2021神经精神性狼疮研究现状(全文)

2021神经精神性狼疮研究现状（全文）  系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫性疾病的典型代表，多种自身抗原抗体复合物的形成和由此导致的多系统免疫炎症损伤是SLE的基本特征。神经精神性狼疮（NPSLE）是SLE累及中枢（脑或脊髓）或外周神经系统的表现，症状包括癫痫、精神错乱、认知异常以及严重的焦虑、抑郁等情绪异常。NPSLE的发病机制尚不明确，可出现在SLE病程中的任何阶段，大部分发生在SLE初发阶段，约50％的患者在患病前2年发生，是SLE预后不良的主要因素之一。NPSLE在人群中的发病率目前尚不清楚，有研究估算，5％~20％的SLE患者最终会发展为NPSLE。01发病机制  NPSLE的发生与脑屏障的破坏、抗磷脂抗体（APL）相关血栓的发生、血栓性微血管病的发生、自身抗体和细胞因子介导的炎症反应及脑内固有免疫的激活密切相关。磷脂抗体相关的血栓和血栓性微血管病是部分NPSLE发生的主要机制。而在血栓相关的机制之外，脑屏障结构和通透性的增加对NPSLE的发生具有关键作用。在脑屏障功能受损的前提下，多种自身抗体如N－甲基－D－天冬氨酸抗体（NMDA）、抗核糖体P蛋白抗体（anti－P）、抗Ro－52抗体、抗水通道蛋白4抗体（AQP4）、抗内皮细胞抗体（AECAs）、抗微管相关蛋白2抗体（MAP－2）和抗上池蛋白（suprabasin）抗体，均与NPSLE的发生密切相关。  NPSLE患者脑脊液中可以检测出多种炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）－α、干扰素（IFN）－γ、白细胞介素（IL）－6、IL－8、B细胞活化因子（BAFF）等，也提示炎症反应在NPSLE发生过程中起到的关键作用。在脑固有免疫方面，有研究发现SLE模型（MRL/lpr）小鼠脑内存在小胶质细胞过度活化，阻断小胶质细胞的活化可以减轻小鼠的神经精神症状。02临床表现  NPSLE的临床表现复杂，异质性很强。临床需将血栓相关的NPSLE与其他类型区分开，同时也需要将与疾病活动密切相关的NPSLE与慢性损害导致的神经精神症状区分开。具体症状从细微的认知功能障碍到急性迷惘状态、精神疾病、癫痫发作和中风等，表现不一。  1999年，美国风湿病学会（ACR）发表了一份共识声明，确定了19种可能发生在SLE患者身上的神经精神症状，其中12个症状与中枢神经系统有关，包括无菌性脑膜炎、脑血管病变、狼疮性头痛、脱髓鞘综合征、运动失调（舞蹈病）、脊髓病、癫痫发作、急性精神错乱状态、焦虑症、认知功能障碍、情感障碍及精神病；7个症状与外周神经系统有关，包括急性炎性脱髓鞘病变（格林－巴利综合征）、自主神经病变、重症肌无力、颅神经病变、神经丛病、单神经病和多发性神经病。  根据不同的症状表现，NPSLE可进一步分为局灶性NPSLE和弥漫性NPSLE。一些患者还会出现可逆性后部脑病综合征、慢性炎性进展性脱髓鞘病变、视神经脊髓炎和小纤维神经病。03诊断  3.1诊断标准  在缺乏具体可靠的生物标志物的情况下，目前NPSLE的诊断主要基于1999年ACR发表的共识声明。为了增加NPSLE的诊断特异性，2001年SLE国际协作组（SLICC）建议排除一些症状轻微、特异性较低的神经精神症状，如头痛、焦虑、轻度抑郁、轻度认知障碍以及无电生理学表现的多发性神经病。排除这些症状后，NPSLE诊断特异度从46％增加到93％。  2010年欧洲抗风湿联盟（EULAR）进一步将神经精神症状分为A~D4个等级，对应分数为0~10分。当分数≥7分时，NPSLE的诊断敏感度为87.9％，特异度为82.6％。基于1999年ACR共识，2012年SLICC扩大了NPSLE定义范围，包括多发性单神经炎、脊髓炎、周围或颅神经病变以及急性迷惘状态。  3.2实验室检查及其他辅助检查  3.2.1自身抗体   NPSLE患者血清中可出现APL、anti－P、抗Ro－52抗体、NMDA、抗神经节甙抗体、抗γ－氨基丁酸受体抗体、抗胶质纤维酸性蛋白抗体、AQP4、AECAs、MAP－2和抗suprabasin抗体阳性。