药理学教案 - 曲阜中医药学校

药理学教案第一章药理学总论-绪言【目的要求】1． 掌握药理学、药物、药效动力学、药代动力学的概念。熟悉药理学的学科任务。2． 了解药物与药理学的发展简史。【教学内容】（一）药理学的性质与任务1． 药理学（pharmacology）是研究药物与机体之间相互作用和规律及原理的一门学科。2． 药物（drug）是用以防治及诊断疾病的物质，在理论上指凡能影响机体器官生理功能及（或）细胞代谢活动的化学物质都属于药物的范畴。3．药效动力学(药效学,pharmacodynamics)研究药物对机体的作用、作用规律及作用原理。4．药代动力学(药动学,pharmacokinetics)研究机体对药物的作用及作用规律。5．药理学的学科任务（1） 阐明药物作用机制；（2） 提高药物疗效；（3） 研究开发新药；（4） 发现药物新用途；（5） 探索细胞生理、生化及病理过程。（二） 药物与药理学的发展史1． 药物学阶段中国的《神农本草经》、《本草纲目》为药物学的发展做出了重要的贡献。2．药理学的发展德国化学家F.W.Serturner(1783-1841)分离吗啡；后来相继发现士的(1819)，咖啡因(1819)，奎宁(1820)，阿托品(1831)；德国微生物学家P.Ehrlich(1906)发现新胂凡纳明；德国R.Buchhneim(1820-1879)建立第一个药理学试验室；JN.Langley（1905）提出受体学说；20世纪药理学新领域及新药的发现：抗生素、抗精神病药、抗高血压药、镇痛药、基因药等。我国药理学家在麻黄碱、吗啡镇痛作用部位及青蒿素的研究方面做了重要贡献。3．药理学从实验药理学到器官药理学，进一步发展到分子药理学；并出现了许多药理学分支如临床药理学（Clinicalpharmacology）、生化药理学（Biochemicalpharmacology）、分子药理学（Molecularpharmacology）、免疫药理学（Immunopharmacology）、心血管药理学（Cardiovascularpharmacology）、神经药理学（Neuropharmacology）、遗传药理学（Pharmacogenetics）、化学治疗学（Chemotherapy）等。（三）药理学在新药的研究与开发中的作用新药包括化学药、中药和生物药品新药研究过程分：临床前研究包括药学、药理学研究临床研究售后调研（四）学习药理学的参考书1.侯晞主编《药理学》山东科学技术出版社2．杨世杰主编《药理学》人民卫生出版社附一、处方药与非处方药1.处方药(1) 疾病必须由医生或试验室确诊，使用药物需医师处方，并在医生指导下使用，如治疗心血管疾病的药物。⑵可产生依赖性的药物：吗啡类、中枢性药物等。⑶药物本身毒性较大：如抗肿瘤药。⑷刚上市的新药：对其活性、副作用还要进一步观察。2.非处方药（nonprescriptiondrugs,overthecounterdrugs,OTC）二、药品名称1.中文采用中国药品通用名称（药典名称）2.英文采用国际非专利药名（Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances,INM）3.商品名（trademarkname）例：中文名：普萘洛尔英文名：Propranolol商品名：心得安，恩得来，萘心安，inderal,angilol,cardinol.第二章药物效应动力学【目的要求】1．掌握药物的基本作用及治疗效果。2． 掌握药物作用的量效关系。3． 熟悉药物作用机制。了解构效关系。4． 掌握药物与受体相互作用的相关概念。了解受体类型及第二信使。【教学内容】（一） 药物的基本作用和效应1． 药物作用与药理效应药物作用（drugaction）是指药物对机体细胞的间的初始作用，是动因，是分子反应机制。药理效应(pharmacologicaleffect)是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。功能提高称兴奋（exicitation）；功能降低成为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。2．药物作用的临床效果治疗作用(therapeuticeffects)是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。（1）对因治疗（etiologicaltreatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，成对因治疗，或称治本。（2）对症治疗(symptomatictreatment)用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标。（3）补充治疗(supplementarytherapy)也称替代疗法(replacementtherapy)用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。不良反应(adversereactions,ADR)：凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。（1）副作用(sidereaction)在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。（2）毒性反应(toxicreaction)药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。急性毒性(acutetoxication)、慢性毒性（chronictoxication）和特殊毒性如致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。（3）后遗效应(aftereffect,residualeffect)停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。（4）停药反应(withdrawalreaction,rebound,反跳)突然停药原有的疾病加剧。（5）变态反应(allergicreaction，hypersensitivereaction，过敏反应)药物产生的病理性免疫反应。（6）特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。（二） 药物剂量与量效关系1．剂量效应关系(dose-effectrelationship)药理效应与剂量在一定范围内成正比例。剂量反应曲线(dose-responsecurve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。2．量反应（gradedresponse）药理效应以数或量表示。最小有效浓度(minimumeffectiveconcentration,阈浓度,thresholdconcentration,Cmin)药物产生最小效应的浓度。最小有效量（minimumeffectivedose）亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂量。最大效应(效能，maximumefficacy,Emax)药物产生最大效应的能力。个体差异(individualvariability)效价强度(potency)能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。3．质反应（（quantalresponse,all-or-non-response）药理效应用全或无、阳性或阴性表示。半数有效量(medianeffectivedose,ED50)引起半数试验动物反应的药物剂量。半数有效浓度（concentrationfor50%ofmaximumeffect,EC50）引起半数试验动物反应的药物剂量。中毒量(toxicdose)引起中毒的剂量。最小中毒量（minimumtoxicdose）)引起中毒的最小剂量。致死量（lethaldose）)引起动物死亡的剂量。