不对称合成反应

不对称合成反应2021/4/91手性：指一个物体与其镜像不重合

2021/4/922021/4/932021/4/942021/4/95手性是自然界的基本属性宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。

———LouisPasteur2021/4/96

不对称合成研究是手性物质创造的关键方法和手段，是化学研究最为活跃的领域之一。它在关乎人类健康的手性医药、农药、香料、香精、食品添加剂以及多种功能材料等相关领域具有重要的理论意义和应用前景。2021/4/97内容一、有关不对称合成中常用术语二、手性的重要性三、手性的发展历史四、手性化合物的来源五、催化剂六、不对称合成方法七、不对称合成反应2021/4/98不对称合成Enantioselectivesynthesis,alsocalled

chiralsynthesis

or

asymmetricsynthesis，isdefinedby

IUPAC

as:achemicalreaction(orreactionsequence)inwhichoneormorenewelementsof

chirality

areformedinasubstratemoleculeandwhichproducesthe

stereoisomeric

(enantiomeric

ordiastereoisomeric)productsin

unequalamounts

2021/4/99手性分子的费歇尔命名规则为了确定其它手性分子的相对构型,费歇尔(E.Fisher)选择D-甘油醛作为构型联系的标准。并且把D-甘油醛所具有的立体结构,即与不对称碳原子相结合的氢原子处在费歇尔投影式左边，编号最小的原子处在顶端，这样一种结构称为D-构型，其对映体为L-构型。2021/4/910Cahn-Ingold-Prelog命名规则按x,y,z和w（原子或者基团从大到小）的顺序，顺时针旋转为R-构型，逆时针旋转为S-构型2021/4/911不对称和非对称不对称性（Asymmetry），手性分子没有任何对称元素。非对称(dissymmetry),分子内有一些对称元素，但仍然有手性。2021/4/912对映体和非对映体对映体，异构体互为不能重叠的镜影系。非对映体，有两个以上的不对称中心，但异构体不为镜影关系。2021/4/913(e.e.)和(d.e.)对映体过量（enantiomerexcess,ee.）非对映体过量(diastereomerexcess,de.)2021/4/914潜手性面，Re和Si面在不对称合成中，底物中要发生反应的原子以及和它紧相连的其它原子在一个平面上，发生反应后，这个原子成为不对称原子。这个面称作潜手性面,这个原子往往称作潜不对称原子。当这个面对着观察者，手性原子上连接的原子或者原子团的大小是顺时针旋转的，这个面称作Re面，如果是反时针旋转则称作Si面。2021/4/915二、手性的重要性手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性的；手性与人类健康：“反应停”事件与FDA手性药物指导原则，药物中近50%具有手性，开发中的有2/3以上是手性的；手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则；手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性分离等2021/4/916手性药物含有手性的药物，其药效与分子的立体构型有密切关系1、两种对映异构体的药理作用相同，但药效差别很大2021/4/917

2、两种对映体药性相反巴比妥酸盐通常用作催眠镇痛药，一般（S)-（-）-的异构体具有抑制神经活动的作用，而（R）-（+）-异构体具有兴奋作用2021/4/918

3、其中一种有毒或引起严重副反应反应停是一种缓解妇女怀孕初期反应的镇痛剂，它的副作用曾经使欧洲2万多孕妇产生灾难性后果——胎儿发生畸变2021/4/919手性农药多效唑含两个手性中心，其中（2R,3R)-异构体具有强的杀菌活性和弱的植物生长调节活性，因此用作杀菌剂；(2S,3S)-异构体有强的植物生长调节活性和弱的杀菌活性，用作植物生长调节剂手性农药主要有以下几大类：拟除虫菊酯、有机膦杀虫剂；三唑类、N-酰基苯胺类杀菌剂；苯氧基类，芳氧苯氧丙酸酯类、酰胺类、二苯醚类、氨基甲酸盐类、咪唑啉酮类、三嗪类除草剂。2021/4/920其他领域手性不仅在医药和农药上有重要的作用，在香料、香精、食品添加剂开发，以及在包括如手性开关、手性液晶显示器、手性传感等在内的功能材料及其他相关领域也具有重要的应用前景。2021/4/921海葵毒素2021/4/922三、手性的发展历史

1815–1905In1815theFrenchphysicist

Jean-BaptisteBiot

showedthatcertainchemicalscouldrotatetheplaneofabeamofpolarisedlight,apropertycalledopticalactivity.Until1848,when

