药用微型胶囊研究综述

药用微型胶囊研究综述前言药物开发越来越困难、成本越来越高促使给药系统的迅猛发展，为了提高药物的疗效、降低药物的毒副反应，改善药物的体内药动学(PK)行为和体内分布(BD)，需采用新型给药系统，对于抗肿瘤药物和生物大分子药物而言，新型给药系统尤为重要。给药系统的设计通常是以药物的理化性质和药动学性质为基础，传统制剂雉以在要求的日寸问达到有效血药浓度。随着对疾病时辰节律认识的加深，将药物在期毕的时间和位置释出的给药系统同益受到重视。微囊系利用天然的或合成的高分子材料(统称为囊材)作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为的直径1～500μm药库型微型胶囊。微囊可以掩盖药物的不良气味及口味；提高药物的稳定性；减少药物对胃的刺激；固化液态药物，方便使用；减少复方药物的配伍变化；一些微囊还可将活细胞或生物活性物质包裹在内。应用最多的是通过微囊化方法形成缓释制剂和靶向制剂。副作用大的抗癌药和需要频繁给药且不可口服的生物制剂若制成微囊制剂可提高靶向性，减少副作用和给药次数。但是，缓释制剂在体内的分布在很大程度上受微囊粒径的控制，7μm以上的微囊容易分布在肺部，5μm左右的微囊容易分布在肝部，而要使微囊在血液里不断循环，需要粒径在1μm以下。因此，要提高靶向性必须严格控制微囊粒径[1]。1.壳聚糖药用微型胶囊临床上使用的抗菌药物经各种给药途径给药后，大多分布于全身，而且它们进入细胞的能力较弱，感染部位（或细胞内）药物浓度较低，持续时间较短，加上抗药菌株日益增多，使抗感染治疗效果差且易复发，有的往往会引起毒副作用。因此有必要采用一定的技术将抗菌药物直接介导至细胞内。新的给药系统的应用可使抗菌药物靶向性增强，可选择性分布于感染病灶，从而降低药物全身毒副作用（如脂质体，纳米粒），或使感染部位或血液获得持续的高浓度药物和呈多次释放产生多次冲击剂量（如缓释微球）[2]。而壳聚糖，学名为(1,4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖，是自然界存在的唯一碱性多糖，通常甲壳素的脱乙酰度超过55％时就叫壳聚糖，而作为工业品的壳聚糖，N-脱乙酰度在70％以上，不溶于水和有机溶剂，可溶于pH<6.5的稀酸。在稀酸中，其葡萄糖氨基转化为R-NH3+，形成聚阳离子凝胶溶液[3]。具有良好的生物相容性和生物可降解性，不仅无毒无味，而且有抗菌消炎、促进伤口愈合、抗酸、抗溃疡、降脂、降低胆固醇及直接抑制肿瘤细胞的作用。随着生物技术的发展，疫苗、蛋白质这类药物具有活性高、疗效稳定、毒副作用小、用量少等突出优点，但是疫苗、蛋白质类药物还具有分子质量大，在体内外的稳定性差，容易受体内酶、微生物、体液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺点，使得疫苗、蛋白质类药物的临床应用大受限制。而将疫苗、蛋白质类药物制成微球系统给药，不仅能够有效防止药物在体内的很快降解，还能将药物缓慢释放并靶向送达体内的作用部位，从而达到长效缓释靶向目的。壳聚糖是一种弱碱，在中性和碱性条件下不溶。在酸性介质中，其氨基在溶液中被质子化，成为带正电的多聚糖，故通常使用pH值1~3的醋酸缓冲液作为壳聚糖溶液的溶剂。壳聚糖分子内具有活性基团氨基，可与含双官能团的醛类或酸酐类药物发生化学交联，使药物大量分布于交联结构内，缓慢释放，包封在壳聚糖微球内的药物具有明显的缓释、控释或延时释药[4]的特征。壳聚糖也可以靶向给药，因其本身具有一定的黏膜黏附性，通过控制壳聚糖微球的大小、形状，选择适当的给药方法，能够提高壳聚糖微球的靶向效果。在酸性环境下黏附力最强，且具有一定的促渗作用。壳聚糖的黏附机制主要是与黏液中的糖蛋白产生非共价键，如氢键、范德华力、离子间的相互作用等。同时，壳聚糖微球溶胀引起的扩散释药过程可以增加药物在吸收部位的浓度梯度，对药物的吸收具有协同促进作用。同时壳聚糖分子可以改变膜转运机制，打开细胞通道，有利于提高药物在细胞间瞬间渗透的能力，促进药物在细胞内发挥药效。壳聚糖微球可以改变膜转运机制，增加药物对生物膜的通透性，有利于药物在细胞内发挥药效。除此之外，由于抗生素口服给药时存在作用部位浓度低、滞留时间短，在酸性胃液中不稳定等问题。壳聚糖微球作为抗生素药物的载体，能提高药物稳定性，保持药物活性。另外，随着生物技术的发展、基因重组肽和蛋白质药物不断涌现，且越来越多地应用于临床。与化学合成药物相比，肽类药物[5]具有毒副作用轻，吸收快的特点，但由于此类药物在胃肠道内极易被酶降解，因而临床上一般采用注射方式给药；因其普通注射剂半减期较短，为维持体内有效治疗浓度，需要长期频繁注射给药，如采用皮下或肌肉注射，生物利用度也不高；此外，多数肽类药物不易透过生物膜屏障，从而使疗效受到影响。若考虑将这类药物用壳聚糖包覆后可明显提高药物的稳定性。