半数致死量（medianlethaldose,LD50）引起半数试验动物死亡的药物剂量。极量（maximumdose）最大治疗量。治疗指数(therapeuticindex,TI)＝TD50/ED50orTC50/EC50orLD50/ED50（三）药物的作用机制药物的作用机制(mechanismsofaction)或称药物作用原理(principleofaction)是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。1. 理化反应2. 参与或干扰细胞代谢过程伪品掺入（counterfeitincorporation）抗代谢药（antimetabolites）3. 影响生理物质转运4. 对酶的影响5. 作用于细胞膜的离子通道6. 影响核酸代谢affectingnucleotideacidmetabolism7. 非特异性作用8. 受体学说（四）药物与受体1．受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。受体的性质：a灵敏性(sensitivity)b特异性(specificity)c饱和性(saturability)d可逆性(reversibility)〔R〕+〔L〕≒〔RL〕→效应〔E〕+〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕'→E+代谢物质e多样性(multiple-variation)2．配体(ligand)能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质或药物）。3．受体与药物的相互作用(1) 占领学说（OccupationtheorybyClark,1926）药物作用强度与药物占领受体的数量成正比,药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时,药物效应增强,当全部受体被占领时,药物效应达Emax.[A]+[R]=[AR]→→E，KD=[A][R]/[AR]KD:解离常数；由于[RT]=[R]+[AR](RT:代表受体总数)[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]；因为只有AR是有效的，E/Emax=[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]当[A]=0,E=0当[A]>>KD,[AR]/[RT]=100%,Emax，[AR]max=[RT]当[AR]/[RT]=50%,EC50,KD=[A]KD代表药物与受体的亲和力(mole)，即药物与受体结合的能力。KD越大，亲和力越低。pD2=-logKD内在活性（intrinsicactivitybyAriens1954）:α；即药物激动受体的能力。0≤α≤100%，E/Emax=α[AR]/[RT]储备受体(sparereceptorsbyStephenson1956)沉默受体(silentreceptors)(2) 速率学说(ratetheory)(3) 二态学说(two-modeltheory)5． 激动药与拮抗药（1）激动药(agonist)与受体有亲和力又有内在活性药物。完全激动药(fullagonist):α=1部分激动药(partialagonist,mixedagonist):与受体有亲和力，但内在活性较弱（α<1）。（2）拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力，而无内在活性的药物（α=0）。竞争性拮抗药(competitiveantagonist)与激动药竞争同一受体的拮抗药。配体(L)，拮抗药(I)[RT]=[R]+[LR]+[IR]，[LR]/[RT]=[L]/KD+[L][LR]/[RT]=[L]/[L]+KD(1+[I]/KI)药物的作用取决于[I]/KI，[I]浓度愈高或KI愈小,效应低，拮抗作用强。如果[LR]/[RT]→100%,激动药的量效反应曲线可以被竞争性拮抗药平行右移。如果增加竞争性激动药浓度，仍可达到Emax。E/Emax=[L]/(KD+[L])=[L']/[L']+KD(1+[I]/KI)[L']/[L]-1=[L]/KI[L']/[L]是剂量比(doseratio),如将[L]到[L]/[L]倍,即能克服[I]的拮抗作用。pA2是拮抗参数(antagonismparameter)：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加1倍时才能达到原效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数，pA2=-log[I]=-logKI非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。（五）受体类型1．门控离子通道型受体(ligand-gatedchannelreceptors，receptorscontainingionchannel)N,GABA受体等属门控离子通道型受体。2．G蛋白偶联受体(Gproteincouplingreceptor)Gs,Si,Gt(transducin),Goα,β,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG等受体属G蛋白偶联受体。3．具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosinekinaseactivityreceptor)胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)、胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。4．细胞内受体(cellularreceptor)甾体激素、vitaminA,D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。5．细胞因子受体(cytokinreceptor)白细胞介素(interleukin)、红细胞生成素(erythropoietin)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulatingfactors)、粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受体属细胞因子受体。

（六）第二信使(thesecondmessenger)1.环磷腺苷(cyclicadenosine-3',5'-monophosphate,cAMP)β,D1,H2→Gs→cAMP↑α,D2,M,opioid→GI→cAMP↓2.环磷鸟苷(cyclicguanosine-3',5'-monophosphate,cGMP)3.肌醇磷脂(phosphatidylinositol)α1,H1,5-HT1,M1,M3.等受体通过肌醇磷脂。4．钙离子(calciumion)(七)受体的调节(theregulationofreceptor)1.向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptordesensitization)受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。2．向上调节(up-regulation):受体增敏(receptorhypersitization)受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。第三章 药物代谢动力学【目的要求】1.了解药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。掌握首关消除概念及细胞膜两侧pH对药物吸收和分布的影响。2．熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化3．掌握药代动力学基本参数的药理学意义。了解房室模型及意义。【教学内容】（一） 药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）1.药物的吸收(absorption)吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少，称为首关消除(firstpasselimination)。经过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度，称生物利用度。药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。2.药物的分布(distribution)是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。影响分布的因素①药物本身的物理化学性质（包括分子大小、脂溶性、pKa等）。②药物与血浆蛋白结合率：结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。③组织器官的屏障作用，如血脑屏障、胎盘屏障。④细胞膜两侧体液的pH。如细胞内液pH（约为7.0）略低于细胞外液（约7.4）、弱碱性药在细胞内浓度略高，弱酸性药在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移，并减少肾小管的重吸收加速自尿排泄。分布容积（Vd）等于体内总药量（mg）与血药浓度（mg/L）的比值。即Vd=A（mg）/C（mg/L），单位为升（L）。3.药物的生物转化(biotransformation)又称代谢，是指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂，反之则称肝药酶的抑制剂。4.药物的排泄(excretion)排泄是药物从体内排出体外的过程。肾脏是药物排泄的主要器官。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾小管对药物的重吸收。有些药物如洋地黄毒甙，部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后，随胆汁排入小肠，在小肠水解后游离药物又被吸收，称肝肠循环(hepato-enteralcirculation)。洋地黄毒甙中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合，结合物随粪便排泄，打断肝肠循环。乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。（二）．体内药量变化的时间过程1.时量关系（时效关系）概念及其曲线：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。若纵坐标为效应，则药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。2.生物利用度(bioavilability)亦可用口服药物的时量关系曲线下面积（AUC）与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示，即F=AUC（口服）/AUC（静脉）×100%(三)．药物消除动力学1.一级动力学消除：体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。其微分方程式为：dC/dt=-k.C1;积分方程式为：Ct=Co.e-kt。多数药物以一级动力学消除。2.零级动力学消除体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。其微分方程式为：dC/dt=-k.Co,积分方程式为：Ct=Co-k部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。1. 清除率（clearanse,CL）单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净称除率,CL=K.Vd,它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标。4.连续恒速给药的动力学一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经5个t1/2后所达到的血药浓度称稳态血浓（Staadystateconcentration,Css）。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。任何途径给药都需经过5个t1/2达Css，停止给药经过5个t1/2体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个t1/2时，首次剂量加倍可立即达到Css。为维持Css所需剂量称维持量（Dm）。立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL）。当给药时间间隔为一个t1/2时，负荷量等于2倍的维持量。(四)药动学参数的概念、药理学意义及各参数间的相互关系1. 半衰期（t1/2）血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t1/2）。2. 消除速率常数（K）单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数。半衰期与消除速率常数之间的关系可用t1/2=0.693/K来表示。3. .生物利用度(bioavilability，):F=AUC((op))/AUC(iv)x100%4. 清除率（clearanse,CL）:CL=K.Vd5. 分布容积（Vd）等于体内总药量与血药浓度的比值，即Vd=A（mg）/C（mg/L），单位为升（L）。它不是一个真实的体积，只能近似的说明药物在体内分布的广狭程度。分布容积大的药物,组织分布广，反之则组织分布少。(五)房室模型药物进入机体后，从体内消除过程比较复杂。为了形象的描述药物的体内过程，研究人员设计了多种动力学模型。1. 一房室模型即把机体看作一个均一容器，药物进入体内后立即均匀分布。2. 二房室模型把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室，血流不丰富的组织器官（如皮肤、肌肉、神经等）为周边室。药物首先进入中央室，进入中央室的药物又向周边室分布，中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。第四章影响药物作用的因素及合理用药[目的要求]掌握影响药物作用的因素及合理用药原则。[教学内容] 一.影响药物作用的因素（一） 药物方面因素包括药物的剂型、联合用药配伍禁忌及药物间的互作用。两种以上药物联合应用时，效应增强称协同作用，效应减弱称拮抗作用。临床应选用疗效协同而毒性拮抗的药物配伍应用。药物在体外配伍直接发生物理或化学的相互作用而影响药物疗效或应用后发生毒性反应称配伍禁忌。（二） 机体方面因素包括1. 年龄小儿特别是新生儿或早产儿，各种生理功能及自身调节功能尚未发育完全，对药物的反应比成年人更敏感。老年人血浆蛋白量较低，体内水分较少，脂肪较多，故药物的血浆蛋白结合率低，水溶性药物分布容积小，而脂溶性药物分布容积大。老年人肝肾功能减退，药物消除率下降。另外老年人对许多药物的反应特别敏感。这些因素都会使同样剂量下老年人反应强烈或发生毒性反应2病理情况同时存在其他疾病也会影响药物的疗效。尤其肝肾功能不足时，药物在肝脏的生物转化及肾排泄功能发生障碍，消除速率变慢，易发生毒性反应，适当延长给药间隔或减少给药量可解决。2. 其他如性别、遗传异常、心理因素等也会影响药物的作用4.机体对药物的反应性机体对药物的反应性可因人、因时以及用药时间的长短等而异。