医院培训课件：《原发性肺癌》

原发性肺癌

定义

肺癌(支气管肺癌）是最常见的肺部原发性恶性肿瘤，绝大多数起源于支气管粘膜上皮，或起源于腺体或肺泡上皮。流行病学发达国家肺癌发病率，在男性常见恶性肿瘤占首位，女性占第二、三位甚至首位WHO报告：肺癌居癌症死因第一位我国肺癌居癌症死因第一位，占全部癌症死因的22.7%2007USCancerCasesMen

766,860Women

678,06026% Breast15% Lung&bronchus11% Colon&rectum6% Uterinecorpus 4% Non-Hodgkin

lymphoma 4%Melanomaofskin4%Thyroid;3%Ovary3% Kidney;3%Leukemia21%AllOtherSitesProstate 29%Lung&bronchus 15%Colon&rectum 10%Urinarybladder 7%Non-Hodgkin 4%lymphoma Melanomaofskin 4%Kidney 4%Leukemia 3% Oralcavity 3%Pancreas 2%AllOtherSites 19%ONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2007.2007USCancerDeathsONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2007.Men

289,550Women

270,10026% Lung&bronchus15% Breast10% Colon&rectum6% Pancreas;6% Ovary4% Leukemia3% Non-Hodgkinlymph.3% Uterinecorpus2% Brain/ONS2% Liver&bileduct23%AllothersitesLung&bronchus 31%Prostate 9%Colon&rectum 9%Pancreas 6%Leukemia 4%Liver&intrahepatic 4%

bileductEsophagus 4%Urinarybladder 3% Non-Hodgkin3%lymphomaKidney 3%Allothersites24%中国主要癌症的发病率

(2005)

Yangetal,2005*

ASR:Age-standardizedincidencerate(per100,000)usingworldstandardpopulation肺癌（男）肺癌（女）目前非小细胞肺癌的5年生存率美国15%左右中国08%左右原因分析：美国对肺癌的早期诊断率较高（35%左右），而我国早期诊断率较低（15%左右）。但对晚期肺癌，中国治疗较有耐心，还有中医药。中美Ⅳ期患者的中位生存期约为9－11个月vs.11－13个月。近年分子靶向治疗的问世，使非小细胞肺癌（尤其肺腺癌）治疗有了新路子。但似乎亚洲患者更易受益，因为黄种人EGFR突变率占30%，而白种人只占8-12%。EGFR-TKIs中国人容易受益。解剖学部位分类中央型肺癌

约占50%，以鳞癌和小细胞癌多见周围型肺癌

约占50%，以腺癌多见组织学分类非小细胞肺癌（NSCLC）鳞状上皮细胞癌（鳞癌）腺癌大细胞癌其他腺鳞癌类癌支气管腺体癌小细胞肺癌（SCLC）肺癌的临床表现不同组织类型肺癌患者的症状和体征组织类型原发灶胸内扩散远处转移副癌综合征鳞癌+++++++++大细胞癌+++++++++小细胞癌++++++++++++腺癌++++++++注：+<10%患者出现此症状；++10%-<25%患者出现此症状；+++25%-<50%患者出现此症状；++++>50%患者出现此症状。肺癌的症状

中央型肺癌周围型肺癌咳嗽胸痛痰血咳嗽气促（阻塞性）气促（胸水）哮鸣

胸痛

发热

纵隔受累部位与症状受累部位症状喉返神经声音嘶哑膈神经膈肌麻痹上腔静脉上腔静脉综合征心包或心肌心包填塞、心律失常胸膜胸水食管吞咽困难胸导管胸腔积液由原发肿瘤引起的症状

