抗菌药物概论课件

2013抗菌药的合理使用2

抗菌药物概论2013抗菌药的合理使用2化学治疗学(chemotherapy,化疗)应用药物对病原体(病原微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞)所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗。化疗药物:化疗过程中所用的药物包括：抗微生物药(antimiczobialdrug)

抗寄生虫药(antiparasiticdrug)

抗癌药(anticancerdrug)抗菌药抗真菌药抗病毒药2013抗菌药的合理使用2机体抗菌药病原微生物耐药性抗菌作用体内过程不良反应抗病能力致病作用2013抗菌药的合理使用2一、抗菌药物的基本概念2013抗菌药的合理使用21抗菌药物(antibacterialdrugs)(1)

定义：能抑制或杀灭细菌，用于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗生素(antibiotics)人工合成抗菌药2013抗菌药的合理使用2抗生素微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量低于5000，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。包括天然抗生素如青霉素G、红霉素、链霉素

人工半合成抗生素2013抗菌药的合理使用2(2)

评价指标

a.抗菌谱

(antibacterialspectrum)抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围包括:窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。抗菌范围小，如：异烟肼广谱抗菌药：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。抗菌谱广，如：四环素、氯霉素

2013抗菌药的合理使用2抗菌活性

(药物抑制或杀灭细菌的能力)

最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)

抑菌药杀菌药

如磺胺类和四环素类如青霉素类、氨基糖苷类和喹诺酮类

抑菌药-----指仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物。MIC——能抑制培养基内细菌生长的最低浓度杀菌药-----指不仅能抑制微生物生长繁殖而且有杀灭作用的药物。MBC——能杀灭培养基内细菌的最低浓度2013抗菌药的合理使用2抗菌后效应(PAE):浓度高于MIC的药物与细菌短暂接触后，在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，在一定时间范围内细菌生长繁殖仍受到抑制的效应。

PAE时间越长，抗菌活性越强。2013抗菌药的合理使用2

化疗指数

(chemotherapeuticindex,CI)

LD50/ED50

或LD5/ED95表示CI↑药物治疗效果↑对机体的毒性↓临床价值↑2013抗菌药的合理使用2(3)

各类抗菌药物及主要不良反应β-内酰胺类

包括青霉素类、头孢类、碳青霉烯类等。不良反应：过敏反应，如发热、关节痛、荨麻疹、休克大环内脂类

常用的药有红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、螺旋霉素、交沙霉素等。不良反应：胃肠道反应、肝毒性、过敏2013抗菌药的合理使用2林可霉素类

常用的药有克林霉素、林可霉素等。不良反应：胃肠道反应、过敏反应、肝毒性多肽类

包括万古霉素、多粘菌素、杆菌肽等。不良反应：耳毒性、肾毒性2013抗菌药的合理使用2氨基糖苷类

常用的有庆大霉素、链霉素、阿米卡星、妥布霉素等。不良反应：肾脏与耳蜗毒性、神经肌肉麻痹四环素类

常用的药有四环素、强力霉素、米洛环素不良反应：对儿童骨骼、牙齿发育造成不良影响，胃肠道刺激，二重感染氯霉素

只包括氯霉素一种药。不良反应：抑制骨髓“再障”、灰婴综合征2013抗菌药的合理使用2喹诺酮类

常用的药有环丙沙星、氧氟沙星等。不良反应：胃肠道反应、中枢神经系统毒性、皮肤反应及光敏反应、影响软骨发育、肝肾损害磺胺类

包括磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、磺胺甲恶唑。不良反应：泌尿系统损害，过敏反应，抑制骨髓造血，神经系统反应，口服引起恶心、呕吐，肝损害2013抗菌药的合理使用2二、抗菌药物的作用机制2013抗菌药的合理使用2与药物作用有关的细菌结构2013抗菌药的合理使用21.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3．抑制蛋白质合成4.影响叶酸及核酸代谢

