第十二节-药物制剂的稳定性

初级药师考试网上辅导《相关专业知识》第1页第十二节药物制剂的稳定性一、概述

（一）研究药物制剂稳定性的目的和意义

药物制剂的稳定性是指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。

药物制剂若发生分解、变质，可导致药效降低，甚至产生或增加毒副作用，危及患者的身体健康和生命安全，因此药物制剂的稳定性对于保障其临床应用的有效性和安全形势非常重要的。

药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化；物理稳定性，主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等；生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。有效性、安全性和稳定性是对药物制剂的基本要求，而稳定性又是保证药物有效性和安全性的基础。

（二）药物稳定性的化学动力学基础

化学动力学基础研究药物的降解速度与浓度的关系可用式（12-1）表示。

（12-1）

式中，dC/dt是降解速度；k是反应速度常数；C是反应物浓度；n是反应级数。

药物的浓度与反应速度常数k及时间的关系，随降解反应级数而不同，n＝0为零级反应；n＝1为一级反应；n＝2为二级反应，以此类推。反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。

（1）零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度或某些光化反应中光的照度等的影响，其浓度与时间关系为：

C＝CO-kt（12-2）

（2）一级反应：反应速度与反应物浓度的一次方成正比，其浓度与时间的关系为：

（12-3）

（三）温度对反应速率的影响

药物的降解速度常数大小与温度有关，反应温度越高，药物的降解速度也就越快。因此，药物制剂的灭菌、加热溶解、干燥、储存和运输中选择适宜温度，减少受热时间，对保证药物的稳定性甚为重要。

（四）药物稳定性的预测

根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图。直线斜率为-E/（2.303R），由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

二、制剂中药物的化学降解途径

药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。

1.水解

（1）酯类（包括内酯）：此类药物含有酯键，在水溶液中，在H+、OHˉ或广义酸碱的催化下水解反应加速。

（2）酰胺类（包括内酰胺）：此类药物水解以后生成酸与胺。如青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OHˉ影响下，很易裂环失效；氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7.0以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸，在pH2.0～7.0范围内，pH对水解速度影响不大。

2.氧化

氧化也是药物降解的主要途径。药物的氧化过程与化学结构有关，药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。

（1）酚类：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、阿朴吗啡、水杨酸钠等易氧化变色。

（2）烯醇类：维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。除此之外，芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物亦较易氧化。

【经典真题】

（A型题）

制剂中药物的化学降解途径不包括

A.水解

B.氧化

C.异构化

D.结晶

E.脱羧

『正确答案』D

三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

药物有效成分的化学降解与其结构有密切关系，药物结构不同，理化性质存在差异，则具有不同的稳定性。影响药物制剂稳定性的因素包括处方因素和环境因素。处方因素是指pH值、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等；环境因素是指温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。

（一）影响药物制剂降解的处方因素和稳定化方法

1.pH值的影响

2.广义酸碱催化

3.溶剂的影响

4.离子强度的影响

5.加入表面活性剂

6.处方中赋形剂和附加剂

（二）影响药物制剂降解的环境因素和稳定化方法

1.温度

温度是外界环境中影响药物制剂稳定性的重要因素之一。一般来说，温度升高，药物的降解速度加快。

温度对药物降解速度起着重要作用，降低温度可使药物氧化降解的速度减慢。在制剂制备过程中，一些工艺需要升高温度，如注射剂的灭菌、难溶性药物加热溶解、湿颗粒的干燥等；中药的制备过程中，一些工艺需要加热如提取、浓缩、干燥、灭菌等。

2.光线

光是一种辐射能，光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应。药物结构与对光敏感性有一定关系，一般酚类和分子中有双键的药物，对光比较敏感。

3.空气（氧）的影响

（1）氧化的机制

氧化是药物制剂降解的另一主要途径，药物分子失去电子称为氧化，有机化学中常把脱氢称为氧化，制剂中药物的氧化分解，通常是在大气中氧的影响下进行的缓慢氧化过程，称为自动氧化过程。自动氧化反应常为游离基的链反应，分为链引发、链传播和链终止三步完成。

（2）空气中氧气进入制剂的途径

大气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径有：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0℃为10.19ml/L，25℃为5.75ml/L，50℃为3.85ml/L，100℃水中几乎没有氧；②在药物容器空间的空气中也存在着一定量的氧。各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会，因此除去氧气对于易氧化的品种，是防止氧化的根本措施。

（3）防止氧化的措施

1）配液时使用新鲜煮沸放冷的注射用水。

2）在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气。CO2的相对密度及在水中的溶解度均大于氮气，驱氧效果比氮气好，但CO2溶解于水中可降低药液的pH值，并可使某些钙盐产生沉淀，应根据药物的性质具体选择。另外若通气不够充分，对成品质量影响很大。对于固体药物，也可采取真空包装等。

3）加入抗氧剂：为了防止易氧化药物的自动氧化，在制剂中必须加入抗氧剂。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。