咳嗽（45%-75%）：最常见咯血（27%-57%）：间断咯血或痰中带血胸闷、气促：支气管狭窄所致体重下降（8%-68%）：发热：气促或喘鸣：肿瘤局部转移引起的症状胸痛（1/4-1/2）：呼吸困难咽下困难声音嘶哑（2%-18%）上腔静脉阻塞综合症Horner综合症：肺上沟癌（Pancoast瘤）常压迫颈交感神经引起同侧瞳孔缩小、上眼睑下垂、额部少汗等由肿瘤远处转移引起的症状转移至骨骼：骨痛、活动障碍等。转移至肝：黄疸、厌食、消化功能障碍等。转移至淋巴结：声音嘶哑、Horner、Pan综合征等。转移至脑、CNS：头痛、头晕、恶心、呕吐、意识障碍、运动障碍等。非转移性肺外表现副癌综合征，可随肿瘤的治疗而消退内分泌紊乱与代谢异常

肺癌可分泌20余种生物活性物质和激素，SCLC中26%有内分泌紊乱，有临床症状仅5%库兴氏综合症，类癌综合症，抗利尿激素（ADH）分泌增加，促性腺激素（HCG）分泌增加神经肌肉系统表现：见于未分化癌和腺癌

肌无力和多发性肌炎末梢神经病，肌肉疼痛和感觉异常小脑变性：共济失调，眩晕，眼球震颤结缔组织和骨骼系统肥大性肺骨关节病黑色棘皮症：腋窝或肢体屈面皮肤增厚，色素沉着硬皮病血液系统血栓性表现：游走性栓塞性静脉炎、心内膜炎出血性表现：DIC、贫血、血小板减少性紫癜影像学及其它检查胸部X线检查超声检查CT仿真内窥镜成像MRIPET/PET-CT（正电子发射计算机体层扫描技术）SPECT(单点子发射计算机断层显像）痰脱落细胞检查痰标本4-6次为宜SCLC细胞学与组织病理学符合率最高，鳞癌次之，腺癌最低支气管镜检查（带超声探头）经胸壁细针穿刺活检（CT定位下）纵隔镜胸腔镜其他细胞或病理检查开胸肺活检免疫及血清学检查：癌胚抗原（CEA）、乳酸脱氢酶（LDH）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、CYFRA21-1（细胞角蛋白Cytokeratin）诊断影像学是发现肺癌征象的常用而有价值方法病理学和细胞学检查是肺癌确诊的必要手段鉴别诊断肺结核肺结核球急性粟粒型肺结核肺门淋巴结结核肺良性肿瘤特殊性炎症淋巴瘤良恶性胸腔积液的鉴别结核球周围型肺癌细支气管肺泡癌中心型肺癌肺结核干酪样肺炎中心型肺癌伴肺不张肺脓肿与癌性空洞肺脓肿内壁光滑，有液平。周围有肺、胸膜炎性变良性肿瘤肺癌分期系统非小细胞肺癌（NSCLC)：TNM分期小细胞肺癌（SCLC)：局限期和广泛期非小细胞肺癌分期T1

肿块直径≤3cm，脏胸膜无入侵。叶支气管近端无入侵。T2

肿块直径>3cm，脏胸膜受侵；任何大小肿块伴叶支气管阻塞；肿块侵及主支气管，距隆突2cm以上；T3任何大小肿块侵及脏胸膜以外；伴全肺阻塞肺炎肺不张；肿块侵及主支气管，距隆突2cm以内，未侵及隆突；T4任何大小肿块侵及纵隔脏器，伴癌性胸水。N1

支气管周围或同侧肺门淋巴结转移N2

同侧纵隔淋巴结转移或隆突下转移N3

对侧纵隔、肺门、锁骨上及颈淋巴结转移M1

远处器官转移非小细胞肺癌分期Ⅰ期

T1N0M0、T2N0M0Ⅱ期

T1N1M0、T2N1M0ⅢA期

T1N2M0、T2N2M0ⅢB期任何TN3M0、T4N0，N1，N2M0Ⅳ期

M1非小细胞肺癌分期小细胞肺癌的临床分期临床分期病灶范围局限期病变位于一侧胸腔，但包括：1.有（无）同侧或对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移，2.有（无）同侧胸腔积液广泛期病变超越局限期范围注：上腔静脉综合征、声带麻痹、食管受压不作为分期要素。符合T4的胸腔积液应属于广泛期。肺癌的综合治疗合理的综合治疗至少应考虑两方面的问题：

