医学教程 黄东平多发性骨髓瘤治疗的患者管理

多发性骨髓瘤治疗的患者管理

—硼替佐米不良反应的防治皖南医学院弋矶山医院血液科黄东平196219831986199619992000+BisphosphonatesOralmelphalan

andprednisoneVADHigh-dosedexamethasoneHigh-dosetherapywithautologousstemcellsupportProteasomeinhibitorsOtherimmuno-modulatoryagents多发性骨髓瘤治疗的里程碑High-dosemelphalan1984ThalidomideABMT新药诱导治疗：提高治疗反应率和CR率Harousseauetal.Haematologica2005;90(Suppl1):148(AbstractP0.724)Oakerveeetal.BrJHaematol2005;129:755–62Jakubowiaketal.Bloodabs3093.presentatiaonatASH2006Jagannathetal.ASH2006;abs796＃Popatetal.Blood2005;106(Abstract2554);PosteratASH2005Wangetal.Blood2005;106(Abstract784);PresentedatASH2005RobertZetal.Blood,abs797#.pretationatASH2006硼替佐米为基础的诱导+ASCT:更高的CR率(post-transplantresponses)Reduced-dosePADCR+nCRCR+PRB+DexPADVTDVDT-PACE33%57%54%31%64%100%100%95%89%92%90%19%B±Dex96%54%VDD28%79%V+PGLD诱导

ASCT和新药治疗使年轻MM的疗效明显提高（1984-1986-2002-2004）Brenneretal;Blood2008;111:2521-26新药的应用明显延长中国MM的生存(BDH1990-1999)median=40月(BDH2000-2007)硼替佐米近远期疗效优于沙利度胺

方案N

中位疗程

ORR

VGPR

PAD

70

4

97.2%77.2%

TAD

30

4

91.3

47.8%

硼替佐米副作用常见应予重视

8硼替佐米的神经毒性外周感觉神经病：最常见运动神经障碍听力损伤中枢神经损伤：上行性脑脊髓膜炎

罕见但致命PN是MM的常见并发症PN的原因神经淀粉样变性神经脱髓鞘脊髓压迫

药物损伤长春碱铂类新药

沙利度胺：50%以上

硼替佐米：31%to50%PN的危害影响生活质量影响后继治疗影响生存增加家庭和社会负担少数威胁生命PN是硼替佐米常见的不良反应Cancer2007;110:1042–8硼替佐米治疗前后外周神经病变比较影响硼替佐米外周神经病的因素13硼替佐米引起PN：与累积剂量相关5个疗程之后，PN无显著增加JPeripherNervSyst.2008;13:27-46.

缓解的深度与长期疗效密切相关MR：微小缓解；PR：部分缓解；VGPR：非常好的部分缓解；nCR：接近完全缓解；CR：完全缓解；sCR：严格意义的完全缓解；Molecular/FlowCR:分子学上的完全缓解NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2008;143(1):46-53.Harousseauetal.Blood2009;114(15):3139-46Chanan-Khanetal.JClinOncol2010;28(15):2612-24初始治疗疾病进展时间VISTA：硼替佐米足程治疗（24周）能使更多患者获得最大疗效周数最大疗效患者数84%N=682

建议VMP方案治疗初治非移植MM患者，至少24周

VMP方案足程治疗，使更多的初治非移植MM患者获得CR84%的显效患者在24周内达到最大疗效102例获得CR的患者中，28%是在24周后的持续治疗中获得HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50.Richardsonetal.Blood2005;106(Abstract2547);PosteratASH2005硼替佐米治疗有效的患者最大血清M蛋白减少的发生时间大约20%的硼替佐米治疗有效患者在8个或更多疗程之后获得最大的血清M蛋白减少最大疗效:M蛋白下降后，指标水平持续2个疗程不变*在最初的缓解之后APEX研究：

超过80%患者在24周获得最大疗效万珂®治疗获得高质量缓解确认最大疗效巩固和维持疗效

最佳疗效最佳疗效

最佳疗效最佳疗效

初次判定期确认期巩固期维持期（至少4个疗程）（2个疗程）（2个疗程）

MM指标水平持续不变疗程

4

6

8缓解程度足程治疗（8疗程：24周）是获得最大疗效的保障VHAclinicalguidancefortheinitialmanagementofadultswithmultiplemyeloma.2009.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2011).

