抗肿瘤药物专业知识宣贯

恶性肿瘤死神的代言人，魔鬼的化身1抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024In2005CANCERkilledapproximately1,892,000peopleinChinaCancerisaleadingcauseofdeathworldwide.In2005CANCERkilledapproximately579,000peopleinUnitedStates2抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/202420133抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024恶性肿瘤发病率每年递增11%

发病率上升死亡率增高(2000年2020年)50%新增病例18%死亡率WHO预测4抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024恶性肿瘤细胞特点分裂快(Rapiddivision)“永生化”(Immortalized)

无限增殖(Uncontrolledproliferation)

侵袭(Invasion)转移(Metastasis)CellnumbersNormallungcellLungcancercell5抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024抗肿瘤药物的发展药物治疗肿瘤已有悠久的历史，《黄帝内经》（公元前）记述一些肿瘤的症状和治疗方法。国外在500年前有用银、锌、汞等重金属治疗肿瘤的记录。肿瘤药物治疗作为一门较系统的学科是从20世纪40年代应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来才逐步形成的。6抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024氮芥治疗晚期淋巴瘤取得成功

——抗肿瘤药物发展的里程碑AlfredGilmanLouisGoodman1942，氮芥治疗荷淋巴瘤小鼠获得成功。1943年，氮芥治疗一例晚期恶性淋巴瘤病人。1946年，该成果发表在Sciense杂志上。(GilmanA,PhilipsFS.Thebiologicalactionandtheraputicapplicationsofβ-chlorothylaminesandsulfides.Science,1946,103:409-436)7抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/202420世纪40年代以来，抗癌药物的发展十分迅速，已有100多种药物应用于临床。有十多种癌症可以用药治愈，药物在癌症的综合治疗中发挥了越来越大的作用。8抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/20249抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024控制恶性肿瘤仍是医学界的一大难题10抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024May28,2010,Emilywas5yearsoldanddiagnosedwithstandardriskpre-bacutelymphoblasticleukemia(ALL)

.

Iam10-yearsoldandIfoughtcancerthreetimes.11抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024恶性肿瘤治疗方法手术放疗化疗免疫治疗靶向治疗1953年1809年1905年1941年2000年12抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础13抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024抗恶性肿瘤药物分类烷化剂抗代谢药植物药抗生素类……作用于DNA作用于RNA影响蛋白合成来源作用机制细胞周期特异药细胞周期非特异药细胞周期细胞毒类非细胞毒类14抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024细胞毒类抗肿瘤药15抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/20242001年诺贝尔生理医学奖获奖者

细胞周期细胞周期学说是化疗药作用机理和分类的重要依据16抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系1.肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程；17抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024静止期（G0）肿瘤细胞增殖动力学增殖细胞群（使肿瘤增大）对药物敏感非增殖细胞群（肿瘤复发根源）对药物不敏感生长比率（growthfraction,GF)GF＝增殖细胞群全部肿瘤细胞群G1MsG218抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024细胞增殖的四个周期合成前期：（G1期）：指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4有丝分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期。非增殖细胞群（G0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期。无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。19抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/202420抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024G1G2SM21抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024细胞周期非特异性药物（CCNSA,细胞周期特异性药物（CCSA,CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞cellcyclenonspecificagents）cellcyclespecificagents）根据药物作用的周期或时相特异性分类22抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的系周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期23抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括：1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。其他：如顺铂、强的松等。24抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024抗肿瘤药物对细胞增殖动力学的影响周期特异性药物长春碱类药物周期非特异性药物烷化剂抗癌抗生素铂类抗代谢药静止期（G0）25抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024作用特点细胞周期非特异性药物

作用强而快，能迅速杀死癌细胞作用慢而弱，需要一定时间才能发挥作用细胞周期特异性药物26抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024剂量剂量0.010.1110100细胞数％氮芥丝裂霉素多数烷化剂多数抗癌抗生素周期非特异性剂量抗代谢药长春新碱周期特异性淋巴瘤细胞骨髓干细胞量效关系时效关系27抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024CCNSC

