2.立体定向放身寸治疗（stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT）:

对于不能耐受手术治疗的MPLC患者，SBRT也可作为一种治疗手段°有

学者分析了10例接受SBRT治疗的双侧原发肺癌患者，结果显示，8例患

者无疾病进展，2例患者分别出现远处转移和放射野内局部复发。《早期非

小细胞肺癌立体定向放疗中国专家共识（2019版）》提出，同时性多原发非

小细胞肺癌是SBRT的相对适应证。

对于以磨玻璃表现为主的肺癌，有回顾性研究纳入84例单发磨玻璃型肺

癌患者(平均病灶长径为22mm),结果显示，所有患者均未出现局部复发,

3年内仅2.6%的患者出现远处转移。然而,由于剂量传递及实时影像引导

难以实行等问题，磨玻璃型肺癌往往不被纳入SBRT治疗的高质量研究中，

尚无充足证据支持SBRT应用于此类MPLC患者。

四、肺部多发结节的靶向和免疫治疗

1.靶向治疗：

一项回顾性研究纳入了143例确诊MPLC、至少切除1个表皮生长因子受

体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突变病灶且剩余21个残留

的恶性GGN(<3cm)的患者其中66例(共134个未切除病灶)接受EGFR

■酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)辅助治疗,其余77

例仅接受观察；基于患者的统计结果显示，靶向治疗应答率为33.3%(对

照组为9.1%),客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)为19.7%;

混合磨玻璃密度病灶^残余病灶最大径是EGFR-TKI疗效的独立预测因

素。

靶向治疗应用于驱动基因突变患者的剩余病灶和术后新发病灶的案例大

部分为个例报道。对于MPLC病灶的驱动基因检测显示，不同病灶间基因

突变的不一致率约为70%〜92.9%。有小样本研究报道，MPLC最常见的

EGFR突变不一致率为92.1%,加之MPLC患者往往不能通过一次手术获

取所有病灶的分子病理，因此单一靶向药物理论上不能兼顾所有病灶的治

疗。

2.免疫治疗：

一项H期临床试验CCTC-1901(NCT04026841)纳入了36例接受过外科

手术且至少有1个不可切除、怀疑恶性GGN病变的多灶性肺癌患者，术

后接受4个周期的信迪利单抗，2021年美国临床肿瘤学会大会上发表的

结果显示ORR为5.6%。一项回顾性研究包含18例接受了以免疫治疗为

基础的单药或联合治疗的IV期肺腺癌患者，共37个同时性GGN病灶，

尽管原发灶大小在免疫治疗后有显著缩小，同时性GGN病灶对免疫治疗

并不敏感。

另有病例报告提示免疫治疗或可作为新辅助治疗方案。一例双肺多发结节

患者有＞30个GGN病灶，其主病灶的程序性死亡受体配体

1(programmedcelldeath-ligand1,PD-L1)表达为30%,一线化疗

联合帕博利珠单抗3周期后由于免疫治疗相关性肺炎停药，此后患者接受

主病灶切除，未行加步治疗；免疫治疗停药后12个月，几乎所有残余

GGN均达到完全缓解。也有研究指出，由于不同病灶基因突变和免疫微

环境异质性的存在，免疫新辅助治疗应用于MPLC可能不是最佳选择。

目前无明确证据表明MPLC患者接受免疫治疗有显著获益。

五、肺部多发结节的随访

Fleischner学会指南(2017)推荐选取6mm(100mm3)作为缩短随访间期

的主要截断值。对于多发实性结节，＜6mm(100mm3)者，若分为高风

险则建议12个月时随访，否则无需常规随访主要病灶26mm(100mm3)

者，推荐3〜6个月随访,18〜24个月时选择性进行第2次随访。对于多

发亚实性结节均推荐3~6个月随访后续处理根据最可疑的结节来决定。

其中＜6mm的多发pGGN多为良性，但高危患者建议在第2年和第4年

进行随访。

NCCN肺癌筛查指南(2022.V1)推荐对于长径43