2013抗菌药的合理使用21.抑制细胞壁的合成如β-内酰胺类、万古霉素类、杆菌肽类及环丝氨酸等，分别作用于细胞壁合成的不同阶段，抑制细菌细胞壁的合成。2013抗菌药的合理使用21.抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖聚合物直链十肽转肽酶粘肽磷霉素

环丝氨酸↗↘

万古霉素

杆菌肽

-内酰胺类

2013抗菌药的合理使用22.影响胞浆膜通透性如多粘菌素类、抗真菌药两性霉素B等与胞浆膜上的某基团结合，从而使细胞膜通透性↑，细胞内重要物质外漏，最后导致细菌死亡。多肽类抗菌药→与G-

菌胞浆膜中的磷脂结合多烯类抗真菌药→与真菌胞浆膜上麦角固醇结合氨基苷类抗菌药→通过离子吸附作用咪唑类抗真菌药→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成2013抗菌药的合理使用23．抑制蛋白质合成如氨基苷类、四环素类、红霉素、氯霉素等氨基苷类→30S亚基，影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合大环内酯类2013抗菌药的合理使用2氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱2013抗菌药的合理使用24.影响叶酸及核酸代谢(1)影响叶酸的代谢，如磺胺类、甲氧苄啶等(2)影响核酸的代谢，如利福平、喹诺酮类等2013抗菌药的合理使用2谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一碳单位

(PABA)

核酸合成↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶影响叶酸代谢2013抗菌药的合理使用2

喹诺酮类

抑制细菌DNA回旋酶（G-）、拓扑异构酶IV（G+）→复制受阻→DNA合成↓

利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓影响核酸代谢2013抗菌药的合理使用2三、细菌的耐药性(resistance)2013抗菌药的合理使用2耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。

分类固有耐药青霉素对G－肠道杆菌无效

获得耐药金葡菌对青霉素耐药固有耐药是代代相传的,染色体介导的天然耐药性获得耐药是指微生物接触抗菌药物后,通过改变自身的代谢途径、使其避免被药物抑制或杀灭的作用。获得耐药性有更重要的临床意义。2013抗菌药的合理使用2获得耐药性的产生机制a.降低胞浆膜通透性

b.产生灭活酶c.改变药物靶位结构d.药物主动外排系统e.改变代谢途径2013抗菌药的合理使用2a.

降低细胞膜的通透性

使药物不易进入菌体内如：细菌对

-内酰胺类、四环素的耐药G-膜孔蛋白数量减少或孔径减小2013抗菌药的合理使用2b、产生灭活酶

①水解酶：如

-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类

头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类

②合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。

2013抗菌药的合理使用2C、改变靶位结构

（1）改变靶蛋白结构

如：细菌RNA多聚酶的

-亚基结构改变造成的耐药。

（2）增加靶蛋白数量

如：金葡菌对甲氧西林的耐药

（3）生成耐药靶蛋白

如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与β-

内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药

2013抗菌药的合理使用2d.

药物主动外排系统喹诺酮类大环内酯类等泵出菌体外外排蛋白系统（细菌细胞膜上）2013抗菌药的合理使用2e、改变代谢途径

如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸

泵出菌体外外排蛋白系统（细菌细胞膜上）2013抗菌药的合理使用2获得耐药性的产生：1.基因突变2.平行地从另一种耐药菌转移而来（最为常见）

方式有三种：

转化：通过DNA的释出，耐药基因被敏感菌获取，再组合而变成耐药菌称为转化。

转导：通过嗜菌体将耐药基因转移-转导。

转接：细菌间通过性纤毛或结合桥相互结合过程中发生的基因转移-配接。2013抗菌药的合理使用2四、抗菌药的合理应用

用药原则：

1、明确诊断：临床诊断、病原诊断

2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应

3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态----适量、足时

4、防止滥用：（1）杜绝不必要用药：如病毒感染、不明原因发热（2）避免局部用药（3）控制预防用药（4）合理联合用药2013抗菌药的合理使用2预防用药的指征1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌2、传染性疾病流行期：如SD预防流脑3、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽2013抗菌药的合理使用2联合用药——目的

