进展期胃癌个体化药物治疗课件

进展期胃癌个体化药物治疗

——药物优化与个体化探索北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科沈琳2010年5月CACA进展期胃癌个体化药物治疗目前胃癌化疗药物氟脲嘧啶类包括口服药：5-FU,capecitabine,S-1

紫杉醇类：紫杉醇、多稀紫杉醇。铂类：DDP、OXA（oxaliplatin）蒽环类：EPI

拓扑异构酶I抑制剂：Irinotecan(CPT-11),HCPT靶向治疗药物:Herceptin，AVASTIN,C225,…..进展期胃癌个体化药物治疗RandomizedPhaseIIIStudyInFirstLineForAGC

StudyRegimenNRR(%)pOSpV3252006DCFCF10310538.723.2.01210.2m

8.5m

.0064KangY2006XPFP16015641290.0310.5m

9.3m0.27S.Al-Batran2006FLOFP9810234270.0125.7(TTP)3.80.081Wasaburo2008S-1+PDDS-11451505431.00213.0m11.0m.04JAjani5FU+PDDS-1+PDD50852124.222.5NS7.9m8.6mNSCunningham2008

ECFECXEOFEOX24924123523940.746.442.447.9NS9.9m9.9m9.3m11.2mNS

进展期胃癌个体化药物治疗胃癌化疗存在的临床问题三药同时联合高效、高毒！氟尿嘧啶类药物为基础的两药联合成为共识方案，是靶向药物联合基础以及对照方案疗效提升空间仍然很大，一线方案仍待优化但个体化进程较慢进展期胃癌个体化药物治疗方案的改良减少药物组合——三药变两药改变给药方法——三周变两周或一周更换药物——新药换老药目的：保证疗效，减低毒性！进展期胃癌个体化药物治疗如何优化方案1+1=21+1>2?从临床到基础序贯一线选择进展期胃癌个体化药物治疗NNHNFOOOHOOHOHNNFOOHOOHOHNNHFOOTPDPDAnabolicpathwayTumor5’-DFUR5-FUTP:ThymidinephosphorylaseDPD:DihydropyrimidinedehydrogenaseFUPAFBALFUH2(inactive)XelodaGrowthinhibitionFHHHHNNHOOFactorsthataffectXelodaEfficacy

TheefficacyofCapecitabinecorrelatedwiththeratioofTP/DPD.DPDexistsinvarioustypesofhumancancers进展期胃癌个体化药物治疗0 5 10 15 200 50 100 150 200*(mg/kg)Exp.1

ControlTaxolTaxotereVincristineVinblastineVindesineMitomycinCDoxorubicinCDDPExp.2

ControlMethotrexateCPA100151.53557.51050200DPD

(pmol/mgprotein/min)

*

P<0.05vs.ControlbytheStudent’st-test********InductionofTPbyantitumoragents

(HumanWiDrcoloncancerxenograft)CombinationwithTPup-regulatorsExp.3

oxaliplatin*进展期胃癌个体化药物治疗

Taxol:TPInductionandEnhancementofantitumoractivityofXeloda0 2

4 6

8 1020151050Daysaftertaxoladministration(iv)Taxoli.v.(U/mgprotein)

TPactivityintumorControl100mg/kg15mg/kgTaxol+5-FU0.80.60.40.20-0.215 20 25 30 35

40

45 15 20

25 30

35

40 45ControlTaxol(qw)Taxol+XelodaControlTaxol5-FUXeloda5-FUTumorvolumechangeDaysaftertumorinnoculation(cm3)Xeloda(qd)Humancolorectaltumor,WiDr(refractorytocapecitabine:duetolowTP/DPDratio)SawadaN.,IshitsukaH.etal,Clin.CancerRes.,4,1013CombinationwithTaxol进展期胃癌个体化药物治疗如何优化方案1+1>2?从基础到临床多个小样本临床研究显示了紫杉醇与卡培他滨联合应用在胃癌一二线中都显示出很好的前景进展期胃癌个体化药物治疗AphaseIIstudyofCapecitabineincombinationwithpaclitaxelsequencedwithcapecitabinemaintenance

as1stlinetherapyinadvancedorrecurrentgastriccancer

ML20312(ongoing)PTX＋CAPECAPEPathologicallyconfirmed，unrectable，measurablelesionsFirstlineKPS>704-6cysRR+SDUntillthepatientsintoleranceorPDCape1000mg/m2bidd1-14PTX80mg/m2d1,8,Q3wCape1000mg/m2bidd1-14进展期胃癌个体化药物治疗Primaryresults---PTX+CapesequencedwithCape192patiens，158evaluated

CR2cases，PR61cases(RR39.9%)

SD74cases（46.8%）

PD21cases（13.3％）

DCR86.7%同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差异个体化？进展期胃癌个体化药物治疗β-tubulinⅢ、TP、TS表达与XPa有效率的相关性

