川大GCP培训总结

川大GCP培训总结临床组新员工药物临床试验质量管理规范——吴锐

药物临床试验机构管理——梁茂植随机对照临床试验方案设计——梁德荣

药物临床试验的伦理审查——熊宁宁新药I期临床耐受性试验，TDM在药物临床研究中的地位

——梁德荣

病例报告表设计规范——刘宏伟药物不良反应监测——史宗道生物统计学在新药临床试验中的作用—刘关键

药品临床试验的稽查——徐雅新药临床药动学与生物利用度研究——蒋学华

参观华西医院药物临床试验基地GCP培训1.药物临床试验质量管理规范

临床试验中有：一个标准：GCP两个宗旨：保护受试者的安全、利益 保证试验数据的科学性、可靠性、准确性、完整性三个原则：伦理原则、科学原则、法规四方人员：伦理委员会、监督管理部门、申办者、研究者。 （特别强调统计人员在试验开始前就应参与到试验过程中）五个环节：准备、批准、实施记录、数据处理、总结报告六个方面：有关人员、临床试验条件程序及方案、试验资料、 试验用药、SOP的制定和遵循、多环节的质量保证体系七个目标：受试者风险最低、达到预期试验目的、数据准确可靠、 得到试验药物充分的信息、按计划完成了试验、 试验过程符合GCP及其他法规、试验数据结果被官方认可＊CRF中不能出现受试者全名，如果附有化验单，应注意把名字遮挡住复印后粘贴。＊化学药品的仿制药需做生物等效。＊没有书面记录，就没有发生！要保存好一切原始记录，保证资料的可溯源性。＊

基地的选择

选择基地时，要选择那些有完善的管理体系，严格的SOP单位，这样才能确保项目通过审核的成功率。

05年之前，进行多中心临床试验，组长单位是临床基地，大多数参加单位是临床基地，有少数不是基地，是可以认可的。但是05年之后，所有的参加单位都必须是临床基地。

临床试验机构资格认定需3年复核一次，对于过期的，不合格的基地，应取消资格。资格有效期需要注意！

Ⅰ~Ⅲ期试验的研究单位，应是国家药品临床研究基地；Ⅳ期试验的负责单位，必须是参加过该药品Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的研究单位。2.药物临床试验机构管理

3.随机对照试验方案设计＊方案设计

试验方法的确定：对照试验（平行对照、交叉对照）随机化与盲法试验多中心临床试验(1)对照药选择：必须是批准了目标适应证的已上市的公认、有效 的药物。选择顺序：原开发企业的品种→有临床试验数据的同品种→活性成分和给药途径相同，但剂型不同的品种→作用机制相似，适应症相同的其他品种(2)设盲口诀：根据实际，科学设盲；条件许可，必须双盲；双盲不行，优先单盲。(3)新药临床试验中发生不良事件后，应尽量不重复用药来判断不良事件是否重现。(4)药物生物等效性研究必须采用交叉对照设计。(5)药物临床试验，不同的药有不同的目标值，实验结果的偏差有效值应在设计试验时就确定。

4.病例报告表设计规范

CRF表在外企一般是由公司医学部或委托CRO公司设计，在国内一般是由研究者来做。试验开始前，要就对研究者进行如何填写CRF的集中培训，统一规范要求。由于研究者通常工作都比较忙，新药临床试验只是他们日常工作的一小部分。所以对他们进行试验的培训时可分别进行培训，例如填表、发药等可分别对待。电子化CRF：授权经培训的符合标准的人员才能填电子CRF；CRA的权限是只能看，不能做修改，但可以提问题。5.药物临床试验的伦理审查

＊伦理审查,以审查的及时性与一致性为原则。组长单位审查方案的科学性，参与单位审查本医院的可操作性，参与单位有权批准与不批准。

＊

Ⅰ期试验、Ⅲ期多中心对照试验均为高风险试验。而Ⅱ期试验中，为使风险被减小或控制，可排除对试验风险更敏感或更易受伤的人群。＊如何做到知情同意充分告知?介绍除试验药物外当前该疾病的治疗方法、药物，让患者自己选择。患者可以在任何时间(包括试验过程中)向主治医师询问试验具体内容。给患者充分的时间(和家属商量后)做出决定。＊会议审查过程中，要公正，但不能太透明。6.新药I期临床耐受性试验

＊耐受性试验的原则是，在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量。

筛选入组时，受试者前后3天的检查结果都有效，可避免重复检查对受试者造成的伤害。国内，受试者一般男女各半，但国外多选择男性受试者。一般均选择健康受试者，而当毒性较大、耐受性在正常人和患者间有差距的，应选择符合药物治疗指征的患者作为对象（抗肿瘤药，降血压药，降血糖药，精神病药物）。

＊剂量确定确定起始剂量时，单次给药量可在一天之内分次给予。确定最大耐受剂量，不宜从假想的Ⅱ期试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验的最大剂量。＊耐受性和药动学试验的先后顺序：健康受试者：先耐受性，后药动学。适应症患者：两试验可同步进行，有的还可以与初步药效观察同步进行7.新药临床药动学与生物利用度研究