和CCSC

的区别作用时间剂量曲线给药方式CCNSCCCSC接近于直线渐进线，平台一次静推缓慢滴注，肌注或口服快慢28抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024第二节细胞毒类抗肿瘤药29抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024抗肿瘤药物的作用机制嘌呤合成嘧啶合成脱氧核苷酸DNARNA蛋白酶等微管核苷酸6-巯嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶抑制dTMP转变阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯碱抑制核蛋白体合成，从而蛋白合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺酶脱氨抑制蛋白合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博莱霉素损伤DNA及阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结柔红霉素、依托泊、安吖啶抑制拓扑异构酶II抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管、纺锤丝功能30抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024常用抗肿瘤药物

一、干扰核酸生物合成的药物

本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。这类药物一般为周期特异性药物31抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024常用的抗代谢药

抗叶酸化合物：甲氨蝶呤、乙基去氮氨蝶呤等。嘧啶拮抗剂：5-FU、环胞苷等。嘌呤拮抗剂：6-MP、6-TG、8-氮杂鸟嘌呤等。多胺合成抑制剂：丙脒腙、氟甲鸟氮酸。核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲、羟基胍等,抑制DNA合成DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷32抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024传统抗代谢药的作用靶点：

叶酸、嘧啶、嘌呤、核苷酸合成新靶点：

核苷酸还原酶、多胺合成

33抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024甲氨蝶呤（MTX）

作用：主要作用于S期本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力,阻止FH2还原成FH4，DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用临床应用

儿童急性淋巴性白血病疗效较好

绒毛膜上皮癌疗效也较好

还可用于乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌

34抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024FolicAcid(叶酸)Aminopterin(氨基蝶呤，白血宁)35抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024氟尿嘧啶（5-FU）药理作用：主要作用于S期

抑制脱氧胸苷酸合成酶的活性

以伪代谢物的身份参与RNA合成，从而干扰RNA和蛋白质合成临床上用于治疗结肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等。36抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024含氟方案占90%胃癌结直肠癌化疗是胃肠道肿瘤患者的主要治疗手段之一，其中最基本的化疗药物就是氟尿嘧啶类，90%胃肠道肿瘤的化疗方案包括氟尿嘧啶类药物。37抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024发展史1976年氟铁龙1966年替加氟1978年优福定1998年卡培他滨1999年替吉奥1957年氟尿嘧啶38抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024RNAdamageFUDRFdUMPDNAdamageTS5-Fu5-Fu的作用机制FUMPFUDPFUTP三磷酸氟尿苷FdUDPFdUTP三磷酸脱氧氟尿苷在细胞内转变成三磷酸氟尿苷以伪代谢形式掺入RNA中干扰RNA的合成转变成三磷酸脱氧氟尿苷以伪代谢形式掺入DNA中干扰DNA的合成最为重要，就是以胸苷酸合成酶（TS酶）为基础，影响DNA合成的途径。39抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024胸苷酸合成酶TS5-Fu的作用机制dTMPdUMP四氢叶酸脱氧尿苷酸经TS酶催化，与四氢叶酸结合，最终生成DNA40抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024胸苷酸合成酶TS5-FU活化四氢叶酸

dUMPFdUMP四氢叶酸X5-Fu的作用机制而5氟尿嘧啶进入细胞后，可以以“假”乱真，与脱氧尿苷酸竞争性结合TS酶，再联合四氢叶酸形成稳定的三联复合物，从而阻断DNA的合成。41抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024公元1974年1974年santi发现加入亚叶酸钙，可以使三联复合物结合的更紧密，从而提高5氟尿嘧啶抗肿瘤的疗效。42抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024S期随后又发现5氟尿嘧啶是周期特异性药物，主要作用于细胞增殖的S期，且半衰期仅20~30min，是典型的时间依赖性药物，因此缓慢静滴可以杀死不断增殖的S期细胞，达到更好的疗效。43抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/20245-氟尿嘧啶的最佳用法44抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024