局部或区域性治疗，还是全身治疗？

正与邪的问题，即机体与肿瘤的矛盾哪一个占主要地位？

各期非小细胞肺癌治疗要略ⅠA,ⅠB期非小细胞肺癌术后辅助治疗问题

早期非小细胞肺癌首选手术治疗。目前认为：ⅠA期患者手术切缘阴性（R0）者，术后只作观察。高危患者（楔形切除术，肿瘤贴近切缘，侵犯血管，低分化癌）可考虑术后辅助化疗（2B级）。

ⅠB期非小细胞肺癌术后辅助化疗需要个体化，主要用于存在高危因素或不良因素和肿瘤大于4cm的患者。Ⅱ期（ⅡA,ⅡB）非小细胞肺癌术后辅助治疗问题

目前有关Ⅱ期（T1-2,N1）患者术后辅助治疗的认识如下：①切缘阴性（R0）无不良因素者，术后只作辅助化疗（1级证据）；有不良因素（包膜外侵犯，肿瘤贴近切缘，多个肺门淋巴结阳性，纵隔淋巴结清扫不充分）者化疗，或放疗加化疗（2B级）。②切缘阳性（R1,R2）手术再切除加化疗，或放疗加化疗。③ⅡA和ⅡB期患者术后应作4个周期辅助化疗（3代化疗药加铂的两药方案）。④术后如为肉眼察见残留病灶（R2）,在应用放化疗治疗时，强调先放疗后化疗。

ⅢA,ⅢB期非小细胞肺癌的综合治疗问题

局部晚期非小细胞肺癌的治疗以化疗放疗相结合为主，但应根据具体病情进行个体化治疗：①ⅢA期患者（T1-3,N2）手术能完全切除者宜先行肺叶切除加纵隔淋巴结系统清扫术。切缘阴性者作术后辅助化疗（而术后放疗加化疗只是2B级证据）；切缘阳性者同步化放疗，或放疗加化疗。②ⅢA期患者手术难以完全切除者，先作2－3个周期新辅助化疗或同步化疗放疗。③ⅢB期（T4,N0-1）患者，尤其是肺叶内卫星病灶可切除者宜手术治疗，然后术后辅助化疗；ⅢB期不可切除又无胸腔或心包积液者应同期化放疗（1级证据），然后进行巩固性化疗（2B级）；④ⅢB期伴有胸腔或心包积液者，除局部处理外，按Ⅳ期病人进行治疗，已明确不宜手术治疗。手术选择以非大团块N2又能完全切除者最佳。

Ⅳ期非小细胞肺癌的综合治疗问题

Ⅳ期非小细胞肺癌由于已有远距离转移，治疗以全身治疗为主，首选化疗或生物化疗。如体质及功能状态不能耐受化疗者，或检测证实EGFR基因突变者，也可选择分子靶向药物治疗(EGFR-TKIs)。非小细胞肺癌最常见的转移部位，除淋巴结转移及肺内，胸膜转移外，依次为脑，肝，骨，肾上腺，等。近年转移性晚期非小细胞肺癌的重要进展是：如果单个转移灶和肺部原发病灶都能完全切除时，主张手术治疗，然后，术后再给予辅助治疗。肺癌常用化疗药物的发展