LouisPasteur

proposedthatithadamolecularbasisoriginatingfromsomeformof

dissymmetry,

Theoriginofchiralityitselfwasfinallydeterminedin1874,when

JacobusHenricusvan'tHoff

and

JosephLeBel

independentlyproposedthe

tetrahedral

geometryofcarbon

(modelsupuntilthistimehadbeen2D)andtheorisedthatthearrangementofgroupsaroundthistetrahedroncoulddictatetheopticalactivityoftheresultingcompound.2021/4/923In1894

，HermannEmilFischer

outlinedtheconceptof

asymmetricinduction;inwhichhecorrectlyascribedselectivetheformationof

D-glucosebyplantstobeduetotheinfluenceofopticallyactivesubstanceswithinchlorophyll.Fischeralsosuccessfullyperformedwhatwouldnowberegardedasthefirstexampleofenantioselectivesynthesis,byenantioselectivelyelongatingsugarsviaaprocesswhichwouldeventuallybecomethe

Kiliani–Fischersynthesis.2021/4/924However,thefirstenantioselectivesynthesisisoftenattributedtoWillyMarckwald;whoin1904describedtheenantioselective

decarboxylation

ofthe

malonicacid

2-ethyl-2-methylmalonicacid,mediatedby

brucine.2021/4/9251905–1965Thedevelopmentofenantioselectivesynthesiswasinitiallyslow,largelyduetothelimitedrangeoftechniquesavailablefortheirseparationandanalysis.Diastereomerspossessdifferentphysicalproperties,allowingseparationbyconventionalmeans,howeveratthetimeenantiomerscouldonlybeseparatedby

spontaneousresolution

(whereenantiomersseparateuponcrystallisation)or

kineticresolution

(whereoneenantiomerisselectivelydestroyed).Theonlytoolforanalysingenantiomerswas

opticalactivity

usinga

polarimeter,amethodwhichprovidesnostructuraldata.2021/4/926Itwasnotuntilthe1950sthatmajorprogressreallybegan.Driveninpartbychemistssuchas

R.B.Woodward

and

VladimirPrelog

butalsobythedevelopmentofnewtechniques.Thefirstofthesewas

XrayCrystallography,whichwasusedtodeterminethe

absoluteconfiguration

ofanorganiccompoundby

JohannesBijvoet

in1951.

ChiralchromatographywasintroducedayearlaterbyDalgliesh,whoused

paperchromatography

toseparatechiralaminoacids.

AlthoughDalglieshwasnotthefirsttoobservesuchseparations,hecorrectlyattributedtheseparationofenantiomerstodifferentialretentionbythechiralcellulose.Thiswasexpandeduponin1960,whenKlemandReedfirstreportedtheuseofchirally-modifiedsilicagelforchiralHPLC

chromatographicseparation.2021/4/927ThalidomideFirstsynthesizedin1953,thalidomidewaswidelyprescribedformorningsicknessfrom1957to1962,butwassoonfoundtobeseriously

teratogenic,eventuallycausingbirthdefectsinmorethan10,000babies.Thedisasterpromptedmanycountiestointroducetougherrulesforthetestingandlicensingofdrugs,suchasthe

Kefauver-HarrisAmendment

(U.S.)and

Directive65/65/EEC1

(E.U.).2021/4/928since1965TheCahn–Ingold–Prelogpriorityrules(oftenabbreviatedasthe

CIPsystem)werefirstpublishedin1966;allowingenantiomerstobemoreeasilyandaccuratelydescribed.

Thesameyearsawfirstsuccessfulenantiomericseparationby

gaschromatography

animportantdevelopmentasthetechnologywasincommonuseatthetime.2021/4/929Metalcatalysedenantioselectivesynthesiswaspioneeredby

WilliamS.Knowles,

RyōjiNoyori

and

K.BarrySharpless;forwhichtheywouldreceivethe2001NobelPrizeinChemistry.KnowlesandNoyoribeganwiththedevelopmentof

asymmetrichydrogenation,whichtheydevelopedindependentlyin1968.Knowlesreplacedtheachiral

triphenylphosphine

ligandsin

Wilkinson'scatalyst

withchiral

phosphineligands.Thisexperimentalcatalystwasemployedinanasymmetrichydrogenationwithamodest15%

enantiomericexcess.Knowleswasalsothefirsttoapplyenantioselectivemetalcatalysistoindustrial-scalesynthesis;whileworkingforthe

MonsantoCompany

hedevelopedanenantioselectivehydrogenationstepfortheproductionof

L-DOPA,utilisingtheDIPAMP

ligand.2021/4/9302021/4/931Noyoridevisedacoppercomplexusingachiral

Schiffbase

ligand,whichheusedforthe

metal-carbenoidcyclopropanation

of

styrene.