5-氟尿嘧啶的不足深静脉置管、携带输注泵带来的不便，输液相关静脉炎，以及胃肠道和血液学毒性在一定程度上限制了5氟尿嘧啶的应用。45抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024剂型多

用法多适应症多衍生物多氟尿嘧啶类药物的特点1957201046抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024

剂型多47抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024用法多48抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024适应症多49抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024二、影响DNA结构和功能的药物(一)烷化剂(二)铂类配合物(三)抗生素类(四)拓扑异构酶抑制剂50抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024一、烷化剂本类药物化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。因此分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快，亦易受抑制，表现为毒性。本品对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，故而毒性大。是细胞周期非特异性药物，能杀伤休息中和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活性更强。51抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024目前常用的烷化剂：氮芥类：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺。乙烯亚胺类：塞替派亚硝脲类：卡莫司汀、洛莫司汀等。甲烷磺酸酯类：白消安。达卡巴嗪、替莫唑胺。52抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024氮芥（chlormethine,HN2）药理作用：双功能烷化剂，与DNA双螺旋体有强大的交叉连结作用，导致细胞的增殖受到抑制。临床应用：第一个用于临床的抗肿瘤药物。不良反应：氮芥的选择性低，作用强烈，毒性大。最常见、出现最快的不良反应为恶心、呕吐。这是由于HN2直接刺激中枢神经系统所致。具有高效、速效的特点，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人，应用HN2后于短期内症状即可得到明显缓解。骨髓抑制则是NH2最严重的不良反应。53抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024脂肪氮芥作用机制氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。在DNA鸟嘌呤间进行

交联时阻断DNA复制烷基化过程是SN2

双分子亲核取代反应54抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)药理作用CTX抗瘤谱广，应用广泛。体内过程

环磷酰胺体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺，在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化，形成交叉连接，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。

口服吸收良好。口服及注射给药均有效。55抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024不良反应

骨髓抑制是其剂量限制性反应。

膀胱炎：代谢产物丙烯醛自尿中排出引起。

使用巯乙磺酸钠，大量补充体液

可预防或减轻症状。56抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024(二)铂类配合物作用机制

先将所含之氯解离，然后与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。Cisplatin57抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024Mustardnitrogen1941Milestone11957Milestone2Fluorouacil1978Milestone3Cisplatin顺铂被公认为是内科肿瘤学发展史上的第三大里程碑在化疗药物分类上属金属络合物类，在肿瘤化疗中占有特殊的地位。氮芥氟脲嘧啶顺铂58抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024BarnettRosenberg,Michganuniversity顺铂结晶1965年Michgan大学的罗森堡Rosenberg教授在研究电场对细菌增殖的影响时，偶然发现一种铂的电解产物可以明显抑制细菌的增殖，随后证实这种电解产物是顺铂，进一步研究发现顺铂也可抑制肿瘤细胞的增殖，遂开启了铂类药物治疗肿瘤的先河。59抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024药理学作用水化铂/DNA加合物顺铂可通过被动扩散的方式跨越细胞膜进入细胞浆，与水分子交换完成水化过程(点击)，然后进入细胞核，与DNA分子上的嘌呤结合完成加合作用（点击），形成铂/DNA加合物，造成DNA损伤。60抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/202480%含顺铂方案非含顺铂方案20%抗肿瘤谱广抗瘤活性高交叉耐药少常青树目前临床常用的化疗方案中，含铂方案约占80%，（点击）在许多恶性肿瘤的化疗方案中处于基石地位。顺铂与其他化疗药物相比，具有抗瘤谱广、抗瘤活性高及交叉耐药少的特点，被誉为化疗药物中的“常青树”。61抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024非小细胞肺癌睾丸癌62抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/20245-15%的五年生存获益IALTJBR10ANITALACE非小细胞肺癌术后辅助化疗4项大型的国际多中心临床研究术后含顺铂方案化疗可使患者5年生存率提高5-15%。63抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024延长进展期非小细胞肺癌患者生存在中晚期非小细胞肺癌的姑息化疗方面，含顺铂方案化疗与最佳支持治疗相比，可延长患者中位生存1-3个月。64抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024睾丸癌超过90%患者可被治愈，包括那些70-80%需要接受化疗的进展期患者65抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024转移性睾丸癌Cisplatin-basedchemotherapy5年生存率可达90%，预后较差的患者化疗后，5年生存率也在50%以上。66抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024