药学等值性，是药物制剂质量的基本要求。药学等值性并不等于生物学等效。生物利用度试验中所选参比制剂的含量，和受试制剂的含量差别不能超过5%。生物利用度研究:

一般选择健康男性作为受试对象；常用方法有：两制剂双周期交叉试验设计、3制剂3周期二重3×3拉丁方交叉试验。

洗净期应在7个半衰期以上。

交叉试验中的洗脱期，至少在5个半衰期，最好是7个。？8.药品临床试验的稽查

＊概念它是指系统、独立地对临床研究相关行为和档案的检查，来评价临床研究的运作及其数据的收集、记录、分析和报告时否遵循研究方案、主办者SOPs、GCP和相关法规要求。稽查档案的查阅一般会选择20%的CRF表，会选择一些比较特殊的病例，包括脱落的病例、刚入组的新病例、有不良反应发生的病例等。

＊稽查中的部分要点，及常发现的问题①稽查时间最好放在入组完成三分之一的时候。②

CRF上的数据错了，可修改并签名，但可以不写原因；对于SD的修改，还一定要写原因。③热敏纸，如心电图、传真一定要复印，复印件需签字。④

CRF要及时填写。⑤坦然面对稽查，如实操作，只要有合理原因，都无需刻意遮掩不会“突然袭击”监查员协调稽查安排坦然对待稽查“问题”几乎不可避免，不必遮掩稽查员不是侦探或警察，而是帮手和同仁视稽查为培训—改善、提高按照研究方案，依从GCP及法规要求＊稽查“警句”9.药物不良反应监测

严重不良事件上报SFDA的时限是研究者被告知后24小时内，而不是真实发生严重不良事件后的24小时内。药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。药物不良反应的处理原则：1.调整剂量；2.严密观察；3.对症治疗或选用特异性拮抗药；4.必要时住院治疗或者延长住院时间，必要时应中断试验；5.对药物变态反应，应停用药物并将药物及不良反应的特点告知病人。经过审批上市的药品也要开展ADR监测。10.生物统计学在新药临床试验中的作用

a.目前，国内的多数学者认为，若以安慰剂为对照的药物临床试验，最好按优效试验进行设计，而以阳性药物为对照的试验多倾向于按非劣效性试验设计。b.在做评价时，需预先确定一个有临床意义的最小差值δ，这需要主要研究者从临床专业角度来确定，不是统计专家的事情。c.一般来讲，在某药物的临床试验中，若是按非劣效性/等效性设计，其δ可小于优效性试验所认定的差值。

在临床试验中，试验效应评价者一定为盲，最好不要实施者来评价，而应该第三方（另一个医生）来评价。

平行试验中，疗前评价为同质性比较，比较疗后指标是没有意义的。组间比较应为两组试验的疗后与疗前的差值的比较

11.总结报告撰写1.总结报告几点要求：结构合理，内容完整； 层次清晰，表述明确； 语言简练，行文流畅书写总结报告时，首篇的缩略语中，除了给出每个缩略语的全称，最好还要附上每个缩略语所在的页码，方便查找。2.安全性评价评价时，要说明不良事件数据的获得方法（要很客观，避免暗示）。只要使用过一次药物，就得进入安全性分析集；对因不良事件中止试验者，亦应分析。3.附件中需要附试验用药及阳性对照药的检验报告及对照药说明书。4.试验用药，尽量使用一个批号，最多两个，特别是生物制品。12.血药浓度在药物临床研究中的地位

＊概念：治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring,简称TDM）是在药代动力学原理的指导下，应用现代化的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。

＊临床应用：诊断和处理药物过量的中毒了解病人是否遵医嘱用药，提高依从性＊在新药试验中的应用：

①

Ⅰ期中，用于健康受试者的药代动力学，考察药物体内排泄途径。

②

Ⅱ期中，考察特殊病理下的临床药代。③生物等效性研究中，用于健康或病理下的生物利用度研究。＊列入TDM的一般原则：①有效血药浓度范围窄②剂量小，毒性大的药物。如：地高辛，利多卡因。③药物体内过程个体差异大，不易估计给药后的血药浓度的。④胃肠肝疾病，造成代谢问题的病人。⑤病人接受多种药物治疗而有中毒危险的⑥一些毒副作用表现和某些疾病本身表现相似的药物，如：地高辛。⑦长期用药的患者＊可能影响数据质量的环节有病例入组：入组排除标准偏差。随访：时间偏差。记录：记录不及时而致的记忆偏差。录入：数据录入错误。处理：数据处理偏差。因此监查员在研究进行过程中应对数据的产生过程，即病例随访及记录，进行监查，及时发现操作过程中的问题并及时进行协调与处理。开展临床研究试验，必须遵照国家一系列相关法规，如药品管理法、新药注册管理办法和药品临床试验管理规范（GCP）等。首先，一个新药要得到市场的认可，一定要具有高的受益-风险比，也就是说即使疗效很确切，但副作用不能被患者接受也是不可以的。针对一个治疗领域，一种药物的副作用是相对固定的，因此适应症的选择最好是必须使