侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)课件

侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)

血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）

诊断标准定义确诊侵袭性真菌感染（IFI）临床诊断IFI拟诊IFI治疗原则预防治疗经验治疗临床诊断患者的治疗确诊后的治疗附录1-4侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）

诊断标准定义确诊侵袭性真菌感染（IPFI）临床诊断IPFI拟诊IPFI临床处理程序与策略IPFI的临床处理程序IPFI防治策略常见IPFI的抗真菌治疗附录1-4讨论内容真菌感染的基本知识和概念IFI的治疗药物简介IPFI的诊断标准IPFI的临床处理程序与策略常见IPFI的抗真菌治疗一、真菌感染的基本知识和概念真菌的分类：真菌按形态分单细胞和多细胞两类单细胞真菌主要为酵母和类酵母菌（如隐球菌、念珠菌），呈圆形或椭圆形多细胞真菌由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体，并长有各种孢子，这类真菌一般称为霉菌有些真菌在不同寄生环境和培养条件下出现两种形态，称双相性真菌，即在机体内或含血培养基37℃孵育，呈现酵母型菌落，而在沙保氏培养基上室温孵育，则形成丝状菌落。如荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌等啤酒酵母黄曲霉青霉菌白念致病性真菌对人体产生危害的形式原发性真菌感染：主要是外源性感染继发（条件）性真菌感染：主要是内源性感染（如白色念珠菌），亦有外源性感染（如曲霉菌），常发生于长期应用抗生素、激素、免疫抑制剂、化疗和放疗的患者过敏性真菌病：系在各种过敏性或变态反性疾病中，由真菌性过敏原（如孢子抗原）引起过敏症真菌毒素中毒症：可侵害肝、肾、脑、中枢神经系统及造血组织。如黄曲霉素可引起肝脏变性，肝细胞坏死及肝硬化，并致肝癌二、IFI的治疗药物简介两性霉素B（去氧胆酸盐）:多烯类抗真菌剂适应证：可用于曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染药代动力学：口服不吸收，需静脉给药。可通过胎盘屏障，脑脊液浓度低，血浆半衰期为24h用法与用量：静脉给药，每天0.5~1.0mg/kg，开始先以1~5mg给药，视耐受情况每日或隔日增加5mg，避光缓慢静滴（不少于6小时）。总量1.5~3.0g两性霉素B含脂制剂:目前有三种制剂：两性霉素B脂质复合体（ABLC）、两性霉素B胆固醇复合体（ABCC）和两性霉素B脂质体（L-AmB）。药物分布更集中于单核-吞噬细胞系统，减少了在肾组织中的浓度，肾毒性显著降低，同时输液反应也大大减少，但仍需监测肾功能

适应证：IFI的经验及确诊治疗；无法耐受传统两性霉素B制剂以及肾功能严重损害，不能使用传统两性霉素B制剂的患者两性霉素B含脂制剂:药代动力学：易在肝、脾中浓集，肾蓄积少，清除半衰期为100~150h用法与用量：起始剂量为每天1mg/kg，逐渐增加到治疗剂量。推荐剂量ABLC为5mg/kg，ABCC为3~4mg/kg，L-AmB为3~5mg/kg。静脉输注的时间不应少于1h伊曲康唑:三唑类抗真菌剂用法与用量：①IFI的确诊、拟诊和经验治疗：第1~2天：200mg，静脉注射，每天2次；第3~14天：200mg，静脉注射，每天1次；输注时间不得少于1h；之后序贯使用口服液，200mg，每天2次，直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。②IFI的预防治疗：每天5mg/kg，疗程一般为2~4周注意事项：长期治疗时应注意对肝功能的监护，静脉给药不得与其他药物采用同一通道氟康唑：三唑类抗真菌剂适应证：非粒细胞减少患者的深部念珠菌病；艾兹病患者的急性隐球菌性脑膜炎；侵袭性念珠菌病的预防药代动力学：口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响。易透过血脑屏障。血浆半衰期为20~30h用法与用量：①侵袭性念珠菌病：200~400mg/d，若氟康唑治疗5d后，患者仍不能退热，或出现其他症状，则应换用伊曲康唑等其他药物。②念珠菌病的预防：50~400mg/d，疗程不宜超过2~3周注意事项：最常见的不良事件来自胃肠道，长期治疗者亦需监测肝功能卡泊芬净:棘白菌素类抗真菌剂适应证：侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉菌病药代动力学：血药浓度与剂量呈等比例增长，经肝脏及肾脏排泄，脑脊液中几乎不能检出，清除半衰期为40~50h用法与用量：第1天70mg/d，之后50mg/d，输注时间不得少于1h，疗程依患者病情而定注意事项：对严重肝功能受损的患者应避免用药氟胞嘧啶：属抑菌剂适应证：敏感念珠菌和隐球菌所致的严重感染。单独应用易导致耐药，多与两性霉素B联合使用药代动力学：口服生物利用度78%~90%，达峰时间2h。药物广泛分布于各器官组织，脑脊液浓度达血液浓度的50%~100%。清除半衰期为2.4~4.8h，90%以上以原形自尿液排出用法与用量：每天100~150mg/kg，口服分4次；静滴分2~4次，成人一般每次2.5g，滴速4~10ml/min。肾功能不全者需减量注意事项：检测血液和肝脏不良反应。严重肾功能不全及过敏者禁用，孕妇慎用，哺乳妇女不宜使用。不宜与骨髓抑制药物共同使用三、IPFI的诊断标准IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染，分为原发和继发2种类型。引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌IPFI的诊断要通过宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分综合判断宿主因素