1.增强疗效

2.减少不良反应

3.延缓或减少耐药性产生

4.扩大抗菌谱2013抗菌药的合理使用2

1.病因未明的严重感染

如急性重症感染

2.单一药物难以控制的严重感染

如细菌性心内膜炎

3.单一药物难以控制的混合感染

如腹腔脏器穿孔

4.长期用药易产生耐药性

如抗结核药

5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量

6.药物不易渗入的部位感染

如青霉素+SD预防流脑联合用药——指征2013抗菌药的合理使用2

1.协同作用（增强）：1+2

3

2.相加作用：

1+2=3

3.无关作用：

1+2=2

4.拮抗作用：

1+2

2

联合用药——结果2013抗菌药的合理使用2

药物分类：

Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类

Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类

Ⅲ快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类

Ⅳ慢效抑菌药：磺胺类

Ⅰ+Ⅱ：协同Ⅱ+Ⅲ：相加或协同

Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅱ+Ⅳ：无关或相加

Ⅰ+Ⅳ：无关或相加Ⅲ+Ⅳ：相加如何正确地联合用药2013抗菌药的合理使用2肝肾功能不全时的应用肾：减量，延长用药间隔。不宜用两性霉素B、万古霉素、氨基苷类肾毒性大的药物。肝：不用或慎用：氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类。

新生儿、早产儿禁用氯霉素等；儿童避免使用四环素、氟喹诺酮类等；孕妇禁用的药物。2013抗菌药的合理使用2五、药物分类

（一）

-内酰胺类抗生素（二）氨基苷类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（四）四环素类及氯霉素类抗生素（五）人工合成抗菌药（六）抗结核病及抗麻风病药（七）抗真菌药与抗病毒药2013抗菌药的合理使用2抗菌药物的主要抗菌作用机制有哪些？并举例说明。细菌对抗菌药物产生耐药性的机制有哪些？并举例说明。思考题2013抗菌药的合理使用2微生物微生物(Microorganism)是广泛存在于自然界中的一群肉眼看不见，必须借助光学显微镜或电子显微镜放大数百倍、数千倍甚至数万倍才能观察到的微小生物的总称。特点：体形微小、结构简单、繁殖迅速、容易变异及适应环境能力强、种类繁多、分布广泛、多数有益2013抗菌药的合理使用2分类一、真核细胞型微生物细胞核的分化程度较高，有核膜、核仁和染色体；胞质内有完整的细胞器（如内质网、核糖体及线粒体等）。真菌属于此类。二、原核细胞型微生物细胞核分化程度低，仅有原始核质，没有核膜与核仁；细胞器不很完善。这类微生物种类众多，有细菌、螺旋体、支原体、立克次体、衣原体和放线菌。三、非细胞型微生物没有典型的细胞结构，无完整酶系统，只能在活细胞内生长繁殖。病毒属于此类。2013抗菌药的合理使用2

