第4章 中枢神经系统药物课件

4.1镇静催眠药（p74-84）

4.2抗癫痫药（p84-94）

4.3抗精神失常药（p95-110）

4.4抗抑郁药（p110-119）

4.5抗焦虑药和抗躁狂药(p119-120）

4.6神经退行性疾病治疗药（p122-134）

4.7镇痛药（p135-148）

第4章中枢神经系统药物

第4章-中枢神经系统药物-模板-24.1镇静催眠药Sedative-hypnotics4.2抗癫痫药Antiepileptics4.3精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs第4章-中枢神经系统药物-模板-24.1镇静催眠药Sedative-hypnotics苯二氮卓类药物Benzodiazepines巴比妥类药物Barbiturates其它类药物第4章-中枢神经系统药物-模板-21.苯二氮卓类药物Benzodiazepines发展及结构类型构效关系作用机制体内代谢理化通性代表药物：地西泮第4章-中枢神经系统药物-模板-21).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1）①1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。②具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。第4章-中枢神经系统药物-模板-21).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2）③氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小④经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物第4章-中枢神经系统药物-模板-2R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮第4章-中枢神经系统药物-模板-21).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3）⑤在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam第4章-中枢神经系统药物-模板-21).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）⑥以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam第4章-中枢神经系统药物-模板-21).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）⑦在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam第4章-中枢神经系统药物-模板-21).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）⑧在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam第4章-中枢神经系统药物-模板-2苯二氮卓类药物的结构类型第4章-中枢神经系统药物-模板-22).苯二氮卓类药物的构效关系（1）A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性第4章-中枢神经系统药物-模板-22).苯二氮卓类药物的构效关系（2）B环（1）＊是活性必需结构＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降第4章-中枢神经系统药物-模板-22).苯二氮卓类药物的构效关系（3）B环（2）＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性第4章-中枢神经系统药物-模板-22).苯二氮卓类药物的构效关系（4）C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，活性增强

Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低第4章-中枢神经系统药物-模板-22).苯二氮卓类药物的构效关系（5）3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱第4章-中枢神经系统药物-模板-23).苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制苯二氮卓受体与GABA受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。第4章-中枢神经系统药物-模板-2第4章-中枢神经系统药物-模板-24).苯二氮卓类药物的体内代谢第4章-中枢神经系统药物-模板-25).苯二氮卓类药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解第4章-中枢神经系统药物-模板-26).苯二氮卓类药物的代表药物（1）地西泮Diazepam口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性第4章-中枢神经系统药物-模板-2ChemicalnameofDiazepam7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one

3H-or1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-第4章-中枢神经系统药物-模板-26).苯二氮卓类药物的代表药物（2）Diazepam的合成路线第4章-中枢神经系统药物-模板-24.2镇静催眠药Sedative-hypnotics苯二氮卓类药物Benzodiazepines巴比妥类药物Barbiturates其它类药物第4章-中枢神经系统药物-模板-22.巴比妥类药物Barbiturates结构分类构效关系体内代谢理化通性代表药物：苯巴比妥第4章-中枢神经系统药物-模板-21).巴比妥类药物的结构巴比妥酸Barbituricacid巴比妥类Barbiturates第4章-中枢神经系统药物-模板-22).巴比妥类药物的分类（1）名称R1

R2

R3

X作用时间用途巴比妥BarbitalC2H5

C2H5

HO长效4-12h镇静、催眠、抗癫痫苯巴比妥PhenobarbitalC2H5

C6H5

HO长效4-12h镇静、催眠、抗癫痫第4章-中枢神经系统药物-模板-22).巴比妥类药物的分类（2）名称R1

R2

R3

X作用时间用途异戊巴比妥AmobarbitalC2H5

CH2CH2CH(CH3)2

HO中效2-8h镇静、催眠、麻醉前给药环己巴比妥CyclobarbitalC2H5

HO中效2-8h镇静、催眠第4章-中枢神经系统药物-模板-22).巴比妥类药物的分类（3）名称R1

R2

R3

X作用时间用途司可巴比妥SecobarbitalCH2CH=CH2

HO短效1-4h催眠、麻醉前给药戊巴比妥PentobarbitalC2H5

HO短效2-4h催眠、麻醉前给药第4章-中枢神经系统药物-模板-22).巴比妥类药物的分类（4）名称R1

R2

R3

X作用时间用途海索比妥HexobarbitalCH3

CH3

O超短效1h催眠、静脉麻醉药硫喷妥钠ThiopentalsodiumC2H5

H-S-Na超短效0.75h催眠、静脉麻醉药第4章-中枢神经系统药物-模板-23).巴比妥类药物的构效关系酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响第4章-中枢神经系统药物-模板-2酸性解离常数对药物作用的影响名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸－100无效第4章-中枢神经系统药物-模板-2脂水分配系数对药物作用的影响（1）lgP值～2.0的药物，易于透过血脑屏障5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4－10烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失第4章-中枢神经系统药物-模板-2脂水分配系数对药物作用的影响（2）酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分部到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失第4章-中枢神经系统药物-模板-24).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）5位取代基的生物氧化（1）第4章-中枢神经系统药物-模板-24).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）5位取代基的生物氧化（2）第4章-中枢神经系统药物-模板-24).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）5位取代基的生物氧化（3）第4章-中枢神经系统药物-模板-24).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）酶促水解开环第4章-中枢神经系统药物-模板-24).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）脱硫第4章-中枢神经系统药物-模板-24).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）N－脱烃基第4章-中枢神经系统药物-模板-25).巴比妥类药物的理化通性互变异构性酸性易水解性第4章-中枢神经系统药物-模板-2巴比妥类药物的互变异构内酰胺Lactam内酰亚胺LactimBarbituricacidMonolactimDilactimTrilactim第4章-中枢神经系统药物-模板-2巴比妥类药物的酸性巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。