【经典真题】

（X型题）

影响固体药物氧化的因素有

A.温度

B.离子强度

C.溶剂

D.光线

E.pH值

『正确答案』AD4.金属离子的影响

制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。

5.湿度和水分的影响

空气中湿度与物料中含水量对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在液膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速分解。药物是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度（CRH）的大小。

6.包装材料的影响

包装材料与药物制剂的稳定性关系密切，药物制剂通常贮藏于室温环境中，主要受光、热、水汽及空气（氧）的影响。

【经典真题】

（A型题）

1.关于药品稳定性的正确叙述是

A.盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响，与pH值无关

B.药物的降解速度与离子强度无关

C.固体制剂的赋形剂不影响药物稳定性

D.药物的降解速度与溶剂无关

E.零级反应的反应速度与反应物浓度无关

『正确答案』E（三）药物制剂稳定化的其他方法

1.改进剂型与生产工艺

在水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂；制成微囊或包合物也可增加药物的稳定性；对一些遇湿热不稳定的药物，可采用直接压片或包衣工艺。

（1）制成固体制剂

（2）制成微囊或包合物

（3）采用粉末直接压片或干法制粒压片

（4）采用包衣工艺

2.制成稳定的衍生物

药物制剂有效成分的化学结构是决定其稳定性的主要因素，药物的结构不同，理化性质也就不同，对不稳定性的药物进行结构改造，如制成难溶性盐、酯类、酰胺类或高熔点衍生物，可增加其稳定性。

将有效成分制成前体药物是提高稳定性的另一种方法。前体药物是将具有药理活性的母体药物，引入另一种载体基团（或与另一母体药物结合）形成一种新的化合物，这种化合物在体内经生物转化，释放出母体药物而呈现疗效。

【经典真题】

（X型题）

提高药物制剂稳定性的方法有

A.制备稳定衍生物

B.制备难溶性盐类

C.制备固体剂型

D.制备微囊

E.制备包合物

『正确答案』ABCDE

四、固体药物制剂的稳定性

（一）固体药剂的晶型变化与稳定性的关系

固体药物制剂稳定性的一般性特点。

同一药物的不同晶型，由于晶格能大小不同，从而表现出不同的理化性质，如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质发生改变，稳定性也出现差异。

同一药物的不同晶型简单分为稳定型和亚稳型。稳定型晶格能大，熔点高，化学稳定性好，但溶解度和溶出速度较低；亚稳型晶格能小，熔点和化学稳定性较低，但溶解度和溶出速度较高。在适当条件下，亚稳型可以向稳定型转变。同一药物的多种晶型可以同属于亚稳型，但亚稳型之间具体性质各异。有些药物在具有同质多晶现象的同时，也可形成无定型粉末。在无定型粉末中药物不规则地、无序地自由堆积在一起。与亚稳型相比，无定型的分子间力更弱，常有较低的熔点、密度和硬度，更高的溶解度和溶出速度。

（二）固体药剂的吸湿

吸湿是固体药物制剂经常发生的现象，是指药物或制剂从周围环境中吸收水分直至平衡的过程。

具有吸湿性的物质经粉碎后，由于增加了吸湿表面积而变得更容易吸湿。相反，当将粉末压制成片剂或压缩填充到胶囊中时，由于表面积的减少，吸湿性也随之下降。

药物吸附水分的速度和程度取决于药物的理化性质和环境的相对湿度（RH）有关。当周围环境中的相对湿度比较高时，药物就可能从环境中吸收较多水分，较低时药物吸收水分较少。具有水溶性的药物粉末在相对较低湿度环境时一般吸湿量较少，但当相对湿度提高到某一值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度称为临界相对湿度（CRH）。CRH越小越易吸湿，反之，则不易吸湿。

几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：“混合物的CRH约等于各药物CRH的乘积，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而与各组分的比例无关。”水不溶性药物的吸湿性在相对湿度变化时，缓慢发生变化，没有临界点。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。

五、药物稳定性的试验方法

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供了科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

（一）影响因素试验

影响因素试验包括强光照射试验、高温试验和高湿度试验。

1.强光照射试验

供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内。于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

2.高温试验

供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

3.高湿度试验

供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度（90±5）%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。

此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。

（二）加速试验

1.常规试验法

此项试验是在温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月。供试品要求三批。所用设备应能控制温度±2C、相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。

2.经典恒温法

水溶液的药物制剂预测药物有效期，经常采用经典恒温法。经典恒温法的理论依据是Arrhenius指数定律：

（12-8）

其对数形式为：

（12-9）

式中：K：降解反应的速度常数；E：药物的活化能；R：气体常数；T：绝对温度；A：频率因子。

以lgK对1/T作图得一直线，直线斜率为-E/（2.303R），由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（K25）。由K25可求出分解10%所需的时间（即有效期如。）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

实验设计时，除了首先确定含量测定方法外，还要进行预试，以便对该药的稳定性有一个基本的了解，然后设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间的药物浓度。以药物浓度或浓度的其他函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按下式求出活化能和t0.9。

（12-10）