矿物质代谢紊乱与肾性骨病

矿物质代谢紊乱与肾性骨病钙磷代谢紊乱及骨病是慢性肾功能不全特别是透析患者的重要并发症之一大量证据表明：高磷血症、增高的钙磷乘积和甲状旁腺功能亢进可以导致血管钙化和发生心血管事件的危险性增加，与透析患者增加的患病率及死亡率相关PTH﹥900pg/ml，死亡率在原基础上增加了18%

2005年在KDIGO召开的矿物质代谢及其骨病的会议上明确提出慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常（CKD_MB）是全身性疾病钙磷、PTH或维生素D代谢异常骨转化、骨矿化、骨容量和骨生长异常血管和软组织钙化相关概念病因诊断治疗矿物质代谢紊乱血钙和磷维生素D缺乏成纤维细胞生长因子23（FGF23）继发性甲状旁腺功能亢进钙磷代谢正常血钙：8.5-10.5mg/dl（2.1-2.6mmol/l）校正公式：校正血钙（mmol/l）=实测血钙+0.2（4-血清白蛋白mg/dl）低钙血症原因：摄入不足1a羟化酶减少骨骼对甲状旁腺脱钙作用的抵抗高磷血症的原因：磷从肾脏排出下降—肾小管对PTH的反应性下降磷摄入过多—维生素D的应用透析患者蛋白质摄入量1-1.2g/kg.d，磷大约为800-1400mg/d肾功能不全时，肾小管对甲状旁腺促尿磷排泄反应下降透析清除有限，（800mg/次）维生素D3缺乏一、维生素D代谢异常维生素D代谢途径

食物胆固醇→脱氢

→

7-脱氢胆固醇→紫外线

→维生素D325-羟化酶

→

25(OH)D3→

1-α羟化酶→

1,25(OH)2D3

(肝微粒体) (肾线粒体)

维生素D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成调节破骨细胞（↑）和成骨细胞（↓）的活性（一）中度-重度慢性肾衰竭病人体内1,25二羟维生素D3水平是降低的，其原因为

肾实质减少及磷的潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-

羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D3的生成减少相当数量的尿毒症病人25(OH)D3水平是降低的（

50nmol/L)，酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色（二）慢性肾衰竭病人存在着对1,25(OH)2D3抵抗研究表明，临床上的维生素D缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)2D3所逆转，而超生理剂量的1,25(OH)2D3能够改善临床及生化指标甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体浓度↓（1,25(OH)2D3许多作用都是受体介导的）受体后水平的抵抗成纤维细胞生长因子23FGF23↑→抑制1-a羟化酶活性→1,25（OH）2D合成↓→PTH↑FGF23水平与CKD患者CVD患病率和死亡率有关继发性甲旁亢磷潴留→血P↑↘

→

血钙↓→PTH↑1,25(OH)2D3↓↓↗

对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用↓↑甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体密度和结合力降低及其对1,25(OH)2D3作用的抵抗维生素D受体(VDR)密度

和结合力的降低1,25(OH)2D3对PTH的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(OH)2D3

受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTH分泌。CRF时甲状旁腺细胞上VDR密度，结合力 因此1,25(OH)2D3对甲状旁腺抑制作用，

PTHPTH调节机制异常,钙调定点上移钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的50%时相应的细胞外液钙离子浓度研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体

（CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液Ca2+反应性改变即钙调定点升高，是引起PTH过度分泌的重要因素。钙敏感受体(CaSR)

1993年Brown等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏感受体(CalciumSensorreceptor，CaR)这是一种分布于细胞膜上的蛋白质，它不仅能结合Ca++离子，还能结合其他二价、三价和多价阳离子。Ca++通过CaR发挥作用。钙敏感受体(CaR)表达

