硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用-刘俊-培训课件幻灯

硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用大连医科大学附属第一医院心内科刘俊

硝酸酯简史7.1980年发现硝酸酯新的药理作用：抑制血小板聚集改善血粘度使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常抑制血管平滑肌增生

8.1987年发现硝酸酯细胞水平的作用机理：硝酸酯是EDRF的前体药物硝酸酯所产生的NO能替代EDRF内皮依赖性血管舒张因子9.1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会,纪念其临床应用120周年

硝酸酯简史鸟苷环化酶三磷酸鸟苷GTP环磷鸟苷cGMP硝酸酯制剂血管平滑肌特异性硝酸酯受体巯基-SH激活Ca2+进入细胞内减少肌质网摄取Ca2+增加细胞Ca2+内流减少血管扩张机制NO硝酸酯的血液动力学效应

平滑肌细胞舒张扩张血管降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力PCP/PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2消耗O2供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸酯类药物的剂型速效类—硝酸甘油、硝酸甘油口腔喷雾剂、消心痛口腔喷雾剂等中效类—消心痛、5-单硝酸异山梨醇酯等(欣康)长效类—硝酸甘油软膏、贴片、皮肤喷雾剂5-单硝酸异山梨醇酯缓释制剂(欣康.异乐定等)

常用硝酸酯类药物硝酸甘油---GTN二硝酸异山梨醇酯（消心痛）---ISDN异舒吉单硝酸异山梨醇酯---ISMN

欣康几种不同硝酸酯的比较

硝酸甘油

消心痛 5-单硝酸酯起效 1-2min舌下 1-2min舌下 15-20min口服 30-60min口服峰值4-5min6min舌30-120min口90-180min口服半衰期 2-8min 30-40min 4-5hrs生物利用度 55%贴膜 40-60%下舌 100%口服l 20-30%口服首过代谢 有 有 无

脂溶性

活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN

剂型舌下/静脉/贴膜 口服/静脉 口服/静脉达稳态血药浓度时间GTN(硝酸甘油）ISDN（消心痛）ISMN5—单硝10-25min.150min.

20hours常规硝酸酯静脉给药的优点避免肝脏首过代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度便于临床调整剂量易于维持恒定的血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失硝酸酯剂量血管效应

基线静脉(容量血管)动脉(传导血管)小动脉(阻力血管)硝酸酯剂量JonathanAbrametal.AmericanHeartJournal,Volume110,No.1,part2,7/85

小剂量可扩张容量血管，静脉回流减少、左室舒张末压下降

中等剂量可扩张传输动脉（如心外膜下的冠状动脉）；

大剂量可扩张阻力动脉，降低血压

当冠状动脉狭窄>90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流量；

硝酸酯剂量血管效应在心力衰竭中的应用-1V-HeFT

I研究:扩血管药－心力衰竭研究IVasodilator-Heart

Failure

Trial

I

随机、双盲研究入选642例，慢性心力衰竭患者使用药物为：肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I）哌唑嗪、安慰剂随访3年，观察预后终点：死亡率结果：H+I与安慰剂或哌唑嗪比较降低心衰的死亡率肼苯哒嗪加硝酸酯类治疗8周和1年后的左室射血分数明显增加

V-HeFTI:肼苯哒嗪和ISDN合用与安慰剂和哌唑嗪比较CohnJNetal.NewEnglJMed1986;314:1547-155200.10.20.30.40.50.60.70122436时间（月）累计病死率（％）安慰剂n=273哌唑嗪n=183肼苯哒嗪＋ISDNn=186Hydral+ISDNvsPlaRRR34%P=0.028在心力衰竭中的应用-2V-HeFTII研究:扩血管药－心力衰竭研究II

Vasodilator-HeartFailureTrialII

扩血管药对慢性充血性心力衰竭死亡率的影响老兵管理处合作性研究结果随机、双盲研究入选804例慢性心力衰竭患者使用药物：依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I）随访2.5年：结果：依那普利改善生存率优于H+I(病死率18％vs25％)联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好在心力衰竭中的应用-3A-HeFT:美国黑人心衰试验