时间化疗药物缓解率

70年代CTX，MTX为主5~10%

80年代蒽环类，长春碱类，35~65%

铂类,Vp-16

90年代铂类，Gemzar,Doc.70~90%taxole

CPT-11,NVB2004年培美曲塞（pemetrexet

alimta

）非小细胞肺癌化疗要略恶性肿瘤化疗的基础理论恶性肿瘤化疗理论依据（1）

Goldie-Coldman假说：其含义主要包括：①肿瘤病人在作出诊断时，由于肿瘤细胞异质性的存在，耐药肿瘤细胞可能已经存在；②从数学上看，耐药细胞的存在可比作与肿瘤大小，细胞数量及自然突变率相关的1个函数。每105-106

细胞分裂就有1个自然突变细胞，将导致肿瘤的侵袭与转移；③多种有效药物联合有利于提高疗效；④化疗应尽早开始，以免加重耐药；⑤交替性非交叉耐药联合化疗方案可以接受，可能有利于治疗。恶性肿瘤化疗理论依据（2）一级动力学学说：化疗药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”（firstorderkinetics)学说。不论总的瘤细胞负荷的数量如何，每剂化疗只能杀灭一定比例的瘤细胞。从而认为：晚期病人肿瘤细胞负荷可1012

，必需反复多次化疗才有可能得到完全缓解。这一理论，也从侧面阐明“免疫治疗作为巩固性治疗”的重要性。恶性肿瘤化疗理论依据（3）可归纳为：①不同药物作用于细胞周期的不同时相；②肿瘤细胞的时相差异，单一药物难以完全杀灭；③优化的两药或多药联合可能发挥协同作用；④避免毒性相加作用，有利于减轻化疗毒性；⑤Goldie-Coldman假说提示两种或多种有效药物联合应用有利于提高疗效。恶性肿瘤化疗理论依据（4）联合化疗方案的几项原则：①组合的单药应有良好的抗癌活性；②应具有不同的作用机制和作用时相；③尽量避免药物毒副在用的叠加；④达到治疗所需的剂量强度或剂量密度；⑤在用药排序上应有利于发挥“同步”作用；⑥周期之间应有合适的用药时间间隔；⑦肿瘤细胞耐药基因分析及生物标志物检测，或肿瘤细胞药敏试验，尽可能用针对性化疗（specificchemotherapy)替代经验性化疗（empiricchemotherapy)；⑧有脑转移者宜尽量用能通过血脑屏障的药物。恶性肿瘤化疗理论依据（5）剂量－强度概念：大剂量化疗是以“剂量强度概念”为基础，通过提高化疗药物的用药剂量来达到更好地杀灭癌细胞的效果。剂量强度计算方法：以环磷酰胺为例，设标准用药剂量80mg/(m²

．d),连用7天，其剂量强度为560mg/（m²．w），若HDC用量为4g/（m²

．

w），则实际应用的剂量强度为4000mg/（m²

．w）,其相对剂量强度（RDI）为4000/560＝7.14。．恶性肿瘤化疗理论依据（6）剂量－密度概念：如果把每3周为一周期的化疗方案缩短为每2周重复，就是提高了剂量密度。例如，治疗结肠癌的方案（草酸铂130mg/m²，5Fu/CF）由每3周重复缩短为每2周重复，FOLFOX系列就是通过提高剂量密度来改善疗效。特异性周期化疗药物（如，健择，诺维本，泰索帝，等）每周给药一次，在一定程度上也提高了剂量密度。恶性肿瘤化疗理论依据（7）低剂量规律化疗(Low-dosemetronomicchemotherapy,LDMC，或称节拍性化疗)：①主要目的不是杀灭肿瘤病灶，而是稳定肿瘤，以达到延长生存期和改善生存质量。②其作用主要靶点可能不是肿瘤细胞，而是血管内皮细胞；③DrevsJ,等研究表明，内皮细胞比肿瘤细胞对化疗药物更敏感；④实验证实：低剂量环磷酰胺能抑制Lewis鼠移植瘤肿瘤血管生成。恶性肿瘤化疗理论依据（8）