连续用药后机体对药物的反应性降低，需增加剂量才能恢复原效应，称耐受性。病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物的敏感性降低称耐药性，又叫抗药性。短期内反复应用数次后药效降低甚至消失称快速耐受性。长期连续使用某种药物，停药后发生主观不适或出现严重的戒断症状称依赖性。前者是精神依赖，又称习惯性。后者是物质依赖，停药会出现严重的生理机能紊乱，对机体产生危害，又称成瘾性。无病情需要而大量长期应用药物称药物滥用。麻醉药品的滥用不仅对用药者危害大，对社会危害也极大。二．合理用药原则合理用药应达到既能充分发挥药物疗效，又要避免或减少不良反应。据此提出几条原则：1.明确诊断，针对适应症选药。2.根据药理学特点选药。3.了解和掌握影响药物作用的各种因素。4.对因、对症治疗并举。5对病人始终负责，密切观察用药后的反应，及时调整剂量或更换药物。第五章传出神经系统药理概论第一节 传出神经系统的分类第二节 传出神经系统的递质和受体作用于传出神经系统的药物主要影响作用于传出神经系统的递质和受体的功能，即通过影响递质的合成、贮存、释放、代谢等环节或直接与受体结合产生生物效应。一、 传出神经系统的递质(一)化学传递学说发展(二)传出神经突触的超微结构(三)传出神经递质的生物合成、贮存NA生物的合成主要在神经末梢。酪氨酸进入神经元后，经羟化酶催化生成多巴，再经脱羧酶催化生成多巴胺，进入囊泡由多巴胺β-羟化酶催化，合成为NA，并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于此。在整个合成过程中酪氨酸羟化酶是作为一种限速酶。ACh的合成主要在胆碱能神经末梢。与其合成有关的酶胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶A。胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成ACh。进而转运至囊泡与ATP和囊泡蛋白并存。(四)传出神经递质的释放1、胞裂外排2、量子化释放3、其他释放机制共同传递(五)传出神经递质的消失Ach作用的消失主要通过被突触间隙的乙酰胆碱酶（AchE）所分解，每一分子的AchE在一分钟内能完成水解105分子的Ach，其中水解产物胆碱可被摄入神经末梢，作为Ach再合成原料。NA的失活主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取1。释放量的NA约有75－90%被这种方式所摄取。摄取进入神经末梢突触的NA可进一步转运进入囊泡中贮存，即为囊泡摄取。部分未进入囊泡的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO）破坏。许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA即为摄取2。这种摄取方式对NA的摄取量较大，但其亲合力则远低于摄取1。且被摄取2摄入组织的NA并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和MAO所破坏，因此可认为，摄取1为贮存型摄取，摄取2为代谢型摄取。二、 传出神经系统的受体（一） 受体命名能与Ach结合的受体称为乙酰胆碱受体。可分为毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体（N胆碱受体）。可与NA、AD结合的受体称肾上腺素受体，可分为α肾上腺素受体（α受体）和β肾上腺素受体（β受体）。（二） 受体分型1、 胆碱受体亚型五种亚型：M1、M2、M3、M4、M5。2、 N胆碱受体亚型Nm受体、Nn受体。3、 肾上腺素受体分型α受体亚型主要为α1、α2两种亚型，其中α1、α2受体已被克隆出六种亚型基因，而β受体进一步分为β1、β2、β3三种亚型。（三） 受体功能及其分子机制1、 M胆碱受体鸟核苷酸结合调节蛋白（G蛋白）耦联的超级家族受体2、 N胆碱受体配体门控离子通道型受体3、 肾上腺素受体G蛋白耦联受体，第三节传出神经系统的生理功能机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而产生效应往往相互拮抗，同时兴奋时，占优势的神经效应通常会显现出来。如窦房结，当肾上腺素能神经兴奋时，引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，是以后者效应为优势的。故两类神经兴奋时，常表现为心率减慢，作用部位及功能见表1。表1传出神经系统的主要受体功能生理指征 肾上腺素受体兴奋 胆碱受体兴奋 类型 效应 效应心脏 心率收缩力传导自律性 β1β1β1β1 +++++++++ M受体 +++++++平滑肌 动脉静脉 α1，α2β1,β2 收缩舒张 无作用无作用 气管支气管 β2 舒张+ 收缩++ 胃壁肠壁括约肌 α1α2β2α1α2β2β2α1 舒张+舒张+收缩+ 收缩+++收缩+++舒张+ 胆囊胆道 β2 舒张+ 收缩+ 膀胱逼尿肌三角肌与括约肌 β2α1 舒张+收缩++ 收缩+++舒张++ 瞳孔开大肌瞳孔扩约肌睫状有肌 α1-β2 收缩(散)++-舒张(远)+ 无作用收缩(瞳)+++收缩(近)+++腺体 汗腺分泌 α1 +(手心) （交）+++ 唾液腺分泌 α1β K+和H2O淀粉酶+ K+和H2O+++ 支气管腺体 α1β2 减少增加 分泌+++代谢 肝脏糖代谢骨骼肌糖代谢脂肪代谢 α1β2β2α1β2β3 糖原分解、异生肝糖原分解+脂肪分解+++ 无作用无作用无作用第四节ENS药物的作用形式和分类一、基本作用形式：1、直接作用于受体2、影响递质合成、转运、贮存、释放与失活二、药物的分类第六章胆碱受体激动药第一节M胆碱受体激动药一、胆碱酯类乙酰胆碱ACh为胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内AChE水解，故毒性较小。因作用广泛，选择性差，主要用于动物实验。【药理作用与机制】1.心血管系统（1）血管舒张：静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞M3亚型，导致内皮依赖性舒张因子（EDRF）即一氧化氮（NO）释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛。（2）减慢心率：亦称负性频率作用。ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。（3）减慢房室结和浦肯野纤维传导：即为负性传导作用。ACh可延长房室结和浦肯野纤维的不应期，使其传导减慢。（4）减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。心室的胆碱能神经支配较少，因此，尽管ACh对心室肌有一定抑制作用，但它对心房收缩的抑制作用大于心室。ACh除了对心室肌的直接抑制作用以外，还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动，抑制心室收缩力。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体，抑制交感神经末梢NA释放，从而使心室收缩力减弱。（5）缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。2.胃肠道ACh可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。3.泌尿道ACh可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩，使膀胱最大自主排空压力增加，降低膀胱容积，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀胱排空。4.其他ACh可增加多种腺体的分泌、收缩支气管、兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感受器。当ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视。此外，ACh尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神经节兴奋，肌肉收缩。由于ACh不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。醋甲胆碱醋甲胆碱作用时间较长，主要用于口腔粘膜干燥症，偶用于支气管高敏性的诊断。卡巴胆碱卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。但选择性差、作用广泛、副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，故较少全身给药，目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。贝胆碱贝胆碱不易被胆碱酯酶水解。可用于术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留症等的治疗。也可用于手术后尿潴留及口腔粘膜干燥症的治疗。二、生物碱类毛果芸香碱毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品），是从南美洲小灌木毛果芸香属植物中提出的生物碱。【药理作用与机制】能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺交感神经）节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，尤其对眼和腺体作用较明显。1.眼（1） 缩瞳：本药可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。（2）降低限内压：毛果芸香碱通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进人巩膜静脉窦，使眼内压下降。（3）调节痉挛：毛果芸香碱激动睫状肌M受体使环状肌纤维向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以看清远物。毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛。2.腺体毛果芸香碱（10～15mg皮下注射）可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加。3.平滑肌除兴奋眼内瞳孔括约肌和睫状肌外，本药还能兴奋肠道平滑肌、支气管平滑肌、子宫、膀胱及胆道平滑肌。【临床应用】1、青光眼2.虹膜炎【不良反应】毛果芸香碱过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状，可用足量阿托品对抗，并采用对症疗法和支持疗法。第二节N胆碱受体激动药烟碱，亦称尼古丁，由烟叶中提取，可兴奋自主神经节NN受体和神经肌肉接头的NM胆碱受体。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药胆碱酯酶可分为乙酰胆碱酯酶（AChE）和假性胆碱酯酶两类，前类亦称真性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，后一类胆碱酯酶对乙酰胆碱特异性较低。下面所提及的主要是乙酰胆碱酯酶（AChE）。AChE通过下列三个步骤水解ACh：①ACh分子中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同时ACh分子中的羰基碳与AChE酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键结合，形成ACh与AChE的复合物；②ACh与AChE复合物裂解为胆碱和乙酰化AChE；③乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，使酶的活性恢复。抗胆碱酯酶药与ACh一样也能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑制，从而导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。一、易逆性抗AChE药【药理作用与机制】1.眼本类药物结膜用药时可使结膜充血，并可收缩瞳孔括约肌和睫状肌，而引起缩瞳和调节痉挛，使视力调节在近视状态。由于上述作用可促使眼房水回流，从而使眼内压下降。2.胃肠道不同的抗AChE药对胃肠道平滑肌具不同作用。新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，其作用主要为阻碍了ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容排出。3.骨骼肌神经肌肉接头大多数强效抗AChE药对骨骼肌主要作用是通过其抑制神经肌肉接头AChE活性，但亦有一定的直接兴奋作用。一般认为抗AChE药可逆转由竞争性神经肌肉阻断剂引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。4.其他由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠及胰腺等均受胆碱能节后纤维支配，故低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用。这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩。【临床应用】抗AChE药主要用于治疗重症肌无力、腹气胀和尿潴留、青光眼和解救竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。新斯的明【药理作用与机制】新斯的明（neostigmine）可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用，即可激动MN胆碱受体。此外尚能直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体。其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强。【体内过程］为季铰类化合物，其溴化物口服后吸收少而不规则，新斯的明既可被血浆中的AChE水解，亦可在肝脏代谢。不易进人中枢神经系统。【临床应用】重症肌无力、腹气胀及术后尿潴留、阵发性室上性心动过速、对抗竞争性神经肌肉阻断药过量等。【不良反应】与胆碱能神经过度兴奋症状相似，包括进行性流涎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。过量时可导致胆碱能危象，表现为大量出汗、尿便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛、前额疼痛和心律失常。还可出现胸闷和喘鸣。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心脏停搏。禁用于机械性肠或泌尿道梗阻病人。吡斯的明吡斯的明的作用类似于新斯的明，起效缓慢，作用时间较长。主要用于治疗重症肌无力，亦可用于治疗麻痹性肠梗阻和术后尿潴留。不良反应与新斯的明相似，但M胆碱受体效应较弱。毒扁豆碱毒扁豆碱作用与新斯的明相似，但无直接激动受体作用。其结构为叔胺类化合物，可进入中枢。眼内局部应用时，其作用类似于毛果芸香碱，但较强而持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下降。吸收后外周作用与新斯的明相似，表现为M、N胆碱受体激动作用，进人中枢后亦可抑制中枢AChE活性而产生作用。临床主要用于治疗青光眼。与毛果芸香碱相比，本药奏效较快，刺激性亦较强，长期给药时，患者不易耐受，可先用本药滴眼数次后，改用毛果芸香碱维持疗效。