36例XPa方案化疗患者临床疗效

有效无效有效率P值

TSmRNA

低表达10758.8%

高表达71236.8%0.187

TPmRNA

低表达51529.4%

高表达12763.2%0.043

β-tubulinⅢ

低表达11761.1%

高表达61233.3%0.095TP和β-tubulinⅢ表达

TP高/β-tubulinⅢ低表达7187.5%

TP高/β-tubulinⅢ高表达5645.5%0.147*TP低/β-tubulinⅢ高表达4640%0.066*TP低/β-tubulinⅢ高表达1614.3%0.01*

实验结果注：*为与第一组比较结果进展期胃癌个体化药物治疗实验结果33例接受卡培他滨+紫杉醇化疗患者中β-tubulinIII表达与疗效及预后的关系：β-tubulinIII

表达分组+-+++++negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRRP值TTP(d)P值OS(d)P值β-tubulinIII组化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064结论：β-tubulinIII低表达患者接受紫杉醇治疗的疗效及预后较好。进展期胃癌个体化药物治疗Analysistherelationshipofβ－tubulinIIIexpressionandPFS、OSinAGCpatientswithCAPE+PTXβ-tubulinIII-++negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRRPTTP(d)POS(d)Pβ-tubulinIII组化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064Patientscangotmorebenefitinβ-tubulinIIIlowexpresionsgroupOSTTP进展期胃癌个体化药物治疗TS、DPYD、MTHFR基因分型与疗效、TTP及OS的相关性：结论：在所检测病例中未检测到DPYD基因IVS14+1G>A突变；

TS基因5’端UTR区3R/3R基因型的疗效、TTP及OS均较2R/3R基因型高；

3’端+6/+6基因型的疗效及总生存期最高。

MTHFR不同基因型中，TT型的有效率及OS＞CC型＞CT型实验结果GenotypeCR+PRSD+PDPValueTTP(d)PValueOS(d)PValueTS-VNTR+G/CSNP*GroupAGroupB124120430.2741291490.9512052610.372TS-VNTR(28bprepeat)2/33/3233036270.1401291780.2572472500.869TS-1494del6+6/+6+6/-6-6/-672422732240.8311491221520.2792611702050.076MTHFR-C677TCCCTTT1419201334160.143179158970.2352502072730.947注：GroupA:2R/2R+2R/3C+3C/3C；GroupB:2R/3G+3G/3C+3G/3G进展期胃癌个体化药物治疗胃癌药物治疗的个体化选择TS、TP、DPD?β－tubulinIII？SNP？预测疗效、预后标志物？分子标志物进展期胃癌个体化药物治疗18ML22697---III期多中心、随机、对照研究随机1:1紫杉醇＋卡培他滨

顺铂＋卡培他滨4周期直到进展或至少6周期卡培他滨直到进展A组B组晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展N=320进展期胃癌个体化药物治疗胃癌靶向药物治疗

——个体化治疗的体现进展期胃癌个体化药物治疗ProtocoldesignofToGAHER2-positive

advancedGC

(n=584)5-FUorcapecitabinea

+cisplatin(n=290)R

aChosenatinvestigator’sdiscretion

GEJ,gastroesophagealjunction5-FUorcapecitabinea

+cisplatin+trastuzumab(n=294)StratificationfactorsadvancedvsmetastaticGCvsGEJmeasurablevsnon-measurableECOGPS0-1vs2capecitabinevs5-FUPhaseIII,randomized,open-label,international,multicenterstudy

1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807patientsscreened1810HER2-positive(22.1%)进展期胃癌个体化药物治疗HER2-positivityrate

Europe(23.6%)

Asia(23.5%)

Taiwan5.9%

(n=34)

Australia32.8%

(n=61)

China22.6%±

（n=590）PositiveratioofHER2issimilarinEurope/Asiaarea,butdifferentamongcountries进展期胃癌个体化药物治疗patientsofourcenterenrolledinToGAstudy104AGCptswithoutpreviouschemotherapyscreenedHER2positivein33pts(31.7%)19ptsbyFISH,2byIHC(3+),11ptsbybothmethods,1ptsunknown,25ptsrandomized：20ptsofXP，5ptsofXP+HResponserate：PR11/2544%in5ptsofXP+H:2PR,1perforation，2SD，2PD,oneptscontinuedtreatmentof36cyc（SDafter6cycofXP----30cycofmaintainedherceptinwithSD,thelastadministrationwas2weeksago）进展期胃癌个体化药物治疗113OSinIHC2+/FISH+orIHC3+(exploratoryanalysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time(months)11.816.0FC+TFCEvents120

136HR0.6595%CI0.51,0.83Median

OS16.0

11.8Event0.10.30.50.70.921819840531242011228218196170170141142112122

96100758453653951281000No.

atrisk39202813进展期胃癌个体化药物治疗2024/12/23InvestigatorinitiatedstudiesinAGCEXTRAstudyAphaseIIstudyofcetuximab(Erbitu