LDMC的临床观察初步证据：①Samantas,等报道，60例难治性小细胞肺癌患者，每周给少量卡铂一次，连用3周，和隔天口服鬼旧乙叉甙100mg，连服21天，每5周重复周期。结果：ORR为32.1％（CR8.9%)；②美国Grunberg,等报道，低剂量泰素和诺维本治疗晚期非小细胞肺癌，其疗效与大剂量方案相似；③Nakamura,等报道，非小细胞肺癌接受低剂量顺铂（60mg/m2）治疗后，较顺铂75－100mg/m²、相比，生存时间延长，毒副反应减少；④Petrioli等研究认为，每周低剂量多西他赛（Docetaxel）疗效好，耐受性好，生活质量好；⑤Arriaagada,等报道，较低剂量强度的顺铂＋鬼旧乙叉甙＋阿霉素能显著提高局限期小细胞肺癌的2年生存率。恶性肿瘤化疗理论依据（9）低剂量规律化疗（LDMC）还具有：①与抗血管生成药物结合能增强化疗药物对血管内皮细胞的抑制作用；②对肿瘤细胞耐药有一定的克制作用；③对放疗有一定的增敏作用。恶性肿瘤化疗理论依据（10）

分子生物标志指导下的“个体化”化疗

近年发现某些基因突变或蛋白高表达对化疗药物的作用产生影响。例如，ERCC1（切除修复交叉互补基因）高表达，铂类药物疗效差；

RRM1（核糖核苷还原酶Ⅰ）高表达，吉西他滨疗效下降；β-微管蛋白高表达，紫杉类药疗效下降；P27基因蛋白低表达，紫杉类药疗效增加；此外，FPGS,TS的表达与培美曲塞疗效相关。（活组织送检有助于指导化疗）

新辅助化疗

新辅助化疗（neo-adjuvantchemotherapy）是指手术前或放疗前的化疗，目的是通过化疗达到降期或病灶缩小，使不能手术切除的病灶变为“可以手术切除”。一般作2-3个周期。然而，新辅助化疗隐藏着一个风险：约有7-20％的病人可能因肺癌细胞存在原发耐药使化疗无效，不仅达不到“降期”目的，病情继续恶化。多数学者主张新辅助化疗主要用在“有可能手术切除的局部晚期的非小细胞肺癌患者”。辅助性化疗辅助性化疗（adjuvantchemotherapy）是指术后辅助化疗，目的是减少术后转移复发。就目前的循证医学资料看，ⅡA,ⅡB,ⅢA期以及部分可以手术切除的ⅢB期患者具有术后辅助化疗指征。而ⅠA，和ⅠB期患者具有高危因素或肿瘤大于4cm者也可考虑术后辅助化疗。术后辅助化疗以术后第3周开始为宜，术后恢复较慢者也可在术后第4周进行，共4个周期。肿瘤分子生物标志物的检测（ERCC1,RRM1,β-tubulin，等），有助于术后辅助化疗个体化的选择。据最新报道：一项meta分析（34项随机临床研究，8447例）显示：手术＋术后辅助化疗vs.单纯手术

5年生存率由60％上升至64％（HR＝0.86，p<0.0001）

提示术后辅助化疗有益。但这只是重复1995年新英格兰医学杂志及近年报道的结果，没有进一步的明显提高。

引自：Lancet杂志，2010［375（9722）：1267］

姑息性化疗

姑息性化疗（palliativechemotherapy）是以缓解症状，改善生存质量，延长生存期为目的，它区别于根治性化疗。适用于体质尚能耐受化疗的晚期肺癌患者。晚期非小细胞肺癌常用的TC方案，TP方案，NP方案，GP方案，GC方案，等。两个周期后评价，有效者可连用4-6个周期（大多主张用4个周期）。应用过程中要密切观察毒副反应及作相应处理。04812Tax326Dr.Belani’sPhIIIECOG1594SWOG9509中位生存(月)10.111.311.17.88.18.17.48.68.1重要协作组研究的比较中位生存时间诺维本+顺铂多西他赛+顺铂9.4多西他赛+卡铂泰素+卡铂（3周方案）泰素+顺铂泰素+卡铂健择+顺铂多西他赛+顺铂诺维本+顺铂泰素+卡铂9.7泰素+卡铂（每周方案）中位生存时间相似分子生物标志指导下的“个体化”化疗

