2020版中国结直肠癌脑转移多学科综合治疗专家共识(全文)

2020版：中国结直肠癌脑转移多学科综合治疗专家共识（全文）结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是消化道常见的恶性疾病之一，其发病率和死亡率逐年上升，据国家癌症中心的统计数据显示：中国结直肠癌发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中均位居第五位［\t"/CN119324202002/_blank"1］。结直肠癌远处转移器官主要是肝、肺、骨、脑等，针对肝脏和肺脏转移的治疗趋于规范，但对于预后更差的脑转移患者治疗尚未形成统一的共识。由于结直肠癌患者生存期较前延长，影像学技术的进步使得脑转移灶更容易被发现，结直肠癌脑转移发生率较前明显升高。若不进行治疗，结直肠癌脑转移患者的预后差。而结直肠癌诊疗指南中，并无针对脑转移的诊疗流程，在此背景下，我们针对结直肠癌脑转移的多学科诊疗的目标、诊疗方式、随访监测等方面的问题和争议，组织多学科专家编写本共识，旨在更好地指导临床医师进行临床实践。一、方法学1．专家小组的构成：专家组成员专家组成员来自中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会各专业学组以及其他专科的特邀专家，覆盖全国绝大多数省市自治区，专业方向包括神经外科、结直肠外科、放疗科、肿瘤内科、影像科及病理科等。2．声明：组织专家撰写共识初稿，随后进行的共识研讨会上，参会专家对初稿中的问题和相关循证医学证据进行充分的讨论，再针对共识中涉及的诊疗过程设定了相关问题，发给专家组所有专家代表进行投票，收集他们对每个问题的投票结果。3．共识一致性级别：（1）投票100%一致：所有专家完全达成共识，一致推荐。（2）投票75%~99%一致：绝大多数专家达成共识，推荐。（3）投票50%~74%一致：多数专家达成共识，少数专家存在分歧但推荐。（4）投票<50%一致：不推荐。二、脑转移的临床特点和分类脑转移性肿瘤包括脑实质转移（brainmetastasis）和软脑膜转移（leptomeningealcarcinomatosis）。脑实质转移常见的部位依次是大脑半球、小脑、脑干；软脑膜转移又称癌性脑膜炎（carcinomatousmeningitis），比较少见但预后更差［\t"/CN119324202002/_blank"2］。脑转移在结直肠癌中的发生率较低，约为0.6%~3.2%［\t"/CN119324202002/_blank"3］，其中直肠癌脑转移的发生率略高于结肠癌（4.4%

vs.

2.9%）［\t"/CN119324202002/_blank"4］。研究表明，结直肠癌原发疾病诊断至脑转移诊断的时间间隔为20~40个月［\t"/CN119324202002/_blank"3］。脑转移发生较晚，在确诊前常伴有其他器官（如肝脏、肺脏）的远处转移［\t"/CN119324202002/_blank"5,\t"/CN119324202002/_blank"6］。1．脑实质转移脑转移瘤与颅内原发肿瘤的临床表现具有一定的相似性，主要包括：颅内压增高及特异的局限性症状和体征［\t"/CN119324202002/_blank"7］。随着病情进展，晚期脑转移患者主要以神经系统症状为主，各功能区病变有其特异性的临床表现，且不同部位可产生不同的定位症状和体征。包括：精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症及视野损害等。小脑转移瘤的临床表现有较大差异，如眼球震颤、协调障碍、肌张力减低、行走困难及步态不稳等。2．软脑膜转移软脑膜转移多以剧烈头痛为主要表现，为全头胀痛或跳痛，部分患者同时伴有恶心、呕吐、复视及视物模糊，少数患者出现失明及颅神经麻痹，眼底可出现视乳头水肿，甚至出血，也有类似脑膜炎表现，如脑膜刺激征、颈强直等，严重患者可出现意识障碍，肢体活动障碍较少见［\t"/CN119324202002/_blank"8］；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为软脑膜转移。三、诊断MRI对于脑转移诊断、疗效评价、随访均具有重要作用，专家组推荐作为首选影像学检查。MRI相比CT具有更明显的软组织对比度、更清晰的解剖关系，对微小病灶、多发病灶、水肿、软脑膜转移及后颅窝转移的敏感性更强。