中华内科杂志[J].2011;50(10):892-896.外周神经病变及其处理

周围神经病变的分级分级定义0级1级正常浅感觉异常2级深腱反射消失或感觉异常，但不影响功能3级客观感觉丧失或感觉异常，影响功能，但不妨碍日常生活4级感觉丧失或感觉异常，妨碍日常生活*NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,Version3.0,Dec.2003预防：基线评估和密切监测

对患者进行密切监测

定期评估---每次用药前---治疗期间用特异性的问题积极询问患者相关的症状

患者很少自己表述不适症状—这些症状很难描述

在难以确定外周神经病等级时—选择高一级别

用神经毒性评估工具对患者PN情况进行监测调查问卷提高了患者对PN症状的知晓率并且为追踪其变化提供了模板问题完全没有稍微有点有一些相当多非常严重我的手/脚有麻木、刺痛感我有耳鸣我扣钮扣有困难我对感觉手中小物品形状有困难我行走有困难ColsonK,etal.CancerNurs.2008;31:239-249.PN的药物预防：？丙种球蛋白：新加坡氨磷酊：蔡真（中华血液学杂志）胸腺肽：陈文明神经营养药物PN处理的关键：及时发现、迅速处理迅速做出反应至关重要

——剂量减少或间隔延长

——更换无神经毒性的药物

——改善症状DelforgeM,etal.LancetOncol.2010;11:1086-1095.

周围神经病的处理：Bortezomib的剂量调整公司推荐NCCN推荐1级无需处理减1个剂量水平或改为1周1次1级（疼痛）/2级减量至1.0mg/m21周2次者：减少1个剂量水平或改为1周1次1周1次者：减少1个剂量水平或暂时停用2级（疼痛）/3级暂停至症状恢复；重新应用开始剂量0.7mg/m2并改为1周1次停用4级停用停用1.Velcade[packageinsert].Cambridge,MA;MillenniumPharmaceuticals,Inc.;2011;

2.RichardsonP,etalLeukemia2011,23Dic[Epubaheadofprint]1级无需处理2级减量至50%3级停用至症状改善至1级，重新开始应用为50%剂量4级停用周围神经病的处理：沙利度胺剂量调整周围神经病变处理：对症治疗止痛剂：口服或局部用药抗抑郁药物营养神经药物：vitaminB1，B6，B12，氨基酸，神经妥洛平等穿舒适的鞋，局部按摩及针灸等物理治疗提高硼替佐米治疗耐受性的策略调整用药方法--调整用药频率

--调整用药剂量

改变给药途径硼替佐米灵活的给药方法和给药剂量VMPⅢ期相关临床研究汇总30weeks4x6weekcycles(4x42d)Bortezomib:d1,4,8,11,22,25,29,32ineachcycle;twice-weekly5x6weekcycles(5x42d)Bortezomib:d1,8,22,29ineachcycleonce-weekly24weeksVMPVISTA1-39x5weekcycles(9x35d)Bortezomibond1,8,15,22ineachcycle;

once-weekly

54weeks4x6weekcycles(4x42d)Bortezomib;twice-weeklyVMP5x6weekcycles(5x42d)Bortezomib;once-weekly45weeksGIMEMA4,525weeks6weeksUpto3years5x5weekcycles(5x35d)Bortezomib:d1,8,15,22ineachcycleonce-weekly1x6weekcycles(4x42d)Bortezomib:d1,4,8,11,22,25,29,32ineachcycle;twice-weeklyBortezomib:every3monthsone21-dcycle(d1,4,8,11)PETHEMA/GEM6VMP1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.硼替佐米实际给药剂量：一周1次与一周2次相同研究计划给药总量实际给药总量VMPwithtwice-weeklybortezomibadministrationVISTA1-3,767.6mg/m238.5mg/m2VMPwithonce-weeklybortezomibadministrationGIMEMA4,5,7