近年发现某些基因突变或蛋白高表达对化疗药物的作用产生影响。例如，ERCC1（切除修复交叉互补基因）高表达，铂类药物疗效差；

RRM1（核糖核苷还原酶Ⅰ）高表达，吉西他滨疗效下降；β-微管蛋白高表达，紫杉类药疗效下降；P27基因蛋白低表达，紫杉类药疗效增加；此外，FPGS,TS的表达与培美曲塞疗效相关。（活组织送检这些项目有助于指导化疗）

二线化疗&三线化疗

二线化疗：对于体能状态及病人意愿尚能化疗者，多西紫杉醇或培美曲塞（单药）被推荐为二线化疗。我们在临床实践中也体会到，部分患者确实在二线化疗后明显获益，甚至个别患者生存期可延长1年以上。

三线化疗不被推荐：虽然近年有过零散报道少数患者可能对三线化疗获益，但有效率低，有效时间短和毒性反应大等问题，现有临床实践数据不足以推荐细胞毒药物作为三线化疗。化疗应用不当，可能带来危害如果患者存在对化疗药物“原发耐药”，或出现“继发性耐药”，这时，继续应用只有毒副反应而无治疗效果；体能状态很差，评分低于60分，或ECOG评级Ⅲ或Ⅳ级，一般不宜应用化疗，以免在未起效之前死于严重并发症；因而，要掌握好化疗应用指证，用药后要密切观察。确切评价疗效（通常两个周期后要评价疗效）。无效者“坚决不用”。肿瘤科医生要尽力做到避免化疗相关性死亡。非小细胞肺癌生物化疗模式爱必妥与化疗结合可作一线治疗

FLEX临床研究（欧洲，拉美，亚洲，澳大利亚等170个研究中心，1100例患者，2008）：爱必妥与NP方案联合作为一线治疗局部晚期和转移性晚期非小细胞肺癌，中位生存期11.3月，对照组10.1月（HR=0.871,P=0.044）。若早期发生皮疹者，中位生存期达15个月；3周内未发生皮疹者只有8.8个月，提示早期有皮疹者可改善生存期。爱必妥与培美曲塞/顺铂相结合对难治性非小细胞肺癌（尤其是肺腺癌）有较好疗效，值得继续深入研究。（至今，美国FDA尚未批准应用此方案）

贝伐单抗与化疗结合可作为一线治疗

ECOG4599临床试验提示贝伐单抗与化疗药物（泰素/卡铂）相结合能够改善非小细胞肺癌生存期的前景。其疗效优于泰素/卡铂.贝伐单抗是重组人源性抗VEGF的单克隆抗体。贝伐单抗与化疗(泰素/卡铂)结合可作为晚期非小细胞肺癌一线治疗(条件是:非鳞,无出血,无脑转移,非抗凝状态。但需继续观察获得进一步证据)。

（美国FDA批准此方案）TheAngiogenicSwitchandAntiangiogenicTherapySomaticmutationSmall

avasculartumorTumorsecretionofangiogenicfactorsstimulatesangiogenesisRapidtumorgrowth,invasionandmetastasisAngiogenicinhibitorsmayreversethisvascularization恩度与化疗结合可用作一线治疗

国产重组血管内皮抑素（Endostatin，恩度）也正式列入我国2007年非小细胞肺癌临床指引，作为抗血管生成靶向药物与化疗药物相结合应用于治疗。”恩度”结合NP（长春瑞宾联合顺铂）方案治疗晚期非小细胞肺癌的随机双盲多中心对照研究，也显示出化疗与生物治疗相结合能够给患者带来裨益的新走向。

