肿瘤评价标准

抗血管生成药物疗效评价标准的再考量12021/6/2720世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市11980年，WHO评估传统细胞毒性的化疗药物，是以肿瘤大小为标准2随后，实体瘤疗效评估小组制定用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原则(RECIST)31.GuidanceforIndustryClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerDrugsandBiologics.2.MillerAB,etal.Cancer.1981Jan1;47(1):207-14.3.TherasseP,etal.JNatlCancerInst.2000Feb2;92(3):205-16.传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准22021/6/27TwomblyR.JNatlCancerInst.2006;98(4):232-4.‘‘‘‘MarkRatain芝加哥大学肿瘤学家iftumorchangeistheonlycriterionusedinphaseIItesting,theneffectiveagentssuchasHerceptin(trastuzumab),Tarceva(erlotinib),andAvastin(bevacizumab)wouldneverhavebeenapprovedbecauseoftheirfairlylowresponserateofabout10%如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向抗肿瘤药物根本无法获批准32021/6/27主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。42021/6/27主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。52021/6/27持续血管生成是肿瘤生长发展的前提，浸润及转移的关键HanahanD,etal.Cell,

2011;144(5):646-7;Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology

持续的VEGF高表达导致新生血管生成，贯穿肿瘤生长始终VEGFVEGF

bFGF

TGFb-1VEGF

bFGF

TGFb-1

PIGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

Pleiotrophin62021/6/27抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，

与抗细胞增殖药物有不同的机制受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs

(雷莫芦单抗)信号传导RRKKVEGF抗VEGFMAbs(贝伐珠单抗)可溶性受体(VEGFTrap,阿柏西普)

VEGFRVEGFModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005；JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218;CiardielloF.andTortoraG.NEJM2008;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K细胞增殖细胞存活增长因子72021/6/27疗效表现：作用于肿瘤微环境vs直接作用于肿瘤细胞抗细胞增殖肿瘤直径缩小抗血管生成除了直径变化，还有密度减低FaivreS,etal.NatureReviewDrugDiscovery2007;6:734-745.82021/6/27现有RECIST评价标准：

仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价疗效RECIST评价指标肿瘤最大径用常规方法测量

20mm；螺旋CT测量10mmCR所有靶病变完全消失PR靶病变最大径之和缩小

30%SD变化处于部分缓解和进展之间PD靶病变最大径之和增大

20%或出现新病灶RECIST1.0标准RECIST1.1标准测量病灶的数目每个器官最多5个，总数不超过10个每个器官最多2个靶病灶，总数不超过5个淋巴结未指定靶病灶短径>15mm，良性病灶<10mm病灶缓解定义CR淋巴未指定