IncommonwithKnowles'findings,Noyori'sresultsfortheenantiomericexcessforthisfirst-generationligandweredisappointinglylow:6%.Howevercontinuedresearcheventuallyledtothedevelopmentofthe

Noyoriasymmetrichydrogenation

reaction.2021/4/932Sharplesscomplementedthesereductionreactionsbydevelopingarangeofasymmetricoxidations(Sharplessepoxidation,

Sharplessasymmetricdihydroxylation,

Sharplessoxyamination)duringthe1970sto1980's.Withtheasymmetricoxyaminationreaction,using

osmiumtetroxide,beingtheearliest.2021/4/933Duringthesameperiod,methodsweredevelopedtoallowtheanalysisofchiralcompoundsby

NMR;eitherusingchiralderivatizingagents,suchas

Mosher'sacid,

or

europium

basedshiftreagents,ofwhichEu(DPM)3

wastheearliest.2021/4/934Chiralauxiliarieswereintroducedby

E.J.Corey

in1978

andfeaturedprominentlyintheworkof

DieterEnders.Aroundthesameenantioselectiveorganocatalysiswasdeveloped,withpioneeringworkincludingthe

Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechertreaction.Enzyme-catalyzedenantioselectivereactionsbecamemoreandmorecommonduringthe1980s,

particularlyinindustry,

withtheirapplicationsincluding

asymmetricesterhydrolysiswithpig-liveresterase.Theemergingtechnologyof

geneticengineering

hasallowedthetailoringofenzymestospecificprocesses,permittinganincreasedrangeofselectivetransformations.Forexampleintheasymmetrichydrogenationof

statin

precursors.2021/4/9352021/4/9362021/4/9372021/4/938从国际上看，美国、日本和德国是不对称合成研究的强国，其原创性研究工作在世界上有重大的影响，引领着不对称合成研究发展的方向和趋势。例如，史一安发展的以天然糖为原料的手性酮催化剂及“史环氧化反应”、美国的List和Barbas研究小组报道的脯氨酸催化剂、Jacobsen发展的手性硫脲催化剂、日本的Akiyama和Terada发展的手性磷酸催化剂，使得手性有机小分子催化成为近10年不对称合成研究的一个新热点。在不对称合成的新概念和新策略方面，日本的Noyori等提出的“不对称放大”、Mikami提出的“不对称活化”、Shibasaki提出的“协同催化”、美国的Yamamoto与Faller提出的“不对称毒化”等概念为设计手性催化剂提供了全新的思路。此外，日本的Soai等提出的“不对称自催化”和美国的Sharpless等提出的“配体加速催化反应”等策略也是不对称合成研究的新领域。2021/4/939目前我国具有较大影响的工作包括：陈新滋等合成的阻转异构的联吡啶膦配体，已转移到国际工业界进行应用开发；周其林等发展的手性螺环骨架的配体已经引起国际知名公司的关注，多个配体被国内外同行广泛应用，并被列入Aldrich和Strem等试剂目录；林国强小组发明的新型手性双烯配体，合成方便，被列入Aldrich试剂目录。围绕手性催化中催化剂的选择性和效率等难题，旨在寻找高选择性高效率的手性催化剂、实现催化剂的回收和循环利用、探讨不对称诱导机理以及发展不对称反应新方法和新策略等研究，是当前不对称合成研究的关键内容。2021/4/940四、手性化合物的来源天然产物外消旋体的拆分不对称合成2021/4/941直接从天然来源获得天然存在的手性化合物品种很多，其中含量较大的那些天然手性化合物常称为“手性源”化合物D-（+）-葡萄糖D-（-）-果糖L-谷氨酸（+）-酒石酸（-）-薄荷醇（1R,2S)-麻黄碱2021/4/942五、催化剂有机配体金属络合物常见的一些配体结构：2021/4/9432021/4/944有机小分子催化剂氨基酸和胺类铵盐、唑盐类有机磷硫脲类2021/4/945酶催化2021/4/946六、不对称合成的基本方法以手性天然产物为原料合成手性底物控制的不对称合成手性辅基控制的不对称合成手性试剂控制的不对称合成手性催化剂控制的不对称合成双不对称合成2021/4/947Enantiomerspossessidenticalenergiesandhenceshouldbeproducedinequalamountsbyanundirectedprocess,leadingtoa

racemicmixture.Acommonsolutionistointroduceachiralfeaturewhichwillpromotetheformationofoneenantiomeroveranother,viainteractionsatthe