最后，壳聚糖是一种并不多见的无生物毒性的碱性多糖，具有良好的组织相溶性，易于生产和储存，成为一种高效载体应用于基因治疗[6]领域。1995年，Mumper等人首次进行了壳聚糖-DNA复合物的制备。这种复合物是壳聚糖以溶液的形式与DNA自聚集形成沉淀，从而制备得到大小为150-500nm的微球，使它在基因治疗领域作为载体成为可能。壳聚糖作为一种具有广泛应用的基因治疗载体，对其应用目前仅限于实验室研究，有待进一步系统深化。关于壳聚糖微型胶囊的制备，离子交联法是目前在载药壳聚糖微粒的研究中使用最多的制备方法。它是利用无不良反应的三聚磷酸钠(TPP)对壳聚糖进行离子诱导凝胶化形成微球。在室温搅拌下，将pH值7~9的TPP溶液滴加到pH值4～6壳聚糖乙酸溶液中，通过带负电的磷酸根离子与壳聚糖分子链上带正电的质子化氨基发生分子内和分子间交联凝胶化，便可迅速生成微球。Xu等将不同相对分子质量和脱乙酰度的壳聚糖制成不同浓度的乙酸溶液，再与不同浓度TPP反应。在包裹牛血清白蛋白(BSA)的实验中发现，当TPP质量浓度为1g·L-1时，降低壳聚糖溶液质量浓度至0.5g·L-1，会出现大粒径的聚集体；增大壳聚糖质量浓度至4g·L-1，BSA包封率降低。另外，壳聚糖相对分子质量和脱乙酰度的增加都能提高BSA的包封率，同时也都会降低BSA的体外释放速率。化学交联法利用壳聚糖分子链上的氨基或羟基与一些化学交联剂反应的特性，可在一定条件下制备出药物微球。有实验表明，微球粒径随交联度增加而数倍地增长，另外透射电镜显示高交联度粒子容易发生聚集现象。需要指出的是，化学交联往往会对细胞的存活率和大分子药物的完整性产生不利影响，且交联剂毒性较大，因而用该法制得的壳聚糖药物载体在应用上有一定局限性。2.APA药用微型胶囊许多研究表明移植具有分泌功能的组织细胞可治疗一些疾病，但由于免疫排斥反应和同种移植物来源稀少，限制了组织细胞移植治疗疾病的发展.发展异种移植物和基因工程细胞，将有望提供大量的功能细胞作为移植物.但异种移植物和基因工程化细胞存在严重的免疫排斥反应，同时，大多基因工程化细胞所采用的高分裂活性细胞具有形成肿瘤的危险.因此，克服免疫排斥反应是组织细胞移植治疗的关键问题。目前，克服免疫排斥反应主要采用3类方法:（1）减少供体组织细胞的免疫原性，如紫外线照射、低温保存及用抗体处理，但效果不尽人意。（2）使宿主体暂时免疫抑制，如X射线照射及使用免疫抑制剂，此法因宿主体免疫力大大下降而产生许多副作用。（3）将移植物与宿主体免疫系统隔离.1964年Chang首次提出了人工细胞的概念川，即用生物相容性的半透膜包裹组织细胞，该膜允许小分子营养物、代谢产物和分泌物通过，而阻止大分子物质包括免疫活性细胞和抗体通过，主要包括中空纤维管、微囊及灌流小室等.由于中空纤维管和灌流小室存在体积较大、囊内死腔大等问题，限制了其在临床的应用。在不同材料制作的微囊中，以海藻酸钠一聚赖氨酸一海藻酸钠(APA)微囊技术发展最为成熟。人们发现微囊的大小直接影响囊内细胞的存活和功能。体积小的微囊至少有3个优点:(1)有利于氧和营养物的供应，从而增加细胞的活率;(2)由于囊内死腔小，有利于囊内细胞对宿主体内葡萄糖等调节因素快速作出反应;(3)可减小移植物的体积.用Sun发明的静电微囊制作仪，可制作出直径在0.25一0.35mm、圆型的、表面光滑的较高强度的微囊[5].人们还发现海藻酸钠的纯度(即不含致热源和有丝分裂原)与微囊的生物相容性直接相关，故一些实验室采用经过纯化的海藻酸钠。总之，微囊的大小、球型、强度、表面光滑度及生物相容性是保证囊内移植物存活和发挥生理机能的关键因素。APA微囊除了可试验治疗糖尿病、帕金森病[7]、肝功能衰竭、甲状旁腺功能低下外，还可尝试用于治疗老年性痴呆症、脑垂体功能低下、甲状腺功能低下、血友病等疾病及其他特定的激素、神经介质、酶、因子缺陷疾病.同时，微囊技术也可在大规模细胞培养和药物缓释中发挥作用。结语微球是近年来发展的新剂型，它是以清蛋白、明胶、聚乳酸等材料制成的球状载体给药系统，微球中的药物分散或包埋在材料中而形成球状实体，微球直径大小一般为0.3~100μm。不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织。这类剂型的开发，对于发展缓控释和靶向给药系统具有重要的意义。参考文献[1]马光辉．微球与微囊的制备与研究[J]．科技潮，2006(12)：36．[2]许时婴.微胶囊技术在医药中的应用[J].5.微胶囊技术：原理与应用.2006.5:245[3]郝英魁,杨学东.载药壳聚糖纳米粒的研究进展[J].中国药学杂志,2005，9(40):1293-1295.[4]张丽,宋益民,张学成.壳聚糖载药微球的制备及应用研究进展[J].海洋科学,2009，33(4):81-86.[6]Lian-YanWang,Yong-HongGu.Preparationandcharacterizationofuniform-sizedchitosanmicrosp