在个体化一线治疗方面，亚洲学者的IPASS研究显示EGFR突变与PFS改善和肿瘤缓解显著相关，结果支持EGFR-TKIs（吉非替尼和厄洛替尼）一线治疗

EGFR突变患者，这将改变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗格局，具有深远的意义。但这一观点目前仍未达到完全一致。（美国和日本都有部分学者不同意把EGFR-TKIs用于一线治疗）

就目前有关肺癌治疗的知识看，转移性晚期的非小细胞肺癌患者，一线治疗的选择要根据病人具体情况制订个体化治疗计划：①体质可承受化疗者，以化疗或生物化疗作为一线治疗（贝伐单抗与化疗结合时有特殊条件限定）；

②年迈体弱，不宜化疗者（尤其是EGFR突变），可用EGFR-TKIs作为一线治疗；

③年迈体弱，EGFR无突变，经济困难者，可用中医药煎剂作为一线治疗。

非小细胞肺癌维持治疗

自2003年以来，多项临床试验用长春瑞滨，紫杉醇，吉西他滨及培美曲塞作为维持化疗，结果显示：长春瑞滨无效，紫杉醇无效，吉西他滨对延长TTP稍微有益，但不能延长总生存期，而且血液学毒性较大。只有培美曲塞作为维持化疗（尤其是肺腺癌）能延长TTP及OS，对生存期有益，且毒副反应可以接受。故，推荐培美曲塞可作为肺腺癌的维持化疗。

JMEN临床试验给维持化疗提供了重要依据。ASCO2010信息

①近年Ⅲ期临床试验显示：与病情恶化后再开始二线治疗相比，维持化疗能改善总生存期。尤其是肺腺癌，可从培美曲塞维持化疗中获益。毒副反应可以接受；②晚期非小细胞肺癌的维持化疗，尽管获得美国FDA和欧洲EMEA的批准，但目前尚未正式列为标准治疗，而只是晚期非小细胞肺癌完成一线治疗后的一种治疗选择。维持治疗低毒性口服化疗药物的维持治疗。小分子靶向药物的维持治疗如：吉非替尼、厄洛替尼。BelaniCP,etal.ASCO2009abstractCRA8000.非小细胞肺癌放疗要略

肺癌放疗进展（胸部放疗）三维适形放疗&调强适形放疗随着放疗设备及技术的发展，肺癌放疗或放疗与化疗的结合更加受到重视。对早期非小细胞肺癌（ⅠA,ⅠB,ⅡA,ⅡB期）因医学原因不能手术者，局部放疗被推荐；对局部晚期非小细胞肺癌来说，其治疗原则是化疗与放疗相结合。根据具体病情应用“同步化放疗”（concurrentchemoradiotherapy）或“序贯性化放疗”（sequentailchemoradiotherapy)。并认为“同步化放疗”优于“序贯化放疗”。此外，即使是转移性晚期患者，有时也根据具体病情需要，为减轻患者痛苦进行姑息性放疗。

2010年美国放射医学年会（ASTRO）报告了“同步化放疗中紫杉醇脉冲法具有高效，低毒优势”的阶段性研究成果。紫杉醇脉冲组（32例）：每周3次脉冲给药紫杉醇常规组（28例）：每周1次常规给药同期放疗：均接受三维适形或调强的精确放疗。经2-30个月随访。结果：脉冲组近期有效率为87.5%,对照组仅为57.2％；脉冲组的总生存期高于对照组。毒副反应：重度白细胞减少，脉冲组vs.常规组为0%vs.25%，其他发应两组无区别。

美国目前推荐的放疗剂量治疗类型总剂量分割剂量术前放疗45-50Gy1.8-2.0Gy术后放疗R050Gy1.8-2.0GyR160-66Gy1.8-2.0GyR270Gy1.8-2.0Gy根治放疗非同步83.8Gy体积<25%1.8-2.0G