顺铂1970’s

卡铂1980’s

草酸铂

奈达铂

庚铂1990’s

洛铂2000’sJM216etal···?近三十年来，人们在克服顺铂毒性的同时，也在不断研发新的铂类药物，以减轻药物自身的毒性,并在多个国家上市。67抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024ClCl卡铂卡铂是人们对顺铂分子进行了改构而研发的一种新型铂类药物68抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024肾脏毒性小胃肠反应轻神经毒性低无须水化抗瘤谱相同骨髓毒性大存在交叉耐药与顺铂相比69抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024老年患者卵巢癌患者卡铂主要应用于卵巢癌的化疗；同时由于卡铂的毒性比顺铂小，也可替代顺铂用于老年患者的化疗70抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024骨髓毒性毒性剂量随着卡铂使用剂量的增加，骨髓毒性也具有累积效应71抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024卡铂AUC给药体表面积卡铂浓度-时间曲线下面积卡铂与其他化疗药物不同，不是按照体表面积给药，（点击）而是要依据肾脏的肌酐清除率，按照总铂浓度-时间曲线下面积给药，即所谓的AUC给药72抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024ClCl奥沙利铂HH环己二胺草酸基团由于卡铂没有突破顺铂的抗瘤谱，并与顺铂交叉耐药，（点击）于是人们又研发出一种新的铂类药物---奥沙利铂。第一个手性铂类药物。73抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024顺铂抗瘤谱广，对睾丸肿瘤与博来霉素及长春新碱联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。卡铂(carboplatin)的抗癌作用与顺铂相似，但其不良反应稍低，主要是骨髓抑制。草酸铂(oxaliplatin，奥沙利铂)具有高效和低毒的特点，1999年上市。

74抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024（三）

抗肿瘤抗生素75抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024抗肿瘤抗生素分类醌类

柔红霉素、阿霉素、洋红霉素、阿克拉霉素、多色霉素、丝裂霉素C亚硝脲类链脲霉素糖苷类光神霉素、色霉素A3

氨基酸类重氮丝氨酸、氧代赖氨酸、avicin色肽类放线菌素C及D糖肽类博来霉素、泰来霉素

蛋白质类新制癌菌素、大分子霉素、C-1027核苷类吡唑霉素、嘌呤霉素

76抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024破坏DNA结构：

丝裂霉素(mitomycin)：与DNA双链交叉连接，抑制DNA合成，亦可使DNA单链断裂。

博莱霉素(bleomycin)：产生氧自由基使DNA单链断裂，抑制DNA合成。作用机制：直接作用于DNA77抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024（四）

拓扑异构酶抑制剂喜树碱和羟喜树碱

干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为周期特异性药物，主要作用于S期。78抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024鬼臼毒素衍生物

依托泊苷(etoposide，鬼臼乙叉苷)

替尼泊苷(teniposide，鬼臼噻吩苷)

抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ活性，干扰DNA结构和功能，属细胞周期非特异性药物。主要用于肺癌和睾丸肿瘤。79抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024三、干扰转录和阻止RNA合成的药物放线菌素D(dactinomytion)柔红霉素(daunorubicin,DNR)多柔比星(doxorubicin，阿霉素)80抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024应用：多种肿瘤不良反应：骨髓抑制特有的毒性反应：心脏毒性