绝大多数微生物对人类和动、植物的生存是有益而必需的。许多寄生在人类口腔、鼻咽部和消化道中的微生物，在正常情况下是无害的，而且有的还具有拮抗外来菌的侵袭和定居，并提供人类必需的营养物质（如多种维生素和氨基酸等）。有一小部分微生物可以由空气、饮食物、用品等通过呼吸道、消化道或接触等途径到达人体，能引起人类或动、植物的病害，这些具有致病性的微生物称为病原微生物。有些微生物在正常情况下不致病，而在特定条件下可引起疾病，称为条件性病原微生物。2013抗菌药的合理使用2形态与结构细菌的大小与形态细菌的测量单位：微米(μm)细菌的形态球菌杆菌螺菌弧菌螺形菌2013抗菌药的合理使用22013抗菌药的合理使用2球菌双球菌2013抗菌药的合理使用2链球菌2013抗菌药的合理使用2四联球菌八叠球菌2013抗菌药的合理使用2葡萄球菌2013抗菌药的合理使用2杆菌球杆菌2013抗菌药的合理使用2链杆菌2013抗菌药的合理使用2棒状杆菌分枝杆菌2013抗菌药的合理使用2螺形菌弧菌——只有一个弯曲螺菌——有若干个弯曲弧菌螺菌2013抗菌药的合理使用2常见病原微生物金葡菌疖、痈、呼吸道感染、肺炎、尿路感染、败血症、脑膜炎、骨髓炎、心包炎、青霉素首选；四环素、红霉素、庆大毒素、先锋霉素溶血性链球菌蜂窝组织炎、丹毒、上呼吸道感染、猩红热、败血症青霉素首选肺炎链球菌（肺炎球菌）大叶性肺炎、脑膜炎青霉素首选；四环素或大环内酯类抗生素淋球菌泌尿生殖系统的化脓性感染淋必治首选；青霉素制剂2013抗菌药的合理使用2常见病原微生物大肠杆菌泌尿系统感染、胆囊炎、腹泻、败血症增效磺胺、四环素、庆大霉素伤寒杆菌伤寒、副伤寒、食物中毒、败血症氯霉素、增效磺胺痢疾杆菌细菌性痢疾呋喃唑酮、氟哌酸、磺胺类破伤风杆菌破伤风青霉素＋破伤风抗毒素2013抗菌药的合理使用2常见病原微生物白喉杆菌白喉青霉素＋白喉抗毒素结核杆菌各种结核病接种卡介苗；异烟肼、利福平、链霉素绿脓杆菌烧伤及创伤感染、败血症庆大霉素、羧卞西林、第三代头孢、环丙沙星肺炎支原体呼吸道感染四环素、大环内酯类、交沙霉素、强力霉素2013抗菌药的合理使用2常见病原微生物立克次体流行性斑疹伤寒、恙虫病四环素、氯霉素、强力霉素；磺胺类促进其生长衣原体砂眼、性病淋巴肉芽肿、泌尿生殖系统炎症、衣原体肺炎、咽炎磺胺、氯霉素、利福平、四环素、大环内酯类螺旋体钩体病；梅毒；回归热青霉素放线菌慢性化脓性炎症、瘘管、肉芽肿青霉素真菌深部真菌病、阴道及肠道真菌病、皮肤指甲真菌病二性霉素、制霉菌素、灰黄霉素2013抗菌药的合理使用2灰婴综合征常见于早产儿和新生儿氯霉素每日用量超过100mg／kg且连用数日者。用药开始时拒食、恶心、呕吐、腹胀、面色苍白，继而出现进行性面色苍白和发绀、腹胀加剧、呼吸困难、循环衰竭、进行性血压下降等，皮肤呈特有的灰紫色，可在症状发生后1～2日内死亡。当血药浓度＞50mg／L时，也可见于儿童或成人。因此新生儿以不用氯霉素为好。若必须使用时，应按每日20一25毫克／公斤体重，严格掌握使用。

2013抗菌药的合理使用2细菌的细胞壁主要成分：肽聚糖，又称粘肽肽聚糖是由N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸两种氨基糖，经β-1.4糖苷键连接间隔排列形成的多糖支架。在N-乙酰胞壁酸分子上连接四肽侧链，肽链之间再由肽桥或肽链联系起来，组成一个机械性很强的网状结构。各种细菌细胞壁的肽聚糖支架均相同，在四肽侧链的组成及其连接方式随菌种而异。2013抗菌药的合理使用21。G+菌：胞壁为一层均一物，细胞壁厚。包括：肽聚糖、蛋白、磷壁酸

2。G-菌：胞壁薄而复杂。由内到外分为三层：肽聚糖、蛋白、外膜和脂多糖

2013抗菌药的合理使用2肽聚糖分子结构2013抗菌药的合