同时性结直肠癌肝转移治疗进展

同时性结直肠癌肝转移综合治疗进展复旦大学附属中山医院普外科复旦大学普外科研究所复旦大学大肠癌诊治中心许剑民2全世界结直肠癌病人现患及死亡情况

2002年（WHO，2002)2007年（WHO，2007)全球癌症发病1090万1200万

死亡670万760万

现患2460万

结直肠癌发病102.3万120万

死亡52.9万63万

现患280万

2010年美国最新统计数据

总计男性女性总死亡男性女性结肠102,9004947053430513702658024790直肠396702262017050肛管

526020003260720280440总新发病例147830例，总死亡52090ManfrediS.AnnSurg.2006;244(2):254-9内容可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略不可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略规范化多学科综合治疗（MDT）团队

同时性肝转移vs异时性肝转移Giuliante等251例结直肠癌肝转移肝切除生存：

同时性异时性5年OS

28.4%

44.2%中位生存（月）36

51

P=0.065年PFS

20.6%

34.0%

P=0.004同时性肝转移愈后差Giulianteet,all.Roleofthesurgeonasavariableinlong-termsurvivalafterliverresectionforcolorectalmetastasesJSurgOncol.2009;100:538-5452000年～2007年复旦大学附属中山医院收治669例结直肠癌肝转移患者

同时性肝转移n=379

延时性肝转移n=290XuJM,ZhongYS,etall.Internationaljournalofcolorectaldisease2009，Volume24,Issue4,Page419同时性肝转移*延时性肝转移*汇总手术组123（32.5%）130（44.8%）253（37.8%）介入组142（37.5%）118（40.7%）260（38.9%）化疗组20（5.3%）5（1.7%）25（3.7%）介入＋化疗组44（11.6%）10（3.4%）54（8.1%）局部治疗组2（0.5%）15（5.2%）17（2.5%）中医中药组48（12.6％）12（4.1%）60（9.0%）合计379290669

治疗措施P<0.001注：局部治疗包括消融（射频、冷冻）和无水酒精注射（PEI）治疗同时性肝转移延时性肝转移汇总1年生存率42.8%71.9%56.2％2年生存率23.0%44.2%33.4%3年生存率11.4%29.6%19.9％4年生存率6.4%21.3%13.7%5年生存率6.4%17.4%12.3%平均生存时间（月）19±133±327±2中位数（月）11±1

23±216±1P=0.0001669例结直肠癌肝转移患者生存分析手术介入化疗介入＋化疗局部治疗中医中药1年生存率85.1%44.3%52％58.6%69.5%13.4%2年生存率63.7%20.7%9.7％21.2%34.8%5.6%3年生存率50.8%8.9%00%17.4%04年生存率41.5%3.6%00005年生存率35.6%3.6%0000平均生存时间*45±318±116±216±122±310±3中位生存时间*37±312±116±616±226±65±0不同治疗方式生存率比较

EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221姑息性治疗生存率有效的治愈性治疗可改变生存曲线形态，延长患者长期生存时间治愈性治疗姑息性化疗不进行治疗时间可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略2010年中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南SlupskiMetall,Outcomesofsimultaneousanddelayedresectionsofsynchronouscolorectallivermetastases.CanJSurg.2009;52:E241-244SlupskiM等89例同时性肝转移临床研究:生存率 1年3年5年同步组

78%70%45%分阶段组 88%55%38%p=0.006同步切除肝转移灶患者生存可能获益SlupskiMetall,Outcomesofsimultaneousanddelayedresectionsofsynchronouscolorectallivermetastases.CanJSurg.2009;52:E241-244TurriniO等119例结直肠癌同时性肝转移 同步切除分阶段切除病例数 57

621年生存率 91% 93% p=0.33年 59% 57% p=0.095年 32% 25% p=0.06中位生存时间 46mo 40mo p=0.07TurriniOetall.Strategiesforthetreatmentofsynchronouslivermetastasis.EurJSurgOncol.2007;33:735-740