干扰转录过程和阻止RNA合成的药物细胞周期非特异性药物81抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024放线菌素D（更生霉素）作用特点：经嵌入到DNA的鸟苷和胞苷的碱基对之间，结果阻断了RNA多聚酶对DNA的转录。此外，亦引起DNA单链断裂。为细胞周期非特异性药物，为已知的最强的抗癌药之一。82抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024柔红霉素（正定霉素、红比霉素）作用特点:能以其分子结构中的平面部分,嵌入到DNA的双链中形成稳定复合物,影响DNA的功能,阻止DNA复制和RNA的转录,抑制肿瘤细胞的分裂繁殖。本品为细胞周期非特异性药物,对期细胞比较敏感还有免疫抑制和抗菌作用。83抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024阿霉素（羟基红比霉素、亚德里亚霉素ADM）作用特点：本品的作用与柔红霉素相同，抗瘤作用比柔红霉素强，抗瘤谱较广，毒性较底，化疗指数较高．为周期非特异性药，对Ｓ期及Ｍ期作用最强，对Ｇ１及Ｇ２也有作用。不良反应，心脏毒性与总积累剂量密切相关，因此应限制总剂量不得超过550mg/m2。84抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024表柔比星（表阿霉素）本品为阿霉素的同分异构体，作用机制与阿霉素相似，效力与阿霉素相等或略强，毒副作用较阿霉素为轻。临床应用与阿霉素相同。85抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024四、抑制蛋白质合成与功能的药物(一)微管蛋白活性抑制剂：

长春碱类、紫杉醇类(二)干扰核蛋白体功能的药物：

三尖杉酯碱类(三)影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶86抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024紫杉醇(taxol)近15年发现的最主要的抗肿瘤药物87抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024紫杉醇(taxol)

紫杉特尔(docetaxel,多西他赛)1962年，参与此项研究科学家们发现红豆杉树树皮其具有抗癌活性物质，这种红豆杉属植物所蕴含的宝藏才就此被人们发现。我国四川、云南、东北等地有丰富的红豆杉资源，从中分离得到了紫杉醇。紫杉醇是美国化学家Wani等于1971年从太平洋紫杉的树皮中提取的一种二萜成分。1992年FDA批准紫杉醇用于晚期卵巢癌。88抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024C47H51NO14

几年后，科学家们解析了这个抗癌物质的复杂分子的结构，并将它命名为紫杉醇89抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/202490抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/202491抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024药理作用：具有独特的抗肿瘤作用机制。促使微管蛋白组装成微管，使之形成稳定的微管束，且不易拆散，抑制微管的解聚，破坏了组装-拆散之间的平衡，微管功能受到破坏，从而影响纺锤体功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。长春碱类：阻止微管组装，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂。92抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024临床应用：对晚期卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌及头颈部肿瘤有明显疗效。是治疗非小细胞肺癌的最有效的药物之一。不良反应：毒性较大，常见的不良反应有骨髓抑制、过敏反应、心脏毒性及神经毒性，其中骨髓抑制是剂量-限制性毒性。93抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024药理学作用紫杉醇通过结合微管蛋白破坏细胞中的微管网状结构，促进微管聚合并抑制其解聚，从而影响纺锤体的功能。94抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024微管纺锤体

细胞分裂95抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024初期适应症96抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024头颈部肿瘤妇科肿瘤肺癌胃癌食道癌精原细胞瘤97抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024

紫杉醇过敏不良反应98抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024H2受体拮抗剂严重过敏反应发生率为2%-4%不良反应疗前应使用抗组胺药物和激素。治疗期间还需密切观察生命体征。但是仍然有2%-4%患者出现严重的过敏反应99抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024长春碱类是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱作用特点：通过与微管蛋白结合，阻止微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，是M期细胞周期特异性药物。100抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024药理作用

水解细胞外液中门冬酰胺为天门冬氨酸及氨，造成门冬酰胺缺乏，影响肿瘤细胞蛋白质的合成，肿瘤细胞生长受到抑制，最终导致肿瘤细胞死亡。影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶(asparaginase)101抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024作用特点：