本药滴眼后可致睫状肌收缩而引起调节痉挛，并可出现头痛。滴眼时应压迫内眦，以免药液流人鼻腔后吸收中毒。本药全身毒性反应较新斯的明严重，大剂量给药时可致呼吸麻痹。依酚氯铵依酚氯铵抗AChE作用明显减弱，但对骨骼肌仍有较强作用，本药显效较快，但维持时间较短，用药后可立即改善症状，使肌肉收缩力增强，但维持时间很短，5～15分钟后作用消失，故不宜作为治疗用药。临床上常用于诊断重症肌无力，尚可用于鉴别在重症肌无力的治疗过程中症状未被控制是由于抗AChE药过量或不足。安贝氯铵安贝氯铵作用类似于新斯的明，但较持久，主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。加兰他敏加兰他敏作用与新斯的明类似，可用于重症肌无力、脊髓灰白质炎后遗症等治疗，也可用于治疗竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。地美溴按地美溴铵为一种作用时间较长的易逆性抗胆碱酯酶药，主要用于青光眼治疗，适用于治疗无晶状体畸形的开角型青光眼及对其他药物无效的青光眼病人。他克林他克林能易逆性抑制中枢胆碱酯酶活性，能较长时间滞留在中枢，主要用于阿尔茨海默病的治疗。肝毒性为本药最常见和最重要的副作用。二、难逆性抗AChE药--有机磷酸酯类（一）中毒机制有机磷酸酯类作用机制为可与AChE牢固结合，形成难以水解的磷酰化AchE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内就"老化"。此时即使用AChE复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的AChE出现，才可水解Ach，此过程可能需要几周时间。（二）中毒表现1.急性中毒2.慢性中毒(三）中毒防治1.预防2.急性中毒的治疗（1）消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的2％碳酸氢钠溶液或1％盐水反复洗胃，直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒，可用2％碳酸氢钠溶液或0.9％盐水冲洗数分钟。（2）解毒药物：(1)阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物。能迅速对抗体内ACh的毒蕈碱样作用。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、燥动不安等对抗作用较差。应尽量早期给药，并根据中毒情况采用较大剂量，直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品与AChE复活药合并应用的治疗措施。（2）AChE复活药：AChE复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。常用药物有碘解磷定、氯解磷定和双复磷。碘解磷定碘解磷定（派姆，PAM）进人体内后，与AChE生成磷酸化AChE和解磷定的复合物，后者进一步裂解为磷酰化解磷定，同时AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性。此外，碘解磷定也能与体内游离有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效。碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对植物神经系统功能的恢较差。对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的ACh的作用，故应与阿托品合用。一般治疗量时，不良反应少见。剂量过大或静脉注射速度过快时，可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、恶心、呕吐和心率加快等。由于本药含碘，可引起口苦、咽痛和对注射部位有刺激性。氯解磷定氯解磷定（PAM-CL）其药理作用和临床应用与碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液较稳定，可肌内注射或静脉注射给药。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊等。由于其使用方便，不良反应较少，故临床上较为常用。第八章胆碱受体阻断药（Ⅰ）--M胆碱受体阻断药第一节阿托品和阿托品类生物碱阿托品【药理作用与机制】阿托品（atropine）作用机制为竞争性拮抗M胆碱受体。大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。1.腺体阿托品通过M胆碱受体的阻断作用抑制腺体的分泌。其对不同腺体的抑制作用强度不同，唾液腺与汗腺对其最敏感。其次为泪腺及呼吸道腺体。较大剂量也减少胃液分泌。阿托品对胰腺液、肠液分泌基本无作用。2.眼(1)扩瞳：由于阿托品可阻断虹膜括约肌的M胆碱受体，故使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌功能占优势，使瞳孔扩大。（2）眼内压升高：由于瞳孔扩大，使虹膜退向外缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流人巩膜静脉窦，造成眼内压升高。故青光眼患者禁用。（3）调节麻痹：阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘，从而使悬韧带拉紧，晶状体变为扁平，其折光度降低，只适合看远物，而不能将近物清晰地成像于视网膜上。造成看近物模糊不清，即为调节麻痹。3.平滑肌阿托品对多种内脏平滑肌具松弛作用，它可抑制胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动的幅度和频率，从而缓解胃肠绞痛，尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为显著。阿托品可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度；但对胆管、输尿管和支气管的解痉作用较弱。阿托品对胃肠括约肌作用常取决于括约肌的机能状态，如当胃幽门括约肌痉挛时，阿托品具有一定松弛作用，但作用常较弱或不恒定。阿托品对子宫平滑肌作用较弱。4.心脏（1）心率：治疗量的阿托品（0.4～0.6mg）在部分病人常可见心率短暂性轻度减慢，可能是由于它阻断了副交感神经节后纤维上的M1胆碱受体（即为突触前膜M1受体），从而减弱突触中ACh对递质释放的抑制作用所致。较大剂量阿托品，由于窦房结M2受体被阻断，解除了迷走神经对心脏抑制作用，可引起心率加快。（2）房室传导：阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常。5.血管与血压治疗量阿托品对血管活性与血压无显著影响。大剂量的阿托品可引起皮肤血管舒张，出现潮红、温热等症状。舒血管作用机制未明，但与其抗M胆碱作用无关，可能是机体对阿托品引起的体温升高后的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接舒血管作用所致。6.中枢神经系统较大剂量（1～2mg）可轻度兴奋延脑和大脑，5mg时中枢兴奋明显加强，中毒剂量（10mg以上）可见明显中枢症状。［体内过程］【临床应用］1.解除平滑肌痉挛适用于各种内脏绞痛，对胃肠绞痛、膀胱刺激症状如尿频、尿急等疗效较好，但对胆绞痛或肾绞痛疗效较差，常需与阿片类镇痛药合用。2.制止腺体分泌用于全身麻醉前给药。也可用于严重的盗汗及流涎症。3.眼科（1）虹膜睫状体炎（2）验光配眼镜：阿托品具有调节麻痹作用，此时由于晶状体固定，可准确测定晶状体的屈光度。但阿托品作用持续时间较长，其调节麻痹作用可维持2～3天，故现已少用。只有儿童验光时用，因儿童的睫状肌调节机能较强，须用阿托品发挥其充分的调节麻痹作用。4.