Peeters指出，同时性肝转移患者在原发病灶切除后，肝转移灶生长迅速

1）微血管密度增加

2）淍亡减少（Caspase-3阳性率减少）

3）增生增加（Ki-67阳性率增加）PeetersCF，etal.IntJCancer.2006;119(6):1249-53结直肠癌肝转移的切除：

2000年时经典的可切除性的定义Reesetal1997可切除10%~20%肝转移5年生存率30%~40%10年生存率15%10%~20%转为可切除

新辅助治疗！大小位置数量不可切除

80%~90%切缘10%~20%转为可切除

结直肠癌肝转移和原发灶同步切除适应症

2010年中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南复旦大学附属中山医院2000~2004年363例MCRC适应症扩大前许剑民，等。中华肿瘤杂志，2007；29（1）：54-57复旦大学附属中山医院2000~2007年669例MCRC适应症扩大后任黎，许剑民，等。

中华胃肠外科杂志,2009;4(12):337-341切除≥3个肝段会增加结直肠癌同时性肝转移同步切除并发症和死亡率Reddy回顾性分析了1985–2006间610例同时性肝转移同步切除原发灶和转移灶，同步切除135例，分期切除475例

死亡率并发症发生率同步切除<3个肝段1.0%

14.1%同步切除≥3个肝段8.3%

36.1%分期切除0.5%

12.5%AnnalsofSurgicalOncology,2007;14(12):3481–3491原发病灶肝转移灶个数

平均病灶个数2.5±1.0

最大病灶直径6CM

平均病灶直径1.8±2.2CM

平均病灶个数3.4±2.3

最大病灶13.5CM

平均病灶直径4.8±3.2CMI期手术71例II期手术52例汇总123例围手术期死亡2（2.8%）1（2.0%）3（2.4%）并发症21（29.6%）8（15.4%）29（23.6%）伤口愈合延迟12（16.9%）6（11.5%）18（14.6%）胸、腹腔积液8（11.3%）3（5.8%）11（8.9%）吻合口瘘1（1.4%）/1（0.8%）胆瘘000心肺并发症4（5.6%）2（3.8%）6（4.9%）

XuJ,etal.IntJColorectalDis.2009;24(4):419-425左叶II和III段可及4CM转移结节

左叶III段，7cm右叶VIII段，2.5cm右叶VII段，2.5cm右叶VII段，2.5cm结直肠癌确诊时合并肝转移新辅助治疗2010年中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南①BenoistS,etal.EurJSurgOncol.2007;33Suppl2:S35-41（2a类证据，B级推荐）②SamantasE,etal.DigDis.2007;25:67-75.4（1a证据，A级推荐）可切除肝转移灶新辅助治疗理论依据随机分组FOLFOX4FOLFOX46个周期(3个月)N=3646个周期(3个月)主要终点: PFS次要终点: 安全性EPOC:试验流程知情同意随机分组:364不合格1111切除

152切除151影像学检查显示可切除Nordlingeretal.ASCO2007:AbstractLBA5.EPOC:结果化疗患者数N手术患者数N3年PFS的绝对差异,%危险比(可信区间)P值所有患者182182+7.2%

(28.1%至35.4%)0.79

(0.62-1.02)P=0.058所有可评价患者171171+8.1%

(28.1%至36.2%)0.77

(0.60-1.00)P=0.041所有手术切除患者151152+9.2%

(33.2%至42.4%)0.73

(0.55-0.97)P=0.025Nordlingeretal.ASCO2007:AbstractLBA5.

肝转移灶可切除的新辅助化疗50例可切除结直肠癌肝转移接受新辅助化疗(XELOX或FOLFOX4)，6个周期（3月）反应率72%（包括2例CR）肝切除后无复发生存：24.7mo（CP+PR）8.2mo（SD）3.0mo（PD）p=0.004新辅助化疗的反应性与预后相关Gruenbergeretall：Importanceofresponsetoneoadjuvantchemotherapyinpotentiallycurablecolorectalcancerlivermetastases.BMCCancer.2008;8:120可切除结直肠癌伴同时性肝转移新辅助化疗也有争议?GallagherDJ,etal.AnnSurgOncol.2009;16(7):1844-51.