其中，高滴度anti－P与弥漫性NPSLE相关，包括抑郁、认知障碍、癫痫、昏迷、横断性脊髓病和无菌性脑膜炎等密切相关；AQP4与视神经脊髓炎密切相关。  3.2.2脑脊液   NPSLE患者脑脊液的压力、白细胞及蛋白增高，糖及氯化物正常或轻度减低。75％弥漫性NPSLE患者脑脊液的IgG水平升高。近年来随着检测水平的提高，在NPSLE患者脑脊液中发现了异常表达的生物标志物，如IL－6、IL－8、增殖诱导配体（APRIL）和BAFF等。  3.2.3特殊检查   脑电图检测主要用于诊断发作性NPSLE，在活动期和癫痫样活动期时，脑电图的异常率为70％~80％，可预测癫痫的复发。除此之外，应根据临床表现进行神经心理学测试（评估认知功能）、神经传导检查、肌电图（评估周围神经障碍）以及精神病学评估。  3.2.4影像学检查   在神经影像学方面，磁共振（MRI）是评估SLE患者脑脊髓结构和功能的金标准，能够检测出60％~82％的NPSLE患者的异常。NPSLE的MRI表现为白质区和灰质区T2加权高信号、局灶性或弥漫性脑萎缩、大面积梗死、炎性病变、脊髓炎、脑实质内出血、蛛网膜下腔出血和消退区梗塞或出血。当常规MRI不足以识别可疑病变时，可以考虑结合磁共振弥散加权成像（DWI）、磁化转移成像（MTI）和放射性核素成像，如正电子发射断层成像术（PET）和单光子发射计算机断层成像术（SPECT）进行辅助影像学检查。04治疗  由于NPSLE的发病机制尚不明确，缺乏随机对照研究，目前的治疗共识主要基于临床观察研究和NPSLE的病例报道。糖皮质激素、免疫抑制剂、抗凝和支持治疗是目前NPSLE的主要治疗方法。神经精神症状可应用抗癫痫、抗抑郁、抗焦虑、抗神经病变等药物加以治疗。当合并其他系统损害，如狼疮肾炎、狼疮肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、心脏损害等时，应采取积极的对症治疗措施。  4.1糖皮质激素  糖皮质激素是NPSLE患者的一线治疗药物，根据疾病的严重程度选择不同的剂量和给药方法。对于急性重症患者，通常用静脉输注甲泼尼龙（0.5~1g/d，3d）后改为口服泼尼松[1mg/（kg·d）]治疗。  4.2免疫抑制剂  免疫抑制剂包括环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、霉酚酸酯（MMF）等，单独或联合糖皮质激素使用。CTX常用于治疗中重度NPSLE。一项涉及32例NPSLE患者的临床队列研究发现，与单独应用甲泼尼龙相比，静脉输注CTX联合甲泼尼龙治疗能够有效地治疗难治性癫痫、颅或周围神经病变、视神经炎、横向脊髓炎以及脑干疾病。另一项对60例NPSLE患者的临床队列研究显示，与单独泼尼松治疗相比，接受低剂量静脉输注CTX（200~400mg/月）治疗后，37例患者的症状得到明显的改善。硫唑嘌呤和MMF通常用于CTX诱导治疗6个月后的维持治疗。  4.3生物制剂抗  CD20单克隆抗体已用于多种疾病的治疗，如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、IgG4相关性疾病以及系统性红斑狼疮。一项对35例难治性NPSLE患者的用药疗效评估发现，85％患者的临床症状及影像学表现得到了显著的改善。  4.4免疫球蛋白和血浆置换  静脉注射免疫球蛋白（IVIg）适用于不能应用免疫抑制剂的患者。有研究报道，IVIg有效地缓解了有情感和认知障碍的NPSLE患者的症状。对急性重症PSLE患者，血浆置换可降低患者体内自身抗体的水平。研究发现，接受血浆置换治疗的患者，中枢神经系统症状得到了缓解。  4.5抗凝治疗  APL相关的血栓形成是NPSLE发病的常见病理基础，当神经系统血管出现血栓证据，需终身使用华法林抗凝，推荐国际标准化比值（INR）为2.5~3.0，经华法林治疗后仍有血栓复发的患者，INR值应保持在3