缓慢型心律失常阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常。5.抗休克对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性体克患者，可用大剂量阿托品治疗，能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。但对休克伴有高热或心率过快者，不用阿托品。【不良反应与注意事项】阿托品作用广泛，临床上应用其中一种作用时，其他的作用则成为副作用。常见不良反应有口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。但随着剂量增大，其不良反应可逐渐加重，甚至出现明显中枢中毒症状。此外，误服过量的颠茄果、曼陀罗果、洋金花或莨菪根茎等也可出现中毒症状。阿托品的最低致死量成人为80～130mg，儿童约为10mg。阿托品中毒解救主要为对症治疗，并可用毒扁豆碱等解救。【禁忌证］青光眼及前列腺肥大等。东莨菪碱东莨菪碱（Scopolamine）在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制，表现为困倦、遗忘、疲乏、少梦、快动眼睡眠（REM）相缩短等。东莨菪碱主要用于麻醉前给药，尚可用于晕动病、帕金森病的治疗。我国用于中药麻醉的主药洋金花，其主要成分即为东莨菪碱，因此可用东莨菪碱来代替洋金花进行中药麻醉。东莨菪碱外周作用与阿托品相似，仅在作用强度上略有差异。禁忌证同阿托品。山莨菪碱山莨菪碱（anisodamine，654－2）具有与阿托品类似的药理作用，但其对血管平滑肌和内脏平滑肌的解痉作用选择性较高。主要用于感染性休克，也可用于内脏绞痛，如胃肠平滑肌痉挛、胆道疼痛等。不良反应和禁忌证与阿托品相似，但毒性较低。二、阿托品的合成代用品（一）合成扩瞳药后马托品、托吡卡胺、环喷托酯、尤卡托品等，与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适合于一般的眼科检查。（二）合成解痉药1.季铵类解痉药溴丙胺太林（普鲁本辛）2.叔胺类解痉药贝那替秦（胃复康）（三）选择性M1受体阻断药哌仑西平第九章胆碱受体阻断药（Ⅱ）--N胆碱受体阻断药第一节NN受体阻断药（神经节阻断药）美加明、咪噻吩：过去曾用于高血压的治疗，但因降压过于剧烈，且不良反应较多，如体位性低血压、口干、便秘、视力模糊等，故已少用。第二节NM受体阻断药（骨骼肌松弛药）一、除极化型肌松药琥珀胆碱[药理作用]激动NM受体，先出现短暂的肌束震颤，很快转为松弛，2min达高峰，4-5min后肌松作用消失。[临床应用]1、麻醉辅助用药2、气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作。[不良反应]1、呼吸肌麻痹不能用新斯的明解救。2、肌束震颤3、眼内压升高4、血钾升高5、遗传性假性胆碱酯酶活性低的特异质病人及有机磷中毒患者对其高度敏感。6、氨基苷类抗生素和多肽类抗生素与其有协同作用。二、非除极化型肌松药筒箭毒碱[药理作用]阻断NM受体，使骨骼肌松弛，作用维持时间较琥珀胆碱长。[临床应用]麻醉辅助用药[不良反应]1、呼吸肌麻痹可用新斯的明解救。2、重症肌无力患者慎用。3、吸入性麻醉药如乙醚、氟烷等与之有协同作用。4、具有神经节阻断和促进HA释放作用。加拉碘胺泮库溴铵类：近年较安全的新型肌松药。第十章肾上腺素受体激动药第一节化学和构效关系第二节a、β体激动药肾上腺素【药理作用与机制】为a、β受体激动药。l．血管皮肤、粘膜血管以a受体占优势，呈显著的收缩反应，肾脏血管次之。骨骼肌血管以β2受体为主，呈舒张反应。AD可增加冠状动脉血流量可能由于心脏舒张期相对延长及心肌代谢产物腺苷增加所致。对脑血管及肺血管作用较弱。2．心脏AD激动心肌、窦房结和传导系统的βl受体从而加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，心脏搏出量和心排出量都增加，但可提高心肌代谢率和兴奋性，易引起心律失常。3．血压小剂量和治疗量AD使心肌收缩力增强，心率和心排出量增加，皮肤粘膜血管收缩，均可使收缩压和舒张压升高。但是，同时舒张骨骼肌血管，可以抵消或超过对皮肤粘膜血管的收缩作用，而使舒张压不变或下降，脉压增大，有利于血液对各组织器官的灌注。大剂量AD除强烈兴奋心脏外，还可使血管平滑肌的a1受体兴奋占优势，尤其是皮肤、粘膜、肾脏和肠系膜血管强烈收缩，使外周阻力显著增高，收缩压和舒张压均升高。4．支气管平滑肌AD激动支气管平滑肌的β2受体，舒张支气管平滑肌。AD尚能激动支气管粘膜的a受体，使之收缩，有利于消除哮喘时的粘膜水肿。此外，AD尚可作用于支气管粘膜层和粘膜下层肥大细胞上的β2受体，抑制抗原引起的肥大细胞释放组胺和其他过敏性物质。5．代谢AD可促进肝糖原分解和糖原异生，升高血糖和乳酸。其升高血糖作用是通过激动肝脏的β2和a受体而产生。AD尚促进脂肪分解，使血中游离脂肪酸增加，这可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解为游离脂肪酸和甘油。一般认为上述作用是通过激动脂肪细胞的β受体而产生。6．中枢神经系统大剂量时可出现中枢兴奋症状，如呕吐、激动、肌强直，甚至惊厥等。【体内过程】1．吸收口服无效。肌内注射因骨骼肌血管舒张故作用过于强烈。一般采用皮下注射。2．代谢外源性和肾上腺髓质分泌的AD进人血液循环后，立即通过摄取和酶的降解失活。灭活AD和NA的酶主要有COMT和MAO。3．排泄主要经过肾脏排泄。【临床应用】1．心脏骤停2．过敏性休克3．支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应4．局部应用与局麻药合用，鼻粘膜和齿龈止血。【不良反应与注意事项】心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。剂量大或注射过快，可致心律失常或血压骤升。禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进患者。慎用于老年和糖尿病患者。麻黄碱麻黄碱（ephedrine）是从中药草麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。【药理作用与机制】为a、β在肾上腺素受体激动药，尚可促进肾上腺素能神经递质的释放。与AD比较，本药的特点是：①性质稳定，可口服；②中枢兴奋作用较显著；③收缩血管、兴奋心脏、升高血压和松弛支气管平滑肌作用都较AD弱而持久；④对代谢的影响很微弱；③连续使用可发生快速耐受性。【临床应用】1．蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的辅助用药以预防低血压。2．鼻粘膜充血及鼻塞。3．用于防治轻度支气管哮喘。4．缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤粘膜症状。【不良反应与注意事项】当剂量过大或敏感者可引起震颤、焦虑、失眠、心悸和血压升高等，为了避免失眠，不宜在晚饭后服用。多巴胺【药理作用与机制】在外周，本药除激动DA受体外，也激动a和β受体发挥作用。其作用除与剂量或浓度有关外，还取决于靶器官中各受体亚型的分布和药物受体选择性的高低。低剂量时（滴注速度约为每分钟2μg/kg），主要激动血管的D1受体，而产生血管舒张效应，特别表现在肾脏、肠系膜和冠状血管床。DA可增加肾小球滤过率、肾血流量和Na+的排泄，故适用于低心排出量伴肾功能损害性疾病如心源性低血容量休克。剂量略高时（滴注速度约为每分钟10μg/kg），由于激动心肌β1受体和促进NA释放，表现为正性肌力作用，但心率加速作用不如异丙肾上腺素显著。可使收缩压和脉压上升，但不影响或略增加舒张压，总外周阻力常不变。高浓度或更大剂量时则激动a1受体使血管收缩、肾血流量和尿量减少。［体内过程］口服无效；主要静脉给药。t1/2约为2分钟。不易透过血脑屏障。