PD长径的总和增大〉20%；出现新病灶CR淋巴结短径必须<10mm

PD长径的总和增大〉20%；出现新病灶；绝对值增加〉5mm非靶病灶缓解定义明显的进展=PD明显的进展代表总体疾病状态，并不指单一病灶影像学评估：RECIST

ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors

肿瘤退缩表现：数目减少、大小变小92021/6/27主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。102021/6/27现有评价药物疗效的技术手段与方法方法优势缺陷应用微血管密度测定直观、定量、检查技术成熟受取材的影响；有创，无法长期随访目前临床反映血管生成的“金标准”CT双能量增强伪彩编码形象，更加准确反映病变内部对比分布状态；虚拟平扫技术减少放射线照射量评价参数少，只能通过CT值简洁反映肿瘤血管生成主要用于中枢神经系统和肺栓塞诊断，未广泛应用于肿瘤血管生成CT灌注和MR灌注技术成熟，通过各种参数反映肿瘤微循环血流动力学改变结果与建模方式密切相关，不同厂商和机器结果不能通用，只能自身比较；运动影响较大，成像过程中需要进行制动或呼吸门控临床和动物实验广泛证实灌注参数和微血管密度的相关性，临床应用比较广泛超声检查价格低廉，原理简单，对机体无任何损害不能反映病变全貌，空腔器官应用受限实体肿瘤(前列腺癌、肝癌和乳腺癌)中广泛证实和应用PET成像通过代谢状态间接反映血管分布和生成价格昂贵，放射性物质污染也被证实同微血管密度相关，临床常规应用ChenB,etal.JMedPostgra2011;24(2):196-202.112021/6/27临床特殊瘤种现有RECIST以外的评价标准伊马替尼治疗药物GIST肿瘤类型CHOI评估标准肾细胞癌MASS舒尼替尼索拉非尼肝癌mRECISTPD1/PDL1肾癌、黑色素瘤等irRC122021/6/27CHOI标准：来源及疗效评价方法2004年，Choi发现在GIST中以FDG-PET为标准，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效ChoiH,CharnsangavejC,etal.AmJRoentgenol2004;183:1619-1628.伊马替尼治疗前：HU=87（CT值），FDG-PET高代谢伊马替尼治疗后：HU=29，FDG-PET无代谢疗效CHOI评价指标CT评价Hu值(肿瘤密度)的变化CR所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶PR肿瘤最长径之和缩小10%，或肿瘤密度下降(Hu)15%，无新病灶SD非CR/PR/PD，肿瘤相关症状无加重PD肿瘤最长径之和增加10%，或肿瘤密度(Hu)改变不符合PR标准；出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生结节体积增加132021/6/27伊马替尼评价标准：

OS–CHOI

vs.RECIST伊马替尼治疗GIST后，CHOI标准评价与OS有良好相关性，而RECIST标准则未体现这种相关性CHOI标准RECIST标准BenjaminRS,

etal.JClinOncol2007;25(13):1760-1764；C.D.Blanke,etc.JCOFebruary1,2008vol.26no.4620-625达到SD（疾病稳定）与达到PR（部分缓解）的患者生存期基本相同，获得SD与PR治疗反应的患者的临床获益是相似142021/6/27MASS标准：

晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价MASS=Morphology,Attenuation,Size,Structure疗效MASS标准良好缓解未出现新病灶；并包括下列任何一项：1.肿瘤大小缩小≥20%2.一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度降低