在ACEI/BB/利尿剂/洋地黄治疗的基础上

2001年Taylor等随机、双盲研究入选1050例黑人晚期心力衰竭患者使用药物：肼苯达嗪＋硝酸异山梨酯，安慰剂随访3年：发现与单用标准疗法者相比结果：硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用患者的总死亡率降低了43%心力衰竭首次住院率减少了33%显著改善了患者的生活质量由于两组患者很快就显示出非常显著的差异因而该研究被提前终止A-HeFT:美国黑人心衰试验BiDi(硝酸酯＋肼苯哒嗪)vs安慰剂临床事件 BiDi 安慰剂 RRR p所有原因死亡 6.2% 10.2%43% 0.01心衰住院 16.4% 24.4% 33%0.0012004年11月美国AHA年会(n=518)(n=532)静脉滴注异舒吉4mg/h对肺动脉舒张压作用Unverdorbenetal.,ZKardiol,78(Suppl.2);88-94,1989Placebo4mgi.v.ISDN4030201000422.524hours肺动脉舒张末压(mmHg)异舒吉4mg/h滴注24h，持续稳定降低肺动脉舒张压严重左心衰静脉滴注异舒吉的剂量－效应关系：GwiltDJetal.,EurHeartJ,4,712-7,1983滴注Isoket的速度(50-800μg/min)453525155压力(mmHg)403020100050100200400600800平均肺动脉压肺动脉舒张压平均右房压速尿和异舒吉对急性心肌梗死后左心衰竭的作用NelsonGICetal.,ZKardiol.72(Suppl.3);141-6,1983心输出量肺动脉压(mmHg)3.02.52.0262422201816Control306090306090ControlMinutesMinutes速尿(1mg/kg)异舒吉(50-200ug/kg/h)异舒吉在显著降低肺动脉压的同时，不影响心输出量VermaSPetal.,JCardiolPharmacol,7;943-7,1985每搏输出量(ml/m)454035014182226异舒吉多巴酚丁胺Control****肺动脉锲压(mmHg)**p<0.01异舒吉使平均动脉压降低，心输出量增加，而不影响心率HR：心率；MBP：平均动脉压；CI：心脏指数；RA:平均右房压；SVI：心搏指数异舒吉对AMI和PAWP升高患者的疗效异舒吉显著降低心脏前后负荷，减少肺动脉锲压，改善心肌缺血异舒吉对AMI和PAWP升高患者的疗效MPA：平均肺动脉压；PAW：平均肺动脉锲压；SVR：外周血管阻力；PVR：肺血管阻力；SWI：做功指数静脉硝酸酯-剂量的调整对于急性心力衰竭的患者*： --静脉给药：二硝酸异山梨酯(ISDN)：1-10mg/h，1mg/h起步，可逐步增加剂量至疗效满意个别病例可高达50mg/h治疗可持续3天(有时可更长)

硝酸甘油(GTN)：20μg/min起步，可增加至200μg/min直至疗效满意 --口腔黏膜或者吸入给药

硝酸甘油(GTN)：400μg/喷；间隔5-10分钟 二硝酸异山梨酯(ISDN)：1-3mg**<GuidelinesonthediagnosisandtreatmentofAcuteHeartFailure>ESCGuidelines2005

静脉硝酸酯-剂量的调整对于急性心力衰竭的患者*：

--如果收缩压降低至90-100mmHg时，须减少剂量 --如果血压继续下降，须停止用药--但临床应保证用药后平均动脉压下降10mmHg

**<GuidelinesonthediagnosisandtreatmentofAcuteHeartFailure>ESCGuidelines2005

异舒吉的剂量1)冠脉内注射剂量：2mg/次冠脉内注射。主要用于PTCA或冠脉造影时

预防及治疗冠脉痉挛

2)静脉内推注剂量：10－20mg/次。主要用于处理急性心源性肺水肿时

开始时应用一次推注，剂量可根据病人的病情和体重调整然后静脉点滴6－10mg/h

3)静脉滴注的剂量：初始剂量可以从2mg/h开始，然后根据病情需要

每隔20分钟递增2mg/h，直至达到最佳治疗效果硝酸甘油静脉应用注意点如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5μg/分作为起始剂量，如需要可每3-5分钟以5μg/分增加滴速，如20μg/分尚未见效，可以大剂量10-20μg/分增速但规定最大滴速应使最大血压下降<20%，心率最大增加应<10%基线值，或最大输注速率应<40μg/分硝酸酯(Nitrates)与硝普钠(Nitroprusside)*NitratesNitroprusside急性心衰Class

IrecommendationlevelofevidenceB

ClassIrecommendationlevelofevidenceC

主要副作用低血压，头疼低血压，氰化物和硫氰酸盐对于ACS引起的AHF，由于硝普钠可以造成冠状动脉窃血综合征而首选硝酸酯类*<GuidelinesonthediagnosisandtreatmentofAcuteHeartFailure>ESCGuidelines2005硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉

Isoketiv.

）珠海许瓦兹规格:10mg/10ml批号：4184401/4184201/4184101/4184301硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液）山东齐鲁规格:10mg/10ml,5mg/5ml批号：01010112/00070272/01020102/01010121单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液）山东鲁南规格:20mg/5ml批号000532/000910/001111/010310三种硝酸酯静脉注射液的质量分析中国新药与临床杂志，2002；21：595~598异舒吉

鲁南欣康三种静脉注射剂渗透压比较

中国新药与临床杂志，2002；21：595~598异舒吉

0.5ml爱倍0.5ml鲁南欣康0.5ml5%Glucose4.5ml*2605284930.9%NaCl4.5ml**286543510

*250mOsm/kg,**274mOsm/kg

10倍稀释后静脉注射液的渗透压中国新药与临床杂志，2002；21：595~598异舒吉

爱倍鲁南欣康渗透压(mOsm/