对肿瘤细胞有选择性，只作用于需外源性门冬酰胺作为生长因素的肿瘤。临床应用

主要用于急性淋巴细胞白血病，缓解率在60%左右。

不良反应

主要毒性反应为过敏性反应及由于抑制蛋白质合成而引起的一些不良反应。102抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱它们抑制真核细胞蛋白质合成的开始阶段，使多具核糖体分解，释放出新生肽链，抑制有丝分裂。它们为周期非特异性药物。用于各型白血病，恶性淋巴瘤，真性红细胞增多症，肺癌，绒癌和恶性葡萄胎等。骨髓移植明显，少数患者呈现心脏毒性。其他不良反应可由恶心，呕吐口干厌食等。103抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024第三节细胞毒类抗肿瘤药存在的问题和应用原则104抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024近期毒性

共有：消化道、骨髓、毛发

特有：心、肝、肾等重要器官毒性

阿霉素：心脏毒性

环磷酰胺：出血性膀胱炎

顺铂：肾毒性

一、毒性反应105抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024远期毒性

第二原发恶性肿瘤

不育或致畸106抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024二、耐药性•天然耐药性(naturalresistance)：G0期•获得性耐药性(acquiredresistance)•多药耐药性(Multidrugresistance)107抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024三、抗肿瘤药物的应用原则

1联合用药单独应用有效，毒性器官不同CAP方案环磷酰胺+阿霉素+顺铂出血性膀胱炎心脏毒性肾毒性药物相互协同，互相不拮抗，无交叉耐药

烷化剂＋抗代谢药氮芥／环磷酰胺＋甲氨蝶呤108抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024注意使用顺序

按照细胞增殖周期动力学规律同时细胞周期特异性药物甲氨蝶呤

氟尿嘧啶；

长春新碱

阿糖胞苷

生长缓慢的肿瘤生长比率高的肿瘤

（如白血病）先用周期非特异性药物，后用特异性药物先用周期特异性药物，后用非特异性药物109抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/20242应达到有效的剂量强度和剂量密度3选择适当的给药途径静脉，口服，腔内，鞘内，动脉插管,局部注射110抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/20244从药物的抗瘤谱考虑

胃肠道癌：

氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲等

鳞癌：

博来霉素、甲氨蝶呤加亚叶酸钙

脑的原发和转移瘤首选亚硝脲类，亦可用羟基脲。111抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024周期非特异性药物应静脉一次注射。

周期特异性药物则以缓慢静脉滴注、肌内注射或口服为宜。5给药方法

一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人。112抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024第四节非细胞毒类抗肿瘤药113抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024抗肿瘤作用的新靶点或手段促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂以新生血管为靶点以细胞信号转导分子为靶点

减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解:抗转移药114抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024针对癌基因和抑癌基因：基因治疗针对肿瘤细胞耐药性:耐药逆转剂特异性杀伤癌细胞：导向治疗增强放、疗的疗效：放、化疗增敏剂调节机体免疫功能：生物反应调节剂115抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024具有癌分化诱导作用的药物非生理性诱导剂：佛波酯类、六甲烯二乙酰胺（HM-BA）、n-甲基甲酰胺（NMF）生理性诱导剂：维生素D3、维A酸、细胞因子（IL-1、IL-3、IL-6、GM-CSF）某些细胞毒性抗肿瘤药：放线菌素D、长春碱、6-MP（巯嘌呤）等

116抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024细胞凋亡诱导剂亚砷酸（三氧化二砷）

诱导白血病细胞凋亡。治疗急性早幼粒细胞白血病。117抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024118抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024三、信号转导抑制剂以细胞信号转导分子为靶点近年来，随着对信号转导和细胞增殖调控机制了解的增多，发现致癌因素可使增变基因(mutatorgene)和信号蛋白基因发生突变，导致信号转导异常而引起癌变，因此认为，肿瘤是一种胞内信号病，可以利用介导生长因子和癌基因，促进增殖作用的信号通道作为靶点，开发新型抗肿瘤药。119抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024信号转导包括多种细胞内途径，最经典的为MAPK信号转导通路。在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPK信号转导通路起作用的。细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。针对MAPK信号转导通路的各个环节研究MAPK通路特异性抑制剂，从理论上讲可以从根本上防治恶性肿瘤。120抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024以细胞信号转导分子为靶点MAPK通路凋亡通路酪氨酸激酶通路121抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024伊马替尼（格列卫，诺华）