化放同步74Gy2Gy

上述放射剂量是欧美的经验。中国人不能完全照用。国内多数学者主张：

①根治性放疗（非与化疗同步）病灶照射总剂量不宜超过70Gy；②根治性放疗（与化疗同步）病灶照射总剂量不宜超过60Gy。随着放疗技术的发展，中国人最佳照射剂量是多少？值得深入研究。放疗应用不当，可能带来危害

掌握好肺癌的放疗指证，“精确放疗”使患者受益。由于存在“放疗后肿瘤细胞加速再增殖效应”（指照射部位以外的癌组织或癌细胞），以下情况不宜放疗：①已有广泛转移的Ⅳ期患者，除特定情况外，不宜放疗；②有恶性胸腔或心包积液者，不宜放疗；③转移性晚期的肺癌患者，放疗“打头”，常搅乱治疗计划，使生存期缩短。④放疗期间出现重度粒细胞减少者，禁止“边用粒细胞集落刺激因子，边放疗”。五种主要治疗手段的适应症和限制治疗手段主要适应症主要限制或失败原因手术治疗局限肿瘤1.局部扩散，导致术后复发2.潜在的远处转移放射治疗局限性对放射线敏感的肿瘤类型骨转移（止痛）1.剂量限制性毒性2.放射抗拒（原发后继发）3.潜在远处转移化学治疗敏感的晚期或转移性肿瘤潜在远处转移癌性胸液1.一级动力学规律，不能消灭100%肿瘤细胞，疗效和肿瘤复发相关2.全身性毒性和免疫抑制3.对G0期细胞不敏感，疗效和增值比率相关4.不能进入颅内5.原发或继发抗药非小细胞肺癌生物治疗要略

非小细胞肺癌分子靶向治疗要略

MolecularTargetedTherapyforCancer

肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗的基本概念分子靶向治疗是以肿瘤细胞的标志性分子为靶点，研制出有效的阻断剂，有效干预细胞发生癌变的环节，如细胞信号转导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管生成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种细胞恶性生物学行为的出现，从而抑制肿瘤细胞生长，是一种区别于传统放化疗的生物治疗模式，具有治疗特异性高，选择性强的特点。TreatmentModalitiesinCancer（肿瘤治疗模式）1800s:YearsofSurgery1900s:YearsofRadiotherapyandChemotherapy2000s:YearsofMoleculartherapyCellsignalingandtumorigenesis肺癌的分子靶向治疗针对的是非小细胞肺癌主要针对腺癌主要应用的药物：EGFR-TKIVEGF肺腺癌驱动基因抑制剂EGFR突变：EGFR抑制剂在EGFR依赖的肺癌中显示出应用前景，该类药物有吉非替尼、厄洛替尼等。KRAS突变：KRAS率在肺腺癌中约为2%~25%，在肺鳞癌中约为7%；吸烟状况可影响KRAS突变率；KRAS突变是一个弱的预后因素。目前，KRAS突变状况尚不能用于任何治疗方案的患者选择。ALK融合：与肺腺癌患者诊断时低年龄、不吸烟状况和肝转移相关，与性别、分期和脑转移无关。ALK融合率在肺腺癌中约9.6%。针对ALK的抑制剂为crizotinib（克里唑替尼）。TKTKEGFRsignaltransductionincancercellsSurvival

(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGenetranscription（转录）MAPKProliferation（增殖）/

maturation（成熟）Chemotherapy/

radiotherapy

resistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2EGFREGFEGFR-TKI耐药的机制EGFR依赖的突变：当肿瘤长期暴露在吉非替尼中可产生耐药，1、药物转运蛋白的活化,将细胞内药物排出胞外2、降低药物活化或是增强细胞内药物解毒作用3、药物靶点的改变和损伤靶点的修复增强4、细胞凋亡抑制和细胞周期停滞!EGFR-TKI耐药的机制EGFR