甲状旁腺细胞CaR

钙调定点PTH分泌

在结节型增生腺体内CaRmRNA的表达，比邻近非结节型增生处的降低更明显，CaR表达的下调，促进甲状旁腺腺细胞的增生影响PTH基因的表达PTH受体基因表达的下调PTH通过靶器官上PTH受体(PTHR)调控对靶器官的作用PTHR的下降出现很早，在CRF患者GFR尚正常或接近正常时，或机体血清PTH浓度还是正常时，PTHR已有下降(下调)PTHR下调最初是一种保护性机制，使靶器官对PTH的反应迟钝，而PTH为了发挥对靶器官的正向作用，就大量分泌促使SHPT发生与加剧骨对iPTH抵抗iPTH在外周组织代谢异常代谢性酸中毒:抑制1-α羟化酶活性

PTH

引起尿钙↑→血钙↓

PTH甲状旁腺组织增生PTH受体基因血磷表达血钙

PTH1,25(OH)2D3

骨对iPTH抵抗

维生素D受体密度iPTH代谢异常钙调定点代谢性酸中毒钙敏感受体甲状旁腺组织增生

PTH对骨的作用使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成不同慢性肾脏病分期血全段甲状旁腺激素、钙和磷的目标值范围#慢性肾脏病分期GFRml/(min.1.73m2)iPTHpg/ml(pmol/L)Ca*mmol/L(mg/dl)Pmmol/L(mg/dl)CKD330～5935～70（3.85～7.7）2.10～2.5（8.4～10.2）0.87～1.49（2.7～4.6）CKD415～2970～110（7.7～12.1）同上同上CKD5＜15或透析150～300（16.5～33.0）2.10～2.3（8.4～9.5）1.13～1.78（3.5～5.5）#.K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南*.血钙应以矫正钙浓度为标准。矫正钙=血清总钙（mmol/L）+0.2×〔4－血清白蛋白浓度（g/L）/10〕肾性骨营养不良ROD高转运性骨病Hightumoverbonedisease低转运性骨病：Lowtumoverbonedisease1、无动力性骨病；Adynamicbonedisease2、骨软化症；Osteomalacia混合型骨病Mixrenalosteodystrophyβ2-微球蛋白淀粉样变β2-microglobulinamyloidosis确诊的金标准是骨活检高转运性骨病（囊性纤维性骨炎Osteitisfibrosa）以甲状旁腺机能亢进，成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。生化改变：血钙降低，血磷骨特异性碱性磷酸酶升高和血iPTH水平显著升高。X线检查发现骨膜下吸收骨硬化等特征性表现。骨活检可见破骨细胞和成骨细胞数目增加，骨的吸收和生成活跃，骨小梁出现大小不等的腔隙周围骨小梁纤维化面积≥0.5％，骨形成率升高二：低转运型肾性骨病：(一)骨软化：指新形成类骨质矿化缺陷，常由铝沉积所致。生化检查：血钙正常，血磷升高，血铝通常也升高，而血清特异性碱性磷酸酶及iPTH水平常降低。

X线主要表现为假性骨折。

在关节处沉积引起疼痛和骨折骨活检特征是骨的形成率降低，成骨细胞和破骨细胞数目和活性降低，类骨质覆盖面积≥１５％，总骨量变化不定．低转运型肾性骨病(二)非动力性骨病（再生不良性）指骨形成降低，多与高钙血症，维生素D过度抑制PTH分泌等有关。生化检查表现为血钙正常或轻度降低，血磷水平通常在正常范围，血清特异性碱性磷酸酶及iPTH水平大多正常或偏低。骨组织学改变主要为骨细胞活性明显降低，类骨质覆盖面积不增加，总骨量减少，骨形成率低于正常．三：混合性骨病

兼有高转化性骨病和低转化性肾性骨病的表现，常为纤维性骨炎和骨软化症并存。常由继发性甲旁亢骨矿化缺陷引起，骨形成率正常或降低，总骨量变化不定。病理：破骨细胞活性增加，骨髓纤维化，类骨质覆盖面积增加。骨铝染色部分阳性，铝含量低，呈弥漫性分布。四：β2-微球蛋白淀粉样变