46.8mg/m239.4mg/m2PETHEMA/GEM6,736.4mg/m2n/aGIMEMA4

twice-weeklyonce-weeklyPlanneddose67.6mg/m246.8mg/m2

Delivereddose40.1mg/m239.4mg/m2

**Estimatedtotalmgperpatient68mg67mg**Estimatedwithaveragepatient1.7m21.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-17.2.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOnco.2010;28:2259-66.4.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-9.5.bringhenSetal.Blood2010;116:4745-53.6.mateosetal.LcncetOncol.2010;11:934-41.硼替佐米一周一次疗效相当但耐受性改善StudydetailsEfficacySensoryPNDiscont.duetoPNDiscont.duetoAEsoverallORRCRMedianPFS3-yrOSAllgradesGrade3/4VMPwithtwice-weeklybortezomibadministrationVISTA1-3,771%30%21.7m68.5%47%13%14%*34%VMPwithonce-weeklybortezomibadministrationGIMEMA4,5,7

79%23%27m87%22%2%4%17%PETHEMA/GEM6,780%20%34m74%n/a7%n/a12%†1.SanMigueletal.NEJM2008;359:906-9172.SanMigueletal.NEJM2008;359:906;Suppl.App.3.Mateosetal.JClinOncol2010;28:2259-22664.Palumboetal.JClinOncol2010;28:5101-51095.Bringhenetal.Blood2010;116:4745-47536.Mateosetal.LancetOncol2010;11:934-9417.Mateosetal.Haematologica2011;96(s1):S81(AbstractP-175);posterpresentationatIMW2011†DiscontinuationsduetoSAEs*3%discontinuedVMP;11%selectivelydiscontinuedbortezomibduetoPN54例患者随机分为两组：1.3mg/m2(n=26)

或1.0mg/m2(n=28)

2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗。中位既往3线治疗失败（48%接受过SCT）。21天为1个疗程。第1、4、8和11天给药，休息10天，最多应用8疗程总缓解率由独立评估委员会判定，采用Bladé等制定的

EBMT判定标准CREST试验（II期）：标准剂量优于低剂量疗效对比

CREST

分组万珂剂量ORR中位TTP中位OS1.3mg/m250%1.0mg/m233%1.3mg/m262%11.7

月60月1.0mg/m244%7.0月26.7

月硼替佐米单药硼替佐米

+/-地塞米松1.3mg/m2组的疗效明显优于1.0mg/m2组Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.JagannathASH2007,abstract#2717Jagannathetal.BritishJournalofHaematology2004;127,165-172.CREST试验：两个剂量组安全性相似硼替佐米皮下注射：

——减少PN，维持疗效硼替佐米皮下给药和静脉给药

在MM患者的I期对照试验

主要目标和次要目标药代动力学（PK）和药效动力学（PD）有效性和安全性24例RRMM患者随机（未分层）接受8个疗程的硼替佐米治疗，在第1、4、8和11天给予：1.3mg/m2

静脉（IV）推注

（A组）1.3mg/m2

皮下（SC）注射（B组）

患者接受既往治疗的中位疗程数为2Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911治疗暴露与副反应A组-IV(n=12)B组-SC(n=12)治疗暴露中位疗程数66平均总剂量28.55mg/m224.25mg/m2副反应所有AE12(100%)11(92%)所有

≥3级的AE9(75%)7(58%)所有SAE5(42%)1(8%)所有引起停药的AE6(50%)3(25%)所有需要减量的AE4(33%)7(58%)Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911两组副反应（AEs）的发生率与类型类似(AEs)3/4级副反应A组-IV(n=12)B组-SC(n=12)中性粒细胞减少6(50%)2(17%)血小板减少3(25%)3(25%)周围神经病变2(17%)2(17%)贫血1(8%)1(8%)白细胞减少1(8%)1(8%)Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911缓解率：两组ORR类似A组-IV(n=12)B组-SC(n=12)ORR(CR+VGPR+PR)5(42%)7(58%)CR1(8%)1(8%)VGPR3(25%)2(17%)PR1(8%)4(33%)

MR4(33%)1(8%)

NC3(25%)1(8%)

PD01(8%)

无法评估02(17%)NC–无变化Moreauetal.Haematologica2008;93(12):1908-1911

一项III期前瞻性随机研究（MMY-3021）：

硼替佐米皮下与静脉用药治疗复发性MM患者的比较主要目的硼替佐米SC与IV给药治疗既往治疗过的MM患者4个疗程后，ORR（CR+PR）的比较。评估两种用药方式的安全性和耐受性，包括SC给药的局部耐受性Moreauetal.LancetOncol2011;12:431–40.研究设计SC:

硼替佐米1.3mg/m2，第1、4、8、11天如4个疗程后≤PR：添加地塞米松20mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天IV:

硼替佐米1.3mg/m2，第1、4、8、11天如4个疗程后≤PR：添加地塞米松20mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天18个21天疗程随机22:1随机分配到SC组和IV组

(N=222)

10个国家的53个中心（欧洲、亚洲和南美）Moreauetal.LancetOncol2011;12:431–40.皮下（SC）注射部位旋转在同一个疗程内应该避免在相同部位注射在下列部位之间交替右侧和左侧腹部上象限和下象限或者在下列部位之间右侧和左侧大腿近端部位和远端部位12345678LRMoreauP,etal.LancetOncol.2011;12(5):431-40.治疗暴露硼替佐米

IV(N=74)硼替佐米

SC(N=147)中位治疗疗程数,n

(范围)8

(1–10)8

(1–10)中位研究治疗时间，周(范围)22.6(0.6–30.7)22.6

(0.1–33.1)中位硼替佐米蓄积剂量，mg/m2

(范围)31.46

(2.6–51.8)33.76

(1.2–52.8)接受地塞米松治疗的患者，%5356中位地塞米松剂量强度，mg/cycle

(范围)160

(72–160)160

(40–163.3)患者安全性数据：SC组1例患者未接受治疗Moreauetal.LancetOncol2011;12:431–40.主要终点：

—4疗程缓解率（硼替佐米单药治疗）缓解率,%硼替佐米IV

(N=73)硼替佐米SC(N=145)相对风险

(95%CI)ORR(CR+PR)42420.99(0.71,1.37),p=0.002CR86CR+nCR1412PR3436nCR56VGPR34≥VGPR(CR+nCR+VGPR)1616缓解可评估患者数据清晰阐述了4个疗程后ORR非劣效假说Moreauetal.LancetOncol2011;12:431–40.8疗程缓解率(硼替佐米

±地塞米松)

缓解率,%硼替佐米IV

±地塞米松

(N=73)硼替佐米SC±地塞米松(N=145)ORR(CR+PR)5252

CR*1210

PR4042nCR1010VGPR35≥VGPR(CR+nCR+VGPR)2525患者接受地塞米松治疗后缓解改善(疗程

48)，n/N(%)n=39n=82PR

CR2/15(13)4/31(13)<PRPR7/23(30)14/47(30)缓解可评估患者数据*骨髓评估确定CRsMoreauetal.LancetOncol2011;12:431–40.至缓解时间及DOR缓解患者硼替佐米

IV,N=38硼替佐米SC,N=76中位至首次缓解时间,月(范围)1.4(0.7–5.3)1.4(0.7–5.9)中位至最佳缓解时间,月(范围)1.5(0.7–6.3)1.6(0.7–9.1)中位DOR,月(95%CI)8.7(7.6,12.1)9.7(8.4,15.3)1009080706050403020100

患者缓解率(%)IVSC随机分配天数

0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780Moreauetal.LancetOncol2011;12:431–40.至疾病进展时间1009080706050403020100

无进展患者(%)IVSC随机分配天数TTPIVSCP值中位数,天

(95%CI)(11.6–10.6)9.4个月(8.5–11.7)10.4个月0.387风险比

(95%CI)0.839(0.564,1.249) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600Moreauetal.LancetOncol2011;12:431–40.1年存活率1009080706050403020100患者存活率(%)

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600IVSC随机分配天数IVSC1年存活率,%(95%CI)76.7(64.1,85.4)72.6(63.1,80.0)Moreauetal.LancetOncol2011;12:431–40.

药动学SC注射后硼替佐米暴露与IV推注相同硼替佐米

IV

(N=14)硼替佐米

SC

(N=17)Cmax(ng/mL),平均

(SD)223(101)20.4(8.87)Tmax(min),平均(范围)2(2–5)30(5-60)AUClast(ng.h/mL),平均

(SD)151(42.9)155(56.8)10001001010.10.01硼替佐米平均浓度

(ng/mL)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72时间(小时)IV(n=14)SC(n