1.药理作用：蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂

伊马替尼竞争性抑制ATP与胸苷激酶（TK）受体（如KIT）的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变。2.用途：费城染色体阳性（22号染色体长臂与9号染色体发生易位形成新的染色体）的慢性粒细胞白血病不能手术和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（CD117阳性）122抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024研究最活跃的靶酶蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂

格列卫/伊马替尼(gleevec)123抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024Gleevec

--ABL家族酪氨酸激酶抑制剂

ABL费城染色体BCR-ABL融合基因CarrollWL,etal．Hematology2003；102-131BCR2003年发现，有5%的儿童急性淋巴细胞白血病伴费城染色体（Ph染色体）阳性124抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024BCR-ABL融合蛋白

粘附功能改变凋亡抑制增殖活化细胞恶性转化

高度酪氨酸激酶活性125抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024Gleevec的作用机理苯胺喹唑啉类化合物

针对BCR-ABL融合蛋白设计的格列卫，能选择性地抑制这种融合蛋白的酪氨酸激酶活性；对费城染色体阳性儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。126抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024Imatinib(Gleevec)格列卫的临床研究表明，病人使用格列卫后，98%的患者血液学完全缓解，13%的患者费城染色体消失，生存时间大大延长。127抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024二、单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀，罗氏）

1.重组人抗HER-2单克隆抗体

2.药理作用：阻止EGF与HER-2结合，从而阻断EGF引起的肿瘤细胞

增殖和血管生成。

3.用途：HER-2高表达的

转移性乳腺癌。128抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024利妥昔单抗（美罗华，罗氏）

1.嵌合鼠/人的单克隆抗体

2.药理作用：与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解。CD20抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤。CD20位于前B和成熟B淋巴细胞，在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞，

或其他正常组织中不存在。3.用途：复发或化疗抵抗性B淋巴

细胞型的非霍奇金淋巴瘤。129抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。抑制其血管生成诱导凋亡

易瑞沙/IRESSA（吉非替尼）英国阿斯利康AstraZeneca

UK

Limited

130抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024EGFR作用机制BCL2

BAX

MG1SG2磷酸化肿瘤细胞增殖AKTMAPK肿瘤细胞存活PPPPEGFR131抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024吉非替尼通路机制无信号休眠于G1期凋亡EGFREGFR-TKI132抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024不想化疗了不要脱发了能在家治病病例女73岁右肺支气管肺泡癌IV期6个周期化疗病情进展133抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024治疗前

治疗1个月

治疗4个月随访13个月无复发吉非替尼250mg口服每日一次134抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024粒细胞减少

发热

皮疹49.1%神经毒性脱发贫血与疗效呈正相关삼일강점皮疹越厉害，疗效越好。135抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024副作用小口服方便疗效好136抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024

EGFR突变71.2%47.3%1.1%23.5%无突变确定EGFR突变是决定疗效的最关键因素吉非替尼紫杉醇+卡铂137抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024靶向药物治疗史肺癌治疗史吉非替尼一线治疗晚期NSCLC优势人群138抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024EMEA2009.7吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC各线患者139抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024

吉非替尼是首个在一线治疗情况下优于化疗药物而又没有化疗药物毒性的靶向药物1

更令人激动的是-EGFR突变的解密使我们清楚地知道哪一类患者能从该药物中获益2NickThatcher140抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024所有NSCLC优势人群EGFR突变靶向检测点？？？40-50%70-80%100%8-10%141抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024糖皮质激素类雌激素类：治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类：晚期乳腺癌调节体内激素平衡的药物142抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024雌激素的双面性143抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024雌激素的双面性144抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024雌激素受体（estrogenreceptor，ER）+乳腺癌比例ER阳性的患者高达68%，她们均需要抗雌激素治疗。那雌激素是怎样通过ER诱导乳腺癌的呢？抗雌激素治疗145抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024雌激素结合ER乳腺癌困扰女性V.CraigJordan博士“他莫昔芬之父”折桂ASCO年度大奖146抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024避孕失败结合ER治疗乳腺癌研究历程上世纪60年代，Jordan博士开展了他莫西芬的避孕研究，但结果很不理想。一次次的失败中，他发现他莫西芬可以特异结合ER，用于治疗乳腺癌。这真是无心插柳，成就了他莫西芬！147抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024他莫昔芬治疗乳腺癌乳腺癌手术后复发风险降低他莫昔芬治疗ER+ER+ER+他莫昔芬从上个世纪70年代开始应用于乳腺癌的术后辅助治疗，它可以有效杀灭ER+乳腺癌手术后残留的肿瘤细胞，降低乳腺癌复发风险。148抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024物美价廉我是老大！30年金标准149抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024他莫昔芬不良反应潮热恶心体重增加绝经期症状子宫内膜增厚应用他莫西芬后仍有部分患者复发转移150抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024芳香化酶抑制剂Aromataseinhibitor，

AI绝经后乳腺癌151抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024AI的作用机制雄激素雌激素芳香化酶AI绝经后女性卵巢萎缩，雌激素主要由外周组织中的雄激素经芳香化酶的转化而生成。而AI可以阻断雄激素向雌激素的转化，从而抑制肿瘤生长。152抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024起始AI优于他莫昔芬转换序贯绝经后乳腺癌内分泌治疗的新标准。153抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024

绝经后女性，右乳癌术后，ER(+)

他莫昔芬20mg/日

术后3年肝、肺、骨多发转移

肝脏病灶活检：乳腺癌转移AI阿那曲唑1mg/日ER(+++)高度内分泌反应性154抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024治疗前治疗半年治疗半年后患者肺脏、肝脏转移病灶消失。155抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024治疗前治疗半年肋骨棘突股骨大转子治疗半年后，原先肋骨、棘突和股骨大转子骨质破坏处的骨头又重新长了出来156抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024

继续AI治疗共18个月每日口服一片药物

病情控制良好不良反应轻微生活质量高157抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024心血管疾病骨质疏松骨关节疾病AI禁忌症158抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024“肿瘤的发生、发展、转移在很大程度上依赖于血管生成”。这个假设最初由Folkman等提出。FolkmanJ.JNatlCancerInst,1990,82:4六、新生血管生成抑制剂

—重组人血管内皮抑素159抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024Hanahan等又提出了“血管形成的开关平衡假说”，即血管形成过程依赖血管生成因子与抑制因子的调节。从对肿瘤血管形成的研究中发现，实体瘤细胞一旦形成后，其生长可分为2个时期，即无血管的“浸润前期”和血管化的“浸润生长期”。前者肿瘤细胞主要靠弥散供给营养。但当实体瘤生长超过2-3mm直径时，细胞数已达到107左右，其继续生长就需有血液供应的保证，这是因为氧直接从毛细血管弥散出来的距离大约是150μm，上述大小的肿瘤已大大超过靠弥散来提供氧和营养物的可能性。特别是在肿块的中心部位，营养和氧的供应更受影响。160抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024血管形成无血管期的肿瘤块“浸润前期”血管化后的肿瘤块“浸润生长期”血管形成与肿瘤的关系161抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024TA抑制剂的优势肿瘤发生时，新生血管形成已被启动，故具有良好的特异性；血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量小、疗效高、不良反应小；内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。162抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024

血管生成抑制剂并不能使肿瘤消失，只是抑制肿瘤细胞的生长，并导致“疾病的休眠”。163抗肿瘤药物专业知识宣贯12/31/2024抗肿瘤作用的新靶点或手段以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂针对癌基因和抑癌基因：基因治疗减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药针对肿瘤细胞耐药性:耐药逆转剂特异性杀伤癌细胞：导向治疗增强放、疗的疗效：放、化疗增敏剂调节机体免疫功