肥厚型心肌病的诊断治疗进展-惠汝太

肥厚型心肌病的诊断治疗进展

惠汝太,北京阜外医院高血压诊治中心教育部基因与临床重点室科技部、国家外专局国家级国际合作中心1，肥厚型心肌病负担2，诊断方法：评价3，预后评估方法：评论4，治疗5，筛查6，希望所在：探讨

负担一，沉重的负担HCM是国人沉重的健康和社会负担根据我们对全国9个社区共8080人的流行病学调查，中国人群HCM的患病为0.8‰;据此推算，中国约有肥厚型心肌病患者100万。

邹玉宝，宋雷,王志明……惠汝太等，

AmJMed2004,116(1):14-18

邹玉宝，宋雷，王志明，惠汝太等：TheAmericanJournalofMedicine

Volume116,Issue1,1January2004,Pages14-182003AmericanCollegeofCardiology/EuropeanSocietyofCardiologyExpertConsensusonHypertrophicCardiomyopathy

TaskForceonClinicalExpertConsensusDocumentsWRITINGCOMMITTEEMEMBERSBarryJ.Maron,MD,Chair WilliamJ.McKenna,MD,Co-chairGordonK.Danielson,MD PravinM.Shah,MDLukasJ.Kappenberger,MD WilliamH.Spencer,III,MDHorstJ.Kuhn,MD PaoloSpirito,MDChristineE.Seidman,MD

FolkertJ.TenCate,MD,PhD E.DouglasWigle,MDJACC2003;42:1687-1713Editorial：January1,2004THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116：63-65January1,2004THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116：63-65HCM:TheTipofTheIceberg确诊未诊断?

确诊主要靠实验室检查;

1.超声：观察心脏结构与功能，流出道压差。仍是目前可靠，最常用，最经济的方法。2.心核磁：可观察局部心肌肥厚，注射“钆”造影剂可观察疤痕，纤维化，定量肥厚程度，对超声不能确诊的患者特别有用，是目前最敏感、最可靠的无创方法。3.心电图：不特异。电压与肥厚程度无关联性。但心电图改变出现的远比超声早，是早期诊断线索（家系）。4.体检:无特异表现；杂音(仅在流出道梗阻时)5.造影二；诊断（1）诊断（2）6.基因诊断金标准；准确性：99.9%的，敏感性：50%~70％；目前美国突变筛查已商业化。10个常见致病基因筛查需7ml血，6周时间出报告，花费5650美元。假阴性：30%~50％（因有些致病基因尚未找到）。若已找到先证者的基因突变，则其他家系成员的筛查人均花费250美元。

基因诊断应注意的问题

基因筛查的意义1）明确诊断，2）早期诊断：找出家族成员中无症状的遗传受累者，及无遗传受累者；3）指导选择性生育，杜绝此病在这一家族中“漫延”；4）鉴别诊断：对高血压心肌肥厚；运动员心肌肥厚肥厚型心肌病的致病基因至少22个基因,400多种突变，β-肌球蛋白重链；肌球蛋白结合蛋白；肌钙蛋白-T、肌钙蛋白-I；

-原肌球蛋白、肌球蛋白轻链必需链、调节链；肌动蛋白；

-肌球蛋白重链；肌性LIM蛋白；肌联蛋白。目前发现~70%肥厚型心肌病由基因突变所致。故有人把肥厚型心肌病定义为“遗传病，先天性心脏病”。基因频率白人*中国人

中国人（100家系）基因突变频率：与白人不同

-MHC~30~50%24%cMyBPC~15~20%11%cTnT~15~20%1%cTnI<5%3%-Tm<5%EMLC<5%RMLC<5%Cardiac

-actin<5%K-voltage-gatedchannelRareTitin<5%PKA-

?

-MHCRaremtDNARare宋雷,惠汝太等，ClinChimActa.2005;351:209黄晓红,惠汝太等，ClinChimActa.2001310:131.宋雷,惠汝太等，Circulation.2001;104:2891（Suppl.II）.

两种基因突变以左室肥厚为主，

常伴预激综合征：1.PRKAG2突变（AMP激活的蛋白激酶r-2调节亚单位），2.溶酶体相关蛋白-2（LAMP-2）基因突变。下列疾病有心脏肥厚的临床表现，

但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(1)1）心脏淀粉样变：老年人较多见，腹部抽吸脂肪或心内膜活检确诊。无创检查：超声、心脏核素扫描、心室造影。此类患者，洋地黄、钙拮抗剂禁忌。

一般不主张心脏移植；若移植，要肝脏心脏一同移植。2）婴儿糖原蓄积病（Pompe病）:

-1，4糖苷酶异常，麦芽糖酶缺乏3）Fabry氏病：X-染色体相关,隐性遗传，溶酶体

-半乳糖苷酶缺乏，细胞内储积大量糖鞘脂。诊断：可通过测血中

-半乳糖苷酶活性及基因突变筛查。治疗：补充

-半乳糖苷酶，基因治疗。下列疾病有心脏肥厚的临床表现，

但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(2)三；预后判断(1)1.多数目前预测猝死的方法对HCM猝死无确切的预测价值（1）心电图（对HCM猝死无预测价值）；（2）EF（对HCM猝死无预测价值，仅对晚期广泛疤痕收缩期心衰有用）；（3）心率恢复（HRR；研究不多)；(4)心率变异（HRV；研究不多)；(5)平均信号心电图(研究不多)；(6)TWA(研究不多)。