40%中等缓解不符合良好缓解或缓解不良的标准缓解不良符合以下任一标准：1.肿瘤大小增大

20%，且不伴有肿瘤中心坏死或密度降低2.新发转移灶，肿瘤中心变实a，或治疗前密度较低无增强的病灶出现密度升高中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强CT)SmithAD,etal.AJR2010;194:1470-1478.PFS：RECIST标准下，PR与SD患者无差异152021/6/27mRECIST标准在肝癌中的应用LencioniR,LlovetJM.SeminarsinLiverDisease2010;30(1):52-60.评价RECISTmRECIST(AASLD-JNCI指南)CR所有靶病灶消失所有靶病灶的任何肿瘤内动脉增强消失PR以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径总和至少减少30%以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少减少30%SD任何既不符合PR也不符合PD的情况任何既不符合PR也不符合PD的情况PD治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶直径至少增加20%治疗开始时以基线靶病灶直径总和为参考，靶病灶变量(动脉期增强)直径总和至少增加30%AASLD=美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志传统RECIST标准肝癌mRECIST标准患者不同评价标准疗效评价实例162021/6/27免疫治疗肿瘤反应模式WolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009Dec1;15(23):7412-20.HoosA.AnnOncol.2012Sep;23Suppl8:viii47-52.起始肿瘤体积增大后发生缓解出现新的病灶后，肿瘤体积缩小25-100-50时间(天)时间(天)肿瘤体积自基线的变化(%)肿瘤体积自基线的变化(%)治疗开始治疗开始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105147189231273315357-100-75-50-2502550虚线为进展性疾病的疗效阈值(RECIST)时间(天)肿瘤体积自基线的变化(%)治疗开始150-125-100-75-50-2502550100-63-212163105147189231273315357时间(天)肿瘤体积自基线的变化(%)治疗开始总体基线新病灶-63-212163105147189231273315357-125-100-75-50-2502550基线病灶的反应疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降免疫治疗药物Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的4种不同的与延长总生存相关的反应模式172021/6/27Nivolumab免疫相关疗效评价标准的更新WolchokJD,etal.ClinCancerRes2009;15(23):7412–20.评价WHOImmune-relatedResponseCriteria(irRC)新可测量病灶(≥5×5mm)PD算入肿瘤负荷新不可测量病灶(<5×5mm)PD非PD，但不能纳入irCRCR连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶消失连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶消失PR连续两次观察（间隔≥4周）所有病灶直径减少50%连续两次观察（间隔≥4周）肿瘤负荷减少50%SD病灶直径较基线下降不足50%，或增大不足25%肿瘤负荷较基线下降不足50%，或增大不足25%PD病灶直径较基线增加至少25%，和(或)出现新发病灶连续两次观察（间隔≥4周）肿瘤负荷较基线增加至少25%在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022临床试验中，发现9.7%(22/227)被WHO标准评估为PD的患者，根据irRC标准可评估为ir-PR或ir-SD在mRCC中，Nivolumab治疗后经RECIST定义为PD的患者，仍可从Nivolumab继续治疗中获益，肿瘤负荷减小182021/6/27瑞格非尼治疗CRC出现空洞患者的预后45301509.1200.038.7P<0.01安慰剂(n=33)瑞戈非尼(n=75)伴有空洞性肺转移的患者(%)第8周基线基线时与第8周肺转移灶发生空洞的情况(根据治疗组：瑞戈非尼vs安慰剂)瑞戈非尼治疗组可评估患者(n=73)第8周的影像学疗效(根据空洞的发生/增加)806040020P=0.01529.660.9第8周伴有PD的患者(%)治疗后有空洞的患者治疗后无空洞的患者基线时(A)与第8周(B)CT结果比较:接受瑞戈非尼治疗的2例患者在第8周出现空洞性肺转移(红色箭头代表伴有空洞发生/增加)2015ESMO192021/6/27CT形态学：

结直肠癌肝转移的评价标准探索贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准：ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.形态学分级转移灶整体密度边界边缘强化3密度不均厚，边界不清可有2混合密度可变如果初始存在，部分消失1均质，低密度薄，边界清晰如果初始存在，完全消失CT形态学分级疗效变化最佳缓解组3或组2

组1部分缓解组3

组2无缓解组别无变化或增加CT形态学疗效评价初始队列（手术组）n=50，来自M.D.Anderson癌症中心结直肠癌肝转移(CLM)均接受一线化疗+Bev后行肝切除中位随访时间18个月(range3-42个月)验证队列（不可切除组）n=82，来自M.D.Anderson癌症中心无法切除的结直肠癌肝转移(CLM)均接受化疗+Bev治疗中位随访时间25个月(range6-57个月)分别使用CT形态学标准和RECIST评估缓解，并分析其同病理缓解和患者生存的相关性202021/6/27贝伐珠单抗

mCRC治疗不同疗效评价标准患者实例ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少

RECIST评价SD，CT形态学为部分有效的患者实例RECIST评价SD，CT形态学为显著有效的患者实例212021/6/27主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。222021/6/27肿瘤缩小，OS是否一定获益？232021/6/27与疾病稳定相比，

肿瘤缩小并未带来更好的生存获益纳入100例mRCC患者，给予靶向药物治疗(舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、贝伐单抗和帕唑帕尼)，平均随访时间为22月

