第十二章-药物制剂的稳定性

第十二章药物制剂的稳定性

第一节概述美国药典规定制剂稳定性包括五个方面：

化学稳定性物理稳定性生物学稳定性药效学稳定性毒理学稳定性

第二节药物稳定性的化学动力学基础反应速度和反应级数

基本概念反应速度（reactionrate）：是用单位时间内药物浓度的变化表示。药物的降解速度与浓度的关系：反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应速度常数反应物浓度

基本概念半衰期：反应物消耗一半所需的时间，通常记作t1/2。有效期：降解10%所需的时间，也称十分之一衰期，通常记作t0.9。293零级二级一级t1/2t1/2t1/2C0C0C0

第三节制剂中药物化学降解途径一、水解（一）酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。如盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。

第三节制剂中药物化学降解途径一、水解（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。如氯霉素在水中发生酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。还有青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类也易属于此类水解。

第三节制剂中药物化学降解途径一、水解（三）其它药物的水解如阿糖胞苷、维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用

第三节制剂中药物化学降解途径二、氧化

氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。

第三节制剂中药物化学降解途径三、其它反应（一）异构化光学异构化(opticalisomerization)：外消旋化作用和差向异构。几何异构(geometricisomerization)：顺式与反式异构体。（二）聚合聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。（三）脱羧

第四节药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法

（一）pH值的影响（二）广义酸碱催化的影响（三）溶剂的影响（四）离子强度的影响（五）表面活性剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响一、处方因素

（一）温度的影响（二）光线的影响（三）空气（氧）的影响（四）金属离子的影响（五）湿度和水分的影响（六）包装材料的影响二、外界因素

（一）改进药物剂型或生产工艺

1.制成固体剂型凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。

2.制成微囊或包合物

如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。三、药物制剂稳定化的其它方法

3.采用直接压片或包衣工艺

一些对湿热不稳可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。

（二）制成难溶性盐

一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。（三）制成复合物（四）制成前体药物三、药物制剂稳定化的其它方法

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。2005版药典规定:原料药要进行影响因素试验、加速试验和长期试验。药物制剂要进行加速试验和长期试验。第六节药物稳定性试验方法

影响因素试验（强化试验stresstesting）在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验。供试品可以用一批原料药进行。高温试验：60

C放置10天。

高湿度试验：25

CRH%=90

5%放置10天

强光照试验：照度为4500

500Lx放置10天一、影响因素试验

加速试验(Acceleratedtesting)是在超常的条件下进行。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度40

2

C，相对湿度75

5%的条件下放置六个月。在试验期间第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检测。二、加速试验

长期试验(Long-termtesting)是在接近药品的实际贮存条件25℃

2℃下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度25

2

C，相对湿度60

10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。三、长期试验

某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应

问：①降解半衰期为多少？

②第40天的含量变为多少？

③求此溶液的有效期。例题答案：

∵C＝C0e－Kt

∴降解半衰期t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）第40天的含量C40＝C0e－Kt＝800e－0