2.有效的HCM猝死预测方法（12种）；阳性预测值仅20%（事件少），阴性预测值90%，若无这些危险因素，相对安全。1)心停跳史，或自发持续室速；2)家族史：HCM有关的死亡史；3)无法解释的晕厥，特别年轻人；4)非持续室速（通常连续≥3-6个室早，频率120次/分），特别多源，反复发作（监测心电图）。2.有效的HCM猝死预测方法;

阳性预测值仅20%（事件少），阴性预测值90%;

若无这些危险因素，相对安全(续)。5）直立运动低血压反应；6）心室壁或室间隔肥厚>30mm，猝死危险增加，特别年轻人预后差。但若厚度13~30mm之间，预后并无明显差异。心室壁厚度不厚并非风险小，如肌钙蛋白I基因突变，心壁厚度轻或不厚，猝死危险性仍很高。右室肥厚：左室壁厚是右室壁厚的3倍，右室壁>5mm，应诊为肥厚。

预后判断(3)7)流出道梗阻：休息左室流出道压力差>30mmHg是猝死的主要危险因素之一。有无左室流出道梗阻，生存率不同。休息时仅25％患者存在梗阻，运动后达75％，运动试验可以检出潜在的流出道梗阻，应列为常规检查。

预后判断（4）其中运动方法最符合人体生理变化，是目前美国一些大的心肌病中心采用、推荐与提倡的方法。运动试验可判断：（1）运动受限的严重程度；（2）客观评价治疗效果：改善，稳定，恶化；（3）运动超声：有无左室流出道梗阻，运动有关症状，左室流出道压力差.(4)运动时血压反应，若运动时收缩压下降或无反应，是猝死的主要危险因素。

预后判断（5）预后判断（6）携带MYH7和MYBPC3基因突变患者的6年随访结果

王曙霞，惠汝太等.ClinCardiol.2008;31(3):114*Themajorinterventionincludedsurgicalseptalmyectomy,AlcoholseptalablationandDDDpacemaker

6年随访参数HCM-致病基因Pvalue(MYH7vsMYBPC3)nsMYH7(n=52)5.9±1.8MYBPC3(n=18)5.7±1.7主要干预*,n80<0.001HCM相关死亡,n,(%/1000人年,95%CI)10(32.1,12.5-51.5)4(35.2,13.9-68.9)ns猝死70<0.001中风01--心衰33--死亡年龄(岁)45.1±14.073.5±7.50.03NYHA分级III~IV61ns携带MYH7和MYBPC3基因突变而无临床症状者6年随访结果

王曙霞，惠汝太等.

ClinCardiol.2008;31(3):114.GeneNo.ofcarriers(n=44)No.ofaffectedcarriers(n=9)Meanaffectedage(yrs)Ageatfinalfollow-up(yrs)MYH7279(33.3%)37.3±5.6--MYBPC3170(0%)--46.8±9.7MYH7头部、杆部及MYBPC3基因突变患者的Kaplan-Meier生存曲线

王曙霞，惠汝太等，ClinCardiol.2008;31:114

我们研究的主要发现

（王曙霞，惠汝太等，ClinCardiol.2008;31:114）携带MYH7基因突变的HCM患者的发病年龄较早，死亡年龄较年轻，猝死发生率高；MYH7基因突变携带者在6年随访中更易进展为有临床表现的HCM患者；携带位于MYH7基因头部突变的HCM患者较杆部突变的HCM患者的左心室最大室壁厚度较大，猝死发生率高，更易发生心力衰竭。携带MYBPC3基因突变的HCM患者的猝死发生率低，患者的寿命与中国人的正常寿命相近。四;治疗五；家系筛查:超声/ECG<12岁，有恶性家族史；

竞争性运动员；

已有早期左室肥厚。12-18岁，每12-18个月查一次>18岁，每5年(或做基因检查)遗传检查ModifierGenes六,希望：修饰基因相同突变：临床表现、治疗反应的异质性：基因突变类型，修饰基因，环境因素；干预靶点：改变修饰基因表达1)王曙霞……惠汝太等:PPAR-γCoactivator-1alpha:

ClinChem&LabMed.2007,45:962.2)王曙霞……惠汝太等:ACE2:ChinMedJ

2008;121(1):273)王萍，惠汝太等：MYBPC3.BBRC.2005,8;329(2):796-9.