SeidelC,etal.BrJCancer.2013Dec10;109(12):2998-3004.时间（月）OS%OS:CR+PRvsSD:36月vs31月，P=0.217242021/6/27PFS获益，OS是否一定获益？252021/6/27阿西替尼vs.索拉非尼二线治疗（AXIS）索拉非尼400mgBID阿西替尼起始剂量5mgBID,7mgBID,可耐受增至10mgBID试验设计Rini,etal.Lancet.2011:378;1931-39Rini.Etal.LancetOncol2013;14:552-62随机1:1主要入组标准：转移性肾透明细胞癌既往接受过Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他细胞因子疗法ECOG分级≤1距离之前系统治疗≥2周主要终点：PFS次要终点：OSORRDCR安全性耐受性病情恶化时间肾特殊症状以及HROoL262021/6/27无进展生存期（PFS）(IRC评估)IRC=IndependentReviewCommittee1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00246810时间(月)P<0.0001(one-sided)StratifiedHR0.665(95%CI:0.544,0.812)1214161820阿西替尼索拉非尼中位PFS,月95%CI6.74.76.3,8.64.6,5.6PFS(可能)RiniBI,etal.Lancet2011;378:1931-9272021/6/27生存分析n阿西替尼n索拉非尼HRP(单侧）OS36120.136219.20.9690.3744总OS阿西替尼索拉非尼中位OS,月(95%CI)20.1(16.7,23.4)19.2(17.5,22.3)HR0.969(95%CI0.800,1,174)p=0.3744,one-sidedN361362SurvivalDistributionfunctionSurvivalTime(months)0246810121416182022242628303234361.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Rini.Etal.LancetOncol2013;14:552-62282021/6/27替西罗莫司vs.索拉非尼二线治疗mRCC

（INTORSECT）试验设计MotzerRJ,etal.Journalofclinicaloncology2014;32(8),760-767主要入组标准:组织学证实的转移性肾癌被证实疾病进展（RECIST标准评价或临床进展）至少经过舒尼替尼治疗一周期，随机时至少一个可测量病灶既往未接受除外舒尼替尼的系统治疗随机索拉非尼

400mgPOQDBID

(n=253)替西罗莫司

25mgIVQW(n=259)主要研究终点:PFS次要研究终点:ORROS舒尼替尼50mgQD4/2方案n=512PDPD患者分层：--肾切除手术情况--舒尼替尼治疗时间--MSKCC分级--RCC组织学分型292021/6/27IRC,IndependentReviewCommittee.无进展生存期(PFS)(IRC评估)替西罗莫司索拉非尼PFS时间（月）0510152025P=0.1933(twosidedlog-rank)StratifiedHR:0.87(95%CI:0.71,1.07)中位

PFS

月95%CI4.283.914.0,5.42.8,4.21.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MotzerRJ,etal.Journalofclinicaloncology2014;32(8),760-767302021/6/27总生存期(OS)OS01020304050替西罗莫司索拉非尼

时间（月）P=0.014(twosidedlog-rank)StratifiedHR:1.31(95%CI:1.05,1.63)12.316.610.1,14.813.6,18.71.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0中位OS,月95%CI索拉非尼总体生存期更长，有4.3个月的优势MotzerRJ,etal.Journalofclinicaloncology2014;32(8),760-767312021/6/27与OS相比，PFS易产生评价偏倚终点指标优点缺点OS·普遍接受的直接反映临床受益的指标·容易观察·最佳指标金标准·要求更大样本的研究·要求更长时期的观察·受到交叉治疗的潜在影响·不能捕获到症状受益·包括非肿瘤死亡PFS·通过观察肿瘤的应答和稳定来反映药物活性·与生存期比较可用于评价更早和小样本的研究不完美替代指标·不是临床获益的直接指标·与生存期相比不能被精确观测·易产生评价偏倚·需要进行频繁的放射研究1.Availablefrom:/cder/guidance/index.htm2.HotteSJ,etal.CurrOncol.2011Oct;18Suppl2:S11-9.322021/6/27PFS获益未必总能代表OS获益PFS改善不足以转化为OS获益，其中SPP对OS影响较大1.EbosJM,etal.NatRevClinOncol.2011Mar1;8(4):210-21.2.ZhuangSH,etal.CancerJ.2009;15(5):395-400.注：SPP:(survivalpostprogression)疾病进展后生存期治疗开始疾病进展死亡332021/6/27疾病进展后，PFS不能准确预测OSSPP<12月，PFS与OS相关性大SPP≥12月，PFS与OS相关性小AmirE,etal.EurJCancer.2012Feb;48(3):385-8.纳入26项随机对照临床研究进行回归分析包括8项结直肠癌研究、5项非小细胞肺癌研究、5项乳腺癌研究、3项头颈部肿瘤研究以及胰腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胸膜间皮瘤和多发性骨髓瘤各1项研究342021/6/27众多未获批准的研究，