transitionstate.Thisisknownas

asymmetricinduction

andcaninvolvechiralfeaturesinthe

substrate,

reagent,

catalyst

orenvironmentandworksbymakingthe

activationenergy

requiredtoformoneenantiomerlowerthanthatoftheopposingenantiomer.2021/4/948以手性天然产物为原料合成自然界形成的天然产物许多是对映纯的化合物，如氨基酸是L-型的，碳水化合物是D-型的，还有天然萜类化合物、甾族化合物及天然羟基酸都可以作为合成手性化合物的起始原料2021/4/949用L-苏氨酸可以制备手性元α，β-环氧丁酸，用于合成抗菌药物2021/4/950手性底物控制的不对称合成反应物的反应中心一般与已存在的手性单元相邻，在手性单元诱导下，与反应试剂作用后生成新的手性单元2021/4/951

用含手性结构的丙酸酯作为烯醇化试剂与醛反应，可高选择性的生成syn-醛醇缩合产物2021/4/952手性辅基控制的不对称合成在反应底物分子中引入含手性单元的辅基，由于在辅基手性的诱导下，临近的反应中心与反应试剂作用生成新的手性单元，然后除去手性辅基得到手性产物。常用的手性辅基有手性胺、肼、脯氨醇、恶唑烷、噁唑啉、亚砜和Evans试剂2021/4/953

手性肼与醛酮反应可以生成手性腙，后者在强碱下在α-碳上不对称烃化，除去手性辅基后得到α-手性的羰基化合物2021/4/954手性试剂控制的不对称合成用手性试剂直接将无手性的反应底物转化为手性产物。缺点是要使用化学计量的对映纯手性试剂，手性试剂没法回收2021/4/955

金属氢化物如氢化铝锂在手性二胺或手性氨基醇存在下能不对称的还原羰基化合物得到相应的手性醇2021/4/956手性催化剂控制的不对称合成仅使用催化量的手性催化剂，使无手性的反应物直接转化为手性物。这一方法是最经济有效且对环境友好的不对称合成方法2021/4/957Jacobsen环氧化反应2021/4/958双不对称合成在手性反应底物和手性试剂或手性催化剂双重手性因子控制下的不对称合成，对同时形成两个新的手性单元特别有价值2021/4/959七、不对称合成反应烯键的立体选择性反应羰基化合物的立体选择性反应2021/4/960烯键的立体选择性反应不对称氢化反应不对称环氧化反应不对称双羟基化反应不对称氨基羟基化反应不对称环丙烷化反应不对称Diels-Alder反应2021/4/961不对称氢化反应催化氢化反应产率高，产物后处理简单，是工业上广泛应用的合成反应。不对称催化加氢是研究最早、最有成效的不对称反应之一。不对称氢化反应主要包括以下三类不饱和键的不对称加成2021/4/9622021/4/963Novartis公司开发的不对称催化氢化合成S-异丙甲草胺的技术这可以看作是不对称合成中的一个里程碑。2021/4/964Sharpless环氧化（AE)反应烯丙式醇的不对称环氧化反应是美国化学家Sharpless发现的不对称合成新方法，特点有（1）很高的选择性，（2）底物适用面宽，不管烯丙醇双键上有什么取代基，基本都能反应（3）产物绝对构型可以预测紫杉醇是一种从红豆杉树皮中分离得到的具有很强的抗肿瘤活性的化合物，对转移性卵巢癌和乳腺癌有显著疗效，对肺癌也确定有疗效，是迄今三种最重要的植物来源的抗癌药之一2021/4/9652021/4/966不对称双羟基化（AD)反应AD反应在合成上的成功应用已有很多报道，如一种从西红柿中分离提出重要生物活性化合物secosyrin的全合成的关键步骤便用了AD反应喜树碱是从我国珙桐科植物喜树中提取出来的具有很强抗癌活性的化合物2021/4/9672021/4/968不对称氨基羟基化（AA）反应许多天然存在或合成的有重要生物活性化合物都含有β-氨基醇的结构单元，因此在碳碳双键上同时加上氨基和羟基在合成上有很重要的意义2021/4/969不对称环丙烷化反应许多药物含有手性环丙烷结构，如β-内酰胺类抗生素西司他丁，高效低毒农药除虫菊酯，具有抗癌活性的分子curacin2021/4/970不对称Diels-Alder反应Diels-Alder是构建六元环最重要的方法，也是形成新碳碳键的重要方法，反应能形成四个新的手性中心，理论上可能形