脑实质转移瘤典型的MRI可见脑灰白色交界区T1中低、T2中高异常信号不均匀强化的单发或多发病灶，边界相对清楚，周围明显水肿。但是脑转移病灶的MRI表现不具有显著特异性，因此需要与其他疾病相鉴别，包括原发性脑肿瘤（特别是恶性胶质瘤和淋巴瘤）和非肿瘤性疾病（脓肿、感染、脱髓鞘疾病和血管病变）。软脑膜转移在MRI上表现为广泛的、条索状软脑膜强化。专家组推荐将MRI作为治疗后疗效评估的手段方面，它可以通过评估肿瘤大小的变化来判断治疗后肿瘤对治疗的反应情况，对无反应者及时调整治疗策略，或确认治疗的有效性。一般在治疗结束后4~6周即可开始评价脑转移瘤的治疗效果。但放射性脑损伤的表现类似肿瘤生长，可能混淆疗效评估，需要更长时间的随访（3~6个月）。结直肠肿瘤初诊患者，常选用CT进行原发病灶检查，大多数专家推荐同时增加颅脑CT平扫进行脑转移的初步筛查。当CT提示脑转移征象时，再行MRI完善检查。脑转移瘤在CT平扫上多呈现低密度或混杂密度的类圆形或圆形肿块，周围伴有大面积低密度脑水肿区；在增强CT上，肿瘤明显强化，如有囊变坏死区域则不强化。但CT检查的假阴性率较高，尤其是微小病灶显示不清。正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT）在诊断脑转移瘤方面具有一定的优势，可以同时了解原发肿瘤、脑转移瘤及脑外转移情况，专家组认为PET-CT对病情判断和治疗选择具有重要意义。但正常脑组织对18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）呈高摄取状态，故18F-FDGPET-CT对脑转移瘤，尤其是微小转移灶不敏感，应当结合MRI或增强CT明确性质［\t"/CN119324202002/_blank"9］。对于影像学高度怀疑软脑转移瘤并伴有临床症状的患者，大多数专家推荐可进行腰椎穿刺检测脑脊液压力，同时收集脑脊液送脑脊液常规、生化及细胞学检查。如果脑脊液细胞学检查见癌细胞可明确诊断。目前，对于脑转移的诊断尚无特异性的肿瘤标志物，专家组推荐可将CEA和CA19-9作为疗效评估和病情进展的监测指标［\t"/CN119324202002/_blank"10］。四、治疗结直肠癌脑转移的治疗与其他实体肿瘤的脑转移类似，以控制原发病灶为主，以脑转移病灶的局部治疗为辅。专家组推荐在多学科指导下进行单独或联合应用手术、放疗、化疗和分子靶向药物治疗。治疗目的是提高患者生存质量、延长生存期、尽量保留神经功能并减少治疗所带来的副作用及并发症。（一）手术治疗1．手术指征脑转移瘤外科手术主要是用于明确脑转移瘤诊断和缓解颅内压增高症状。手术指征的掌握应该从以下几个方面考虑。（1）肿瘤数目：单发脑转移瘤，如果位置适合切除，引起严重水肿或脑积水者专家组推荐可行手术治疗；对于脑内转移瘤数目不超过3个且一次手术可切除者也可行手术治疗；而超过3个转移瘤的患者只有在缓解颅内压增高、挽救生命的情况专家组才推荐考虑手术切除转移病灶。（2）肿瘤大小：肿瘤最大者直径超过3cm常可能引起压迫症状甚至危及生命，大多数专家推荐选择外科手术；肿瘤最大者直径小于5mm且位置较深的患者，专家组推荐选择放疗或药物治疗；对于肿瘤最大直径在1~3cm之间的患者，专家组一致推荐多学科综合讨论并根据患者情况选择是否手术治疗。（3）肿瘤部位：深部位置、功能区（如脑干、丘脑、基底节等）的脑转移瘤由于高致残率专家组推荐不建议手术治疗，可选择放疗或药物治疗。（4）脑外转移：对于伴有局限性脑外转移的患者专家组推荐可在MDT讨论后行手术治疗；而广泛脑外转移的患者，专家组一致推荐不建议手术治疗。（5）复发脑转移瘤的再次手术：手术残留、肿瘤在原位复发和原发部位以外的新发脑转移瘤，专家组推荐经过多学科讨论认为可耐受手术并能够改善患者的生活质量和预后，则可考虑再次手术。2．手术方法脑转移瘤与周围组织常有较为清晰的界限，应尽可能地完整剥离，避免肿瘤细胞播散种植转移。常见手术入路为经皮质入路、经脑沟入路、经纵裂入路、经小脑入路等，根据肿瘤的位置及其与功能区关系选择合理的手术方式。在神经导航的辅助下，建议通过微创外科设备进行手术操作，使手术切口减小，降低手术创伤［\t"/CN119324202002/_blank"11］。对合并严重脑积水、危及生命时可行急诊减压或分流手术，降低颅内压、缓解症状。肿瘤位置较深或手术不能达到，专家组推荐可行立体定向穿刺活检，获得病理组织明确诊断，指导后续治疗。