PFS获益但OS未必总获益未成功完成或终止的III期临床研究EbosJM,etal.NatRevClinOncol.2011Mar1;8(4):210-21.药物肿瘤类型PFS获益OS获益贝伐单抗+厄洛替尼非小细胞肺癌是否贝伐单抗+卡培他滨+5-FU或顺铂转移性胃癌是否阿柏西普+厄洛替尼非小细胞肺癌是否PTK787+FOLFOX结直肠癌是否352021/6/27OS是最高级别的研究终点内容循证强度分级研究终点总生存时间癌症相关性死亡率生活质量非直接替代终点无疾病生存时间无进展生存时间肿瘤缓解率ABCD-Di-Dii-Diii秦叔逵.中国处方药.2009;(09):33-35.Availablefrom:/cder/guidance/index.htm美国国立癌症研究中心（NCI）对于循证级别的定义362021/6/27主要内容抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；液体活检在临床疗效评价中的应用展望。372021/6/27液体活检？=液体活检通过外周血/脑脊液/尿液/其它体液中的肿瘤细胞或者肿瘤基因组信息来诊断评估肿瘤病理活检通过原发灶或转移灶肿瘤组织或细胞来评估肿瘤；也可以通过此进一步判定肿瘤细胞或者肿瘤基因组信息。

基因组学CTCctDNA

mircoRNALNCRNAOthers

传统的组织细胞学检测382021/6/27循环肿瘤细胞（CTC）

保留有完整的细胞形态；

可提供细胞数量、遗传、细胞生物学特性等信息；

指导预后。392021/6/27ctDNA的特点：1.含量低2.片段短（180-200bp）3.半衰期短（2h）

4.ctDNA是一种特征性的肿瘤生物标记物，并且可以被定性、定量和追踪。ctDNA的优点：肿瘤细胞的基因组不稳定，在细胞分裂的过程中，会不断产生变异，手术取得的组织样本，就好像是抽样，其结果并不代表全部的肿瘤细胞。而ctDNA可来自于任何裂解的肿瘤细胞，更能反映出肿瘤细胞整体的基因变异信息。循环肿瘤DNA(ctDNA)402021/6/27

分期：肿瘤发展阶段上，ctDNA含量通常在晚期或转移性肿瘤中较高，而在早期或局限性肿瘤中含量较低，因而早期肿瘤检出率依赖于更敏感的检测技术。

瘤种：在不同类型的肿瘤中，ctDNA水平也存在差异。研究人员发现，在640例患者中，ctDNA可检测超过75%的晚期胰腺癌，卵巢癌、结直肠癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌，以及头颈癌。然而，在原发性脑、肾、前列腺癌和甲状腺癌的检测却不到50%。ctDNA检测的局限性412021/6/27CTCs可反应肿瘤发生发展的功能状态CancerControl,2015肺癌化疗疗效评估422021/6/271210例受试者肺癌560例肺部良性疾病350例其他肿瘤(150例)肝癌30例结直肠癌30例乳腺癌30例胃癌30例食管癌30例331例A100例B50例C（21例D)

79例DA:基线CTC检测B：术前术后CTC监测C：一线含铂双药化疗中CTC监测D：基线CTC、CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE检测300例A50例D健康人150例100例A50例D150例A非动态研究肺癌560例A肺部良性疾病350例A健康人150例A动态监测研究

非小细胞肺癌100例B

50例C对比研究肺癌100例D肺部良性疾病50例D

健康人50例D肿瘤特异性研究