正常人每日产生β2-微球蛋白150-200毫克，当肾功能衰竭时β2-微球蛋白排泄减少在血中蓄积，并沉积于骨、关节及肌腱等处，引起骨的囊性损害，弥漫性脱钙及腕管综合症。继发性甲状旁腺功能亢进和高转化性肾性骨病

的发病机制肾单位减少磷潴留低钙血症1，25-（OH）2D3水平肠道钙吸收肠道钙吸收甲状旁腺生长和功能异常甲状旁腺功能亢进PTH分泌骨重建活跃高转化性肾性骨病无动力性肾性骨病的发病机制含钙的磷结合剂透析液中的钙钙的摄入血钙甲状旁腺功能相对减低骨形成率降低糖尿病、高龄、磷控制较好、高铝、铁缺乏、

CAPD、活性维生素D的应用、VDR基因多态性糖尿病、高龄、PTH片段、尿毒素生长因子和细胞因子的改变、高铝、铁缺乏、活性维生素D的应用、PTH受体减少CAPD.连续不卧床腹膜透析

反映骨代谢的无创性检查手段

-血生化指标

全段甲状旁腺激素（iPTH)

具有生物活性的iPTH是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某些片段PTH（如中段PTH、C末端PTH）敏感性、特异性高研究发现：尿毒症病人iPTH促进骨吸收的作用在iPTH为500pg/ml时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生Torres报道，iPTH大于450pg/ml预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于95%透析患者在iPTH很低（﹤100-150pg/ml）或者很高(﹥500pg/ml)时iPTH水平和骨转运状态一致性非常好高提示高转运性骨病，低提示低提示低转运性骨病

骨钙素（BGP）骨钙素由成骨细胞分泌，分子量为5800，是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特异性

骨特异性硷性磷酸酶（BAP）ALP有许多同功酶,存在于体内不同组织和器官：肝胆、骨、小肠等BAP是反映成骨细胞活性的特异性酶,能很好反映骨形成情况

I型前胶原羧基前肽(PICP)PICP是I型前胶原肽链形成I型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量为100KD,不通过肾脏，而由肝脏代谢清除研究表明,PICP与骨形成指标有一定程度的相关性.I型胶原羧基调聚肽(ICTP)ICTP是I型胶原分解代谢产物研究表明,ICTP与骨吸收指标有一定程度的相关性上述生化指标有助于判断肾性骨营养不良患者骨代谢情况但不同类型肾性骨营养不良患者的血生化指标水平并无严格界限，而且存在一定的重叠。因此部分病例仍有待于骨活检明确诊断并进行治疗协助诊断铝中毒性骨病的生化指标血清铝：正常值＜120g/L

可能不能正确反映组织中的铝负荷去铁胺试验：去铁胺试验后血铝增加值可以较好反映组织中的铝负荷去铁胺试验：小剂量DFO试验血透病人透前取血查血清铝，透析结束前1小时予DFO5mg/kg,（放入5%葡萄糖150ml中）静脉点滴，下次透前（44小时后）再查血清铝腹透病人应用DFO前取血查血清铝，放液前60分钟静点DFO5mg/kg,静点结束后44小时再取血查血清铝△AL＞50g/L为阳性有报告，△AL＞50g/L，且iPTH＜150pg/ml预测铝中毒性骨病的特异性为87%，敏感性为97%应用DFO可能的副作用视力下降色觉改变听力下降低血压大脑急性病变毛霉菌感染危险治 疗

一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病降低血磷纠正低血钙活性维生素D的应用钙敏感受体促进剂甲状旁腺组织注射1,25(OH)2D3

或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植每日透析治疗高血磷症是加剧SHP进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻SHP的过程

高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高磷抑制肾脏1-α羟化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3对PTH的抑制作用。