临床特征

主要特征:侵袭性肺曲菌感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约10~15d后肺实变区液化、坏死、出现空腔阴影或新月征肺孢子虫肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症次要特征：肺部感染的症状和体征影像学出现新的肺部浸润影持续发热超过96h，经积极的抗菌治疗无效微生物学检查⑴合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性(包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌)⑵支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查发现菌丝，真菌培养阳性⑶合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性⑷支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体⑸血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）（ELISA）检测2次阳性⑹血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原(G试验)连续2次阳性⑺血液、胸液标本隐球菌抗原阳性微生物学检查的几点说明血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断血液标本、支气管肺泡灌洗液各种真菌PCR测定方法，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究血液标本GM和G试验是诊断侵袭性真菌感染的微生物学检查依据之一，敏感性和特异性均在80%以上，已获美国FDA欧洲许多国家批准用于侵袭性真菌感染的诊断GM检测可在临床和影像学尚未出现前数天表达阳性，对高危患者连续动态检测（每周2次）具有早期诊断价值微生物学检查的几点说明GM检测在少数情况下可出现假阳性，如使用半合成青霉素、使用牛奶制品等；新生隐球菌的荚膜含有与GM呈交叉反应的表位，隐球菌感染时可出现GM检测假阳性其他体液如支气管肺泡灌洗液、尿液、脑脊液等也可检测GM，但由于阳性判定和敏感性、特异性等问题尚未得到美国FDA的批准认可G试验一般在临床症状出现和影像学出现数天后才表达阳性隐球菌细胞壁无1,3-β-D葡聚糖抗原成分，当隐球菌感染时G试验呈假阴性，接合菌也可呈假阴性。但静脉使用白蛋白、γ-球蛋白，G试验可呈假阳性文献报道，当口咽部念珠菌病或真菌定植时，G试验呈阴性，因此G试验阳性对于诊断侵袭性真菌感染具有临床意义IPFI诊断分为确诊、临床诊断及拟诊3个级别㈠确诊IPFI至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及下列1项微生物或组织病理学依据霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉菌（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床排除标本污染酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体㈡临床诊断IPFI至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学检查依据㈢拟诊IPFI至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征IPFI的诊断标准注：*原发性者可无宿主因素，#肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）四、临床处理程序与策略㈠IPFI的临床处理程序临床和胸部影像学征象疑似IPFI高危因素低（或无）危险因素亚急性或慢性、轻中症急性、重症有创性诊断技术按拟诊治疗或按临床诊断治疗组织学+微生物学诊断按确诊治疗疗效评价有效无效继续治疗调整治疗真菌监测

抗原、DNA检测㈡IPFI的防治策略一般预防：有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节无发病时注意保护环境：湿式清洁病房，不用布饰家具与地毯，不布置花卉与观赏植物遇施工或离开保护性环境时，佩带高保护性口罩有IPFI发病应加强监测，消毒污染物包括房间墙壁。除非出现医院爆发性流行，不主张使用抗真菌药物预防拟诊治疗：即经验性治疗，应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物临床诊断治疗：亦称先发治疗，药物选择参考所检测到的真菌种类而定确诊治疗：即靶向治疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定五、常见IPFI的抗真菌治疗支气管-肺念珠菌病：各种念珠菌感染推荐治疗用药物见表，疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药注：*剂量依赖敏感性肺孢子菌肺炎：急性重症患者（呼吸空气时PaO2≤70mmHg）：SMZ-TMP（按SMZ75mg/kg/d+TMP15mg/kg/d）静滴，分2次给药，每次静滴6~8h，疗程21d。SMZ-TMP给药前15~30min开始使用激素，可口服强地松40mg2次/d，连用5d，随后40mg/d连用5d，然后20mg/d连用11天，或等效剂量静脉激素制剂另选方案：强地松