【临床应用】主要用于抗休克，对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者较为适宜，治疗时应注意补充血容量及纠正酸中毒。本药尚可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。【不良反应与注意事项】偶见恶心、呕吐。如剂量过大或滴注过快可出现呼吸困难。心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等。一旦发生，应减慢滴注速度或停药，反应可消失。必要时可用酚妥拉明拮抗之。第三节a受体激动药一、a1、a2受体激动药去甲肾上腺素【药理作用与机制】为a1、a2受体激动药，对βl受体激动作用较弱，对β2受体几无作用。1．血管激动血管a1受体，使血管，特别是小动脉和小静脉收缩。以皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管，对脑、肝、肠系膜，甚至骨骼肌血管都有收缩作用。但可使冠状动脉血流量增加。2．心脏NA主要激动心脏β1受体，加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴奋效应比AD为弱。在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢。剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但较AD为少见。3．血压NA有较强的升压作用。人静脉滴注小剂量（10μg／分钟）可使外周血管收缩，心脏兴奋，收缩压和舒张压升高，脉压略加大。较大剂量时血管强烈收缩，外周阻力明显增高，使血压明显升高且脉压变小，导致包括肾、肝等组织的血液灌注量减少。4、其他仅在大剂量时才出现血糖升高。其对中枢神经系统的作用也较弱。【体内过程】口服无效。皮下或肌内注射因剧烈的局部血管收缩，吸收很少，故主要由静脉滴注给药。主要被去甲肾上腺素能神经摄取并进一步被肝脏和其它组织的COMT和MAO代谢，经肾脏排泄。静正常人24小时尿中儿茶酚胺的代谢产物以VMA为主，约占儿茶酚胺代谢物总量的90％。【临床应用】仅限于早期神经源性休克以及嗜铬细胞瘤切除后或药物中毒时的低血压。本药稀释口服，可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用。【不良反应与注意事项】静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤，本药禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。间羟胺问羟胺（阿拉明）为a1、a2肾上腺素受体激动药。既有直接对肾上腺素受体的激动作用，也有通过释放NA而发挥的间接作用。主要作用是收缩血管、升高血压，升压作用比NA弱、缓慢而持久。临床用于早期休克或其它低血压状态。二、a1受体激动药去氧肾上腺素去氧肾上腺素（苯肾上腺素；新福林）为a1受体激动药，可用于阵发性室上性心动过速。本药尚能激动瞳孔开大肌的a1受体，使之收缩，产生扩瞳作用，主要在眼底检查时用作快速短效的扩瞳药。甲氧明甲氧明为a1受体激动药，可用于腰麻或全身麻醉等状态下的低血压。也可用于其它方法治疗无效的阵发性室上性心动过速。第四节β受体激动药一、β1、β2受体激动药异丙肾上腺素【药理作用与机制】β受体激动药对β1、β2受体的选择性很低，对a受体几无作用。1．心脏具有典型的β1受体激动作用，表现为正性肌力作用、正性缩率作用和传导加速等，可使心排出量增加，收缩期和舒张期缩短。与AD比较，异丙肾上腺素加速心率和加速传导的作用较强，对心脏正位起搏点有显著兴奋作用，也较少引起心律失常，如心室纤颤。2．血管和血压可激动β2受体而舒张血管，主要是舒张骨骼肌血管，对肾血管和肠系膜血管的舒张作用较弱，对冠状动脉也有舒张作用。由于心脏兴奋和血管舒张，故收缩压升高或不变而舒张压略下降，脉压增大。3．平滑肌除血管平滑肌外，本药也激动其他平滑肌的β2受体，特别对处于紧张状态的支气管、胃肠道平滑肌都具有舒张作用。其对支气管平滑肌的舒张作用比AD强。4．其他具有抑制组胺及其他炎症介质释放的作用。升血糖作用较AD弱，在治疗量时，中枢兴奋作用不明显，过量时引起呕吐、激动、不安等。【临床应用】1．心搏骤停2．房室传导阻滞3．休克目前临床已少用。4．支气管哮喘急性发作。【不良反应与注意事项】常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等，过量可致心律失常甚至室颤。禁用于心绞痛、心肌梗死、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤患者。二、β1受体激动药多巴酚丁胺与异丙肾上腺素比较，本药的正性肌力作用比正性频率作用显著。主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭。三、β2受体激动药本类药物选择性地激动β2受体，使支气管、子宫和骨骼肌、血管平滑肌松弛，对心脏β1受体作用较弱。与异丙肾上腺素比较，本类药物具有强大的解除支气管平滑肌痉挛作用，而无明显的心脏兴奋作用。常用的药物有：沙丁胺醇、特布他林、克仑特罗、奥西那林、沙美特罗等，临床主要用于治疗支气管哮喘。第十一章肾上腺素受体阻断药第一节a受体阻断药一、al、a2受体阻断药酚妥拉明本药为短效a受体阻断药，能使血管扩张，肺动脉压和外周血管阻力降低，血压下降。血管舒张作用是由于其能直接舒张血管平滑肌及大剂量时阻断a受体所致。由于血管舒张、血压下降而反射性兴奋心脏，加上本药可阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜a2受体，促进NA释放，致使心肌收缩力增强、心率加快及心排出量增加，有时可致心律失常。亦可翻转AD的升压作用。本药也能阻断5－HT受体。促进肥大细胞释放组胺，还具有阻断钾通道及拟胆碱作用，兴奋胃肠道平滑肌的作用可被阿托品所拮抗。【临床应用】1．外周血管痉挛性疾病2．静脉滴注NA外漏3．休克4．急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭5．嗜铬细胞瘤【不良反应与注意事项】大剂量酚妥拉明可引起体位性低血压，注射给药可产生心动过速、心律失常和诱发或加剧心绞痛。冠心病、胃炎和胃十二指肠溃疡病人慎用。妥拉唑林妥拉唑林（tolazoline）为短效a受体阻断药，作用、应用、不良反应与酚妥拉明相似，酚苄明酚苄明是长效的a受体阻断药，具有起效慢、作用强和作用持久的特点。可阻断a1和a2受体，扩张血管，降低外周血管阻力，明显地降低血压，尚有较弱的抗5－HT和抗组胺作用。临床主要用于治疗外周血管痉挛性疾病，亦可用于嗜铬细胞瘤和休克的治疗。主要不良反应是体位性低血压。常见心动过速、鼻塞、口干、恶心、呕吐等。三、a1受体阻断药a1受体阻断药对动脉和静脉上的a1受体有较高的选择性阻断作用，在扩张血管、降低外周阻力、血压降低的同时，加快心率的作用较弱。临床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等，主要用于高血压病和顽固性心功能不全的治疗。四、a2受体阻断药育亨宾（yohimbine）为选择性a2受体阻断药。育亨宾主要用作实验研究中的工具药，并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。第二节β受体阻断药［药理作用与机制］1．β受体阻断作用（1）心脏：阻断心脏β受体，使心率减慢，心排出量和心收缩力降低，血压稍有下降。（2）血管与血压：短期应用β受体阻断药，由于血管β2受体的阻断和代偿性交感反射，各器官血管除脑血管外，肝、肾、骨骼肌以及冠状血管的血流量都有不同程度的下降；但有报道认为，长期应用总外周阻力可恢复至原来水平。β受体阻断药对正常人血压影响不明显，而对高血压患者具有降压作用，本类药物用于治疗高血压病，疗效可靠，但其降压机制复杂，可能涉及药物对多系统β受体阻断的结果。（3）支气管：β受体阻断药使支气管平滑肌收缩而增加呼吸道阻力。但这种作用较弱，对正常人影响较