高血磷可使Ca、P乘积增高，导致转移性钙化

限制磷的摄入磷的摄入：800-1000mg/d使用磷的结合剂

磷的结合剂：碳酸钙（含钙40%） 醋酸钙（含钙25%）确保合适的剂量﹤2000mg/d

餐中服用不含钙、无铝的磷结合剂盐酸Sevelamer(Renagel)，化学名：2-丙烯-1胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物Sevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷。用法：每日3次，饭时服用，每次2-4片对于有高钙血症或者连续两次iPTH测定﹤150pg/ml或者存在严重软组织钙化，应当选用不含钙的磷结合剂（B级）血磷高于7mg/dl可以短期应用含铝的磷结合剂，但不要超过4周（D级）充分透析

纠正低血钙提高血钙水平使VDR上调，增加活性维生素D对PTH抑制作用提高血钙抑制PTH分泌K/DOQI指南推荐当CKD患者校正血钙低于2.1mmol/l且伴有iPTH高于靶目标值或者有低钙血症的临床症状时应当给予钙盐或者维生素D的治疗应当将血钙水平维持在正常水平低值校正血钙﹥2.5mmol/l时应减少或停用钙剂应用活性维生素D治疗应减少或停用钙剂患者存在严重软组织钙化时不使用钙剂应用1，25二羟维生素D3的指征适应症：①慢性肾脏病3-5期患者，血浆iPTH水平超过相应目标值；②无肾功能迅速恶化，依从性好的患者；应用前必须纠正钙、磷异常，使钙磷乘积＜55。经骨活检证实的高转化性骨病-纤维性骨炎钙磷乘积=血清钙（mmol/L）×血磷（mmol/L）×12.6应用1，25二羟维生素D3促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平在mRNA水平抑制PTH分泌：减少前PTH原mRNA的合成减少前PTH原的基因转录增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用动物实验表明，1，25二羟维生素D3可直接抑制成骨细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率

1,25(OH)D3应用方法口服：适用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进开始0.25-0.5ug/d,每1-2个月根据血钙、磷及iPTH水平进行调整口服冲击疗法：适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应腹膜透析病人每次给予1-3

g，每周2次血透病人每周2次（2005年）iPTH300-500pg/mL，每次1-2

giPTH500-1000pg/mL，每次2-4

giPTH

1000pg/mL，每次4-6

g最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高血钙发生率低而同样能达到抑制PTH的作用静脉冲击疗法：其不经胃肠道代谢，直接分布到组织中，高钙血症发生率低，生物效应高，特别适用于血液透析病人适应症同口服冲击疗法用量同口服冲击疗法，每次透析结束时给予

其他活性维生素D制剂1-

羟维生素D3对于慢性肾衰竭并发的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗是同样有效的所不同的是,它需经肝脏25-羟化酶的作用转化为1,25(OH)2D3,才能发挥作用所需治疗剂量一般比1,25(OH)2D3

高50%-75%不升高血钙的维生素D类似物

22-oxacalcitriol

体内、外的动物实验表明：其可以减少肾大部切除鼠甲状旁腺前PTH原mRNA的表达，减少正常和尿毒症鼠PTH浓度可以结合到成骨细胞维生素D受体，促进碱性磷酸酶、骨连接素及骨桥蛋白的形成，抑制成骨细胞DNA合成和胶原的合成改善维生素D缺乏鼠骨的矿化临床观察已证明了治疗SHP的有效性，但其对血钙的影响缺乏与1,25(OH)2D3

及1-(OH)D3的对照研究

1--25-dihydroxyvitaminD2一个双盲、安慰剂对照、随机、多中心研究表明：68%（对照组8%）的病人PTH水平下降大于30%目前还无与1,25(OH)2D3

直接比较的研究说明其造成比较少的高钙血症iPTH的目标值研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要比正常人高的PTH水平，以维持骨形成率及成骨细胞多数学者认为，尿毒症病人PTH水平应为正常人的2-3倍，维持在150-300pg/mL

应用1,25(OH)2VitD3常见的副作用

高钙血症使用低钙透析液透析（1.25-1.5mmol/L)使用不含钙的磷结合剂（Renagel)严重高血钙时应减少1，25((OH)2VitD3

的用量或停用

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