浅谈成人急性淋巴细胞白血病治疗分析

浅谈成人急性淋巴细胞白血病治疗分析摘要：随着对成人ALL生物学特性和发病机制的逐渐认识和一些新的治疗药物的不断出现，近年来，成人急性淋巴细胞白血病的治疗有很大的进展。

关键词：成人急性淋巴细胞白血病;预后因素;治疗；

急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的造血干细胞异常克隆性疾病，在临床、细胞遗传学及分子生物学均具有高度异质性，约占所有成人急性白血病的15%－20%。

一、预后因素

ALL的预后因素主要包括年龄、白细胞数、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学、治疗反应和微小残留病(minimalresidualdisease，MＲD)等。年龄作为独立的预后因素，已得到临床确认。目前大部分研究者认为成人ALL划分危险度的年龄标准为:≤35岁为低风险，＞35岁为高风险。随着年龄的增长，造血干细胞移植的疗效逐渐降低。初诊时的白细胞数是一个重要的预后因素，MＲCUKALLⅫ/ECOGE2993试验通过随机对照研究提出白细胞＞30×109L－1B-ALL)或＞100×109L－1(T-ALL)定为不良预后因素。细胞免疫分型是重要的预后因素之一，不同亚型的治疗方法和生物靶向不同。胸腺T-ALL约占成人T-ALL的50%，应用现代治疗的完全缓解率可达85%～90%，5年无事件生存率＞50%;早期T-ALL和成熟T-ALL的预后较差，完全缓解率仅为70%，长期无病生存率为30%;成人Common-B和Pre-BALL的完全缓解率＞80%，但仅1/3患者能获得长期生存;在B-ALL中，pro-B-ALL是预后较差的亚群，但其却是造血干细胞移植疗效最好的亚型。免疫分型可用于MＲD的监测。细胞遗传学已经成为目前最先进也是最重要的预后判断指标，其意义已超过传统的免疫分型，不仅对预后还对治疗有特殊的临床意义，而且也有助于新药的开发。MＲCUKALLⅫ/ECOGE2993试验是最大的细胞遗传学前瞻性研究，其结果显示，有预后意义的细胞遗传学异常中属于高危异常的是:t(9;22)(q24;q11．2)、t(4;11)(q21;q23)、t(8;14)(q24．1;q32)、低亚二倍体/近三倍体以及复杂核型(5种或5种以上染色体异常)，而t(1;19)、(q23;p13．3)的预后意义不确定;属于预后较好的是:超二倍体和del(9p)。成人ALL的分子标记也逐渐用于探讨其发病机制并提供潜在的靶向治疗可能，已经逐渐成为细胞遗传学的补充，成为预后因素之一。HOX11基因过度表达主要见于预后较好的胸腺T-ALL，而HOX11L2、SIL-TAL1、EＲG和BAALC的高表达则多见于成熟T-ALL和早期TALL，预后差;Notch1基因突变见于50%的T-ALL患者，其预后意义尚不明确，其活性可被γ分泌酶抑制剂抑制;NUP214-ABL1表达增高的不成熟T-ALL可试用酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼)治疗。

二、ALL的治疗方法

1.支持治疗贯穿ALL治疗的过程中，包括并发症的防治、血制品的输注及造血生长因子的应用等，如果患者白细胞计数≥50×109L－1，或患者肝脾大、淋巴结明显肿大，给予泼尼松和(或)环磷酰胺预治疗。化疗期间应予充分补液、碱化尿液，以防止尿酸堆积在肾脏损害肾功能。

2.诱导缓解治疗ALL的标准诱导治疗方案一般包括长春新碱、糖皮质激素和蒽环类药，可联合左旋天冬酰胺酶、环磷酰胺，也可与阿糖胞苷、巯嘌呤等组成其他方案。根据不同临床亚型采取强化诱导治疗可能取得更好的治疗效果，如T-ALL诱导治疗时加环磷酰胺和阿糖胞苷，成熟B-ALL给予含大剂量环磷酰胺、分次给予的环磷酰胺和CD20单克隆抗体的方案等。诱导缓解以获得分子缓解为目的，(MＲD水平≤0．01%)。成人ALL标危组约60%的患者可达分子完全缓解率，费城染色体阳性ALL经伊马替尼联合化疗治疗的分子完全缓解率约为50%。

3.巩固、强化治疗巩固、强化治疗一般采用原诱导方案、与诱导方案无交叉耐药的新方案或大剂量化疗及干细胞移植。强化治疗方案中可选择依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、米托恩醌、去甲氧柔红霉素、大剂量阿糖胞苷、大剂量的甲氨蝶呤等。强化治疗已成为成人ALL的标准治疗。巩固、强化治疗后，可采用6-巯嘌呤/甲氨蝶呤维持治疗，或接受8～9个疗程的强化维持治疗，方案有大剂量的甲氨蝶呤/左旋天冬酰胺酶、环磷酰胺+泼尼松/阿糖胞苷等，每个疗程间隔8周左右。维持治疗对T-ALL的疗效影响较小，对成熟B-ALL的疗效几乎无影响。异基因干细胞移植和自体干细胞移植是高危ALL缓解后治疗的主要方法。治疗ALL需要防治中枢神经系统白血病，其治疗方式包括:甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松联合鞘内注射、颅脑-脊髓照射、大剂量全身化疗(如大剂量的甲氨蝶呤、大剂量阿糖胞苷和左旋天冬酰胺酶)。颅脑-脊髓照射的严重不良反应有继发肿瘤、内分泌紊乱、诱发白质脑病等，采用颅脑-脊髓照射存在争议。

三、老年ALL患者的治疗

老年患者ALL治疗目前进展有限，尚缺乏大型临床试验对其提出合适的诱导方案。老年患者一般采用减低剂量化疗，但其CＲ率常低于强化组，生存期亦缩短。而高强度治疗在老年患者中存在诸多风险，受益与否还需进一步评估。老年患者预后差主要原因一方面是该组患者中Ph染色体阳性发生率高，B-ALL患者中接近50%，常伴多种不良预后因素，其CＲ率常＜60%，且持续时间短。另一方面是患者不能耐受长期化疗。最好的治疗方法是使用与年轻患者相似的治疗方案，但缩短皮质激素的应用时间，并加强支持治疗，如应用生长因子缩短中性粒细胞减少期等。该类患者Ph染色体阳性率高的特点为伊马替尼的应用提供治疗机会，伊马替尼单药或联合低强度化疗药物在老年Ph阳性ALL患者中已作为一线诱导化疗方案。对全身状况较差的患者，可考虑单纯使用伊马替尼。发现，化疗同步使用伊马替尼CＲ率和BCＲABL融合基因(breakpointclusterregion-Abelsonleukemiavirus，BCＲ-ABL)的PCＲ阴性率分别为95%和52%。在诱导及巩固期给予