（二）放疗全脑放疗（wholebrainradiotherap，WBRT）是脑转移患者中最常见的治疗方式，专家组推荐用于一般状态差不能耐受手术、肿瘤位置不适宜手术、多发病灶及伴有无法控制的颅外疾病等不适宜积极外科治疗及立体定向放射外科治疗的患者。辅助性WBRT应当在术后2~3周进行，常用的治疗方案有20Gy/5次、30Gy/10次、40Gy/20次，对脑转移瘤数目超过3个和预估生存时间较短的患者，20Gy/5次方案与30Gy/10次方案效果相似，但WBRT相关的神经认知功能下降风险随着单次剂量的增加而增加［\t"/CN119324202002/_blank"12］，因此，20Gy/5次方案更适用于预估生存时间短、神经认知功能缺陷发生可能性低的患者；预期生存时间较长的患者可能会受益于WBRT的总剂量提高和单次剂量降低，因为它改善了脑内疾病控制率、总体生存率和神经认知功能［\t"/CN119324202002/_blank"13］，并且减少单次辐射剂量（<3Gy）还可以降低迟发性疾病的相关风险［\t"/CN119324202002/_blank"12,\t"/CN119324202002/_blank"14］。同时，专家组认为避免海马区放射可以降低WBRT治疗后发生神经认知功能障碍的风险［\t"/CN119324202002/_blank"12,\t"/CN119324202002/_blank"15］。目前对于接受单一病灶切除或立体定向放射外科（stereotacticradiosurgery，SRS）治疗的患者选择辅助性全脑放疗是否获益仍然存在争议。SRS主要是将大剂量的高度适形放疗以亚毫米的精密度和准确度传送到颅内目标并尽量减少对周围正常组织损伤的技术。专家组推荐SRS治疗适用于脑转移病灶少（<4个）、病灶小（<35mm）、位置较深、在运动语言中枢内或附近的一般状况好的患者。相比于WBRT具有更少的副作用及更好的局部控制［\t"/CN119324202002/_blank"5］，局部控制率可达84%~94%［\t"/CN119324202002/_blank"16,\t"/CN119324202002/_blank"17］，尤其是在小病灶大剂量（25Gy）的患者中效果更好［\t"/CN119324202002/_blank"18,\t"/CN119324202002/_blank"19］。脑转移瘤体积大小与局部控制情况密切相关，体积小于5cm3局部控制率为86%，然而体积达到20cm3局部控制率降到52%［\t"/CN119324202002/_blank"19］。单独应用SRS的中位生存时间约为5.1~9.5个月［\t"/CN119324202002/_blank"20,\t"/CN119324202002/_blank"21］。（三）药物治疗由于血脑屏障的存在，传统的化疗药物很难进入大脑，因此脑转移化疗效果欠佳，常不作为脑转移瘤的首选治疗。对经历放疗和手术获得局部控制的患者，专家组一致认为在考虑全身控制的情况下，多学科指导下的化疗仍可以适当增加疗效。目前尚无针对结直肠癌脑转移的特异性靶向治疗药物，专家组认为贝伐单抗联合化疗可以控制脑转移的进展，延长生存时间，可作为结直肠癌脑转移的姑息疗法，且具有一定的安全性［\t"/CN119324202002/_blank"22］。在接受手术及放疗治疗后的结直肠癌脑转移患者，行XELOX/FOLFIRI联合贝伐单抗治疗或长期口服S-1维持治疗，在一定程度上可以起到控制病情发展的作用［\t"/CN119324202002/_blank"22,\t"/CN119324202002/_blank"23,\t"/CN119324202002/_blank"24,\t"/CN119324202002/_blank"25］。由于血管生成在肿瘤脑转移过程中起关键的作用，可以考虑血管内皮生长因子抑制剂如贝伐单抗（bevacizumab）联合放疗治疗肿瘤脑转移患者。替莫唑胺是一种口服抗肿瘤药物，能较容易地透过血脑屏障，目前替莫唑胺治疗结直肠癌脑转移缺少临床实验结果支持，但在某些情况下，也许替莫唑胺可以作为姑息治疗的一种选择。专家组认为免疫联合治疗在难治性晚期结直肠癌治疗方面具有优势，尤其是针对既往治疗失败的患者，免疫治疗提供了新的治疗策略和治疗方向。但是缺少脑转移的临床研究，仅能参考肝肺转移的研究结论。目前仅有MSI-H/dMMR结直肠癌可以受益于抗PD-1免疫治疗［\t"/CN119324202002/_blank"26］，而对于微卫星稳定型结直肠癌，免疫治疗效果较差。既往多项研究［\t"/CN119324202002/_blank"27,