转变观念：肥厚型心肌病不是不治之症，多数人能有接近正常人的寿命、生活（1958年，3000多例）。儿童，青年：注意

心脏病学共识：近10年的突破口－心肌病，有助于心衰（各种心血管病的共同终通路）。希望与国内外学界、患者（>1000例)，共同促进心肌病进展。AmJCardiol2007,100：145Dr.Maron予以鼓励与肯定高要求，不能止步；更多的人感兴趣，加入研究行列。更高要求！退路？！BeijingSummitonHypertrophicCardiomyopathy肥厚型心肌病北京峰会2008年9月26-27号北京新世纪日航：首体南路

免注册费！！！2003AmericanCollegeofCardiology/EuropeanSocietyofCardiologyExpertConsensusonHypertrophicCardiomyopathy

TaskForceonClinicalExpertConsensusDocumentsWRITINGCOMMITTEEMEMBERSBarryJ.Maron,MD,Chair WilliamJ.McKenna,MD,Co-chairGordonK.Danielson,MD PravinM.Shah,MDLukasJ.Kappenberger,MD WilliamH.Spencer,III,MDHorstJ.Kuhn,MD PaoloSpirito,MDChristineE.Seidman,MD

FolkertJ.TenCate,MD,PhD

E.DouglasWigle,MDJACC2003;42:1687-171315:45-16:15LeftVentricularOutflowObstruction:IHSStoHCMMartinS.Maron,Cardiologist,Tufts–NewEnglandMedicalCenter,Boston,USA左心室流出道梗阻：从特发性肥厚型主动脉瓣下狭窄到肥厚型心肌病Maron,MS:美国Tufts新英格兰医学中心心脏病专家16:25-16:50HeartFailure:PathophysiologyandPharmacologicStrategies:RoleofPETFrancoCecchi,ProfessorofCardiologyinFlorenceUniversityMedicalschoolandChiefoftheReferralCenterforCardiomyopathiesatFlorenceUniversityHospital,Italy.心衰的病理生理及药物治疗：PET的作用Cecchi教授,意大利佛罗伦萨大学心脏科主任,心肌病中心主任17:00-17:25Atrialfibrillation:Determinants,ClinicalCourseandManagementIacopoOlivotto,RegionalReferralCenterforMyocardialDiseases,AziendaOspedalieraCareggi,Florence,Italy房颤的决定因素、临床病程和治疗Olivotto教授,意大利佛罗伦萨心肌病中心17:35-18:00HCMintheYoungandRelatedDiseases:IsitAlwaystheSameDisease?JeffreyTowbin,Professor&Directors,DepartmentsofPediatrics(Cardiology),CardiovascularSciences,andMolecularandHumanGeneticsChief,PediatricCardiology,TexasChildren'sHospital,USA青年肥厚型心肌病和相关疾病：是否总是同一种疾病？Towbin教授,美国得克萨斯儿童医院心脏中心主任MajorManagementStrategies肥厚型心肌病的主要治疗方案Chair:JosephA.DearaniBJMaronQiaoShubin8:30-8:35 WelcomebackDrBJMaron8:35-9:00HCMGeneticScreen&MedicalManagementinChinaLiuWenling,BeijingUniversity-ReminHospital,China中国肥厚型心肌病遗传诊断与治疗刘文玲教授,北京大学人民医院9:10-9:35SurgicalSeptalMyectomy:ReversibilityofMechanicalImpedanceMeansReversibilityofHeartFailureJosephA.Dearani,Professor,DepartmentofCardiovascularSurgery&Pediatrics,MayoClinicTransplantCenter,Ex-presidentofAHA(2006-2007),USA室间隔切除：逆转心阻意味着逆转心衰Dearani教授,美国Mayo医院心血管外科,前美国AHA主席(2006-2007)9:45-10:15SelectiveAlternative:AlcoholSeptalAblationinaSurgicalCenter CareyD.Kimmelstiel,Tufts–NewEnglandMedicalCenter,Boston,USA室间隔酒精消融：外科中心的另一个选择Kimmelstiel,美国波士顿Tufts医学中心心脏病专家10:25-10:50 ChineseExperiencewithAlcoholSeptalAblation QiaoShubin,Professor&Director,InterventionalCardiology，BeijingFuWaiHospital,China室间隔酒精消融治疗的中国经验乔树宾教授,北京阜外医院冠心病中心副主任11:05-11:35 PreventionofSuddenDeathwiththeICDBarryJ.Maron,Professor&theDirectoroftheHypertrophicCardiomyopathyCenterattheMinneapolisHeartInstituteFoundation,USAICD预防猝死Maron教授,AHA/ACC肥厚型心肌病指南起草主席11:45-12:10 HCMandAthletes:StrategiesforSuddenDeathReductionBarryJ.Maron,Professor&DirectoroftheHypertrophicCardiomyopathyCenterattheMinneapolisHeartInstituteFoundation,USA肥厚型心肌病和运动员：减少猝死的策略Maron教授,AHA/ACC肥厚型心肌病指南起草主席12:20-12:45Reflectionson50YearsofHCM…IwasthereforthewholethingE.DouglasWigle,Professor,TorontoGeneralHospitalandUniversityofToronto,Toronto,Canada.肥厚型心肌病50年：我所经历的全过程Wigle教授,加拿大多伦多总医院心脏科前主任,国际心肌病诊断治疗的开拓者14:30-15:00Today’sSurgicalMyectomy: JosephA.Dearani,Prof