新辅助化疗部分有效（CR/R）41例（37%）、肿瘤稳定（S）52例（47%）、进展18例（16%），三组患者总生存率差异无统计学意义

介入后肝转移灶大片坏死嗜铬细胞瘤内容可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略

不可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略

规范化多学科综合治疗（MDT）团队同时性结直肠癌肝转移治疗策略

2010年中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南原发灶切除后综合治疗Adam,etal.AnnSurg,2004,240(4):644-658不能切除初期不能切除可以切除12.5%11001000900800700600500400300200切除：473例87.5%29%71%138965138335例数5年生存率33%Adam,etal.AnnSurg,2004,240(4):644-658肿瘤过大多病灶肝外病灶13654050403020100例数位置不佳20年20406080100012345678910生存率(%)91%48%30%66%33%23%52%p=0.01AdamR,etal.AnnSurg2004;240:644–658肠癌肝转移患者接受肝转移灶切除的生存率PaulBrousseHospital-473patients(April88–July99)02009年最新随访结果AdamR,etal.JClinOncol.2009Mar9.[Epubaheadofprint]新辅助一线治疗有效，有治愈希望！2009年3月16日新辅助治疗前不可切除结直肠癌肝转移新辅助治疗2009年1月24日新辅助治疗后行肝转移灶切除Oxaliplain-

basedAdam,2001Alberts,2003Tournigand,2004Irinotecan-basedPozzo,2004Ducreux,2003Tournigand,2004Ox+Iri-basedFalcone,2004Quenet,2004701421114055109743414%36%22%33%31%9%40%58%

14%33%13%28%-7%26%27%

西妥昔单抗单用或联合FOLFOX/FOLFIRI

比单纯化疗用有更高局部缓解率，并提高肝转移灶无残留切除率

K-ras基因野生型疗效明显，突变型疗效不佳贝伐单抗国内将要上市，国外已有临床治疗,也已取得相当好的临床疗效不可切除肝转移靶向治疗

205(14%)(7%)14%7%20%(+50%)Resectable1645PtsNon-resectable1512PtsFOLFOXFOLFIRI133Pts+ERBITUX≥2ndlineFOLFOXFOLFIRI+ERBITUXAdamR,etal.JClinOncol2007;25:4593–4602PaulBrousseHospital–1645patientsCELIM研究：肝转移灶切除率

FOLFOX6+FOLFIRI+All

cetuximabcetuximabpatientsn=53n=53n=106R0resections38%30%34%R1-resect/Resect+RFA2%8%5%RFA9%6%8%R0/R1resect./RFA49%43%46%R2resections2%6%4%Exploratorylap.6%2%4%同时性肝转移治疗——LiverFirstApproach

适应症 T3及以下较早期直肠癌原发灶 较广泛可切除肝转移灶（多于3个肝段） 同步切除将增加并发症的出现方法：全身化疗→切除肝转移灶→直肠癌原发灶放化疗→如无另外转移灶出现，切除原发灶LiverFirstApproachMenthaGetall.Liverfirstapproachinthetreatmentofcolorectalcancerwithsynchronouslivermetastases.DigSurg.2008;25(6):430-5LiverFirstApproachBrouquetA等142例结直肠癌同时性肝转移 传统模式 混合模式 颠倒模式（先肠后肝）（肠肝同时）（先肝后肠）N 72 43 27死亡率 3% 5% 0%p>0.05累计并发症 51% 47% 31%p>0.053年生存率 58% 65% 79%p>0.055年生存率 48% 55% 39%p>0.05三种治疗策略的效果一致，颠倒模式在无症状原发灶并伴有进展肝转移灶患者中可以选择SurgicalStrategiesforSynchronousColorectalLiverMetastasesin156ConsecutivePatients:Classic,CombinedorReverseStrategy?JAmCollSurg.2010;210:934-941内容可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略不可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略

规范化多学科综合治疗（MDT）团队

诊治不规范文献资料统计误诊率达60%~70%约64%~85%患者6个月以上才获得确诊外科治疗：切除范围不足（肠管、系膜、淋巴结、环周）内科治疗：治疗周期不足、方案随意（药物、剂量、疗程）63新辅助辅助化疗一线、二线化疗治疗周期：标准12个周期，6个月打打停停、维持治疗1234结直肠癌疾病进程1234治疗2～4个周期89101112123456756辅助化疗平均周期治疗不足6周期:32.4%平均周期数:5.59治疗满6周期:55.8%治疗满6个月：？？？？结直肠癌治疗的新策略——

从外科走向规范化多学科综合治疗

（MDT）团队2007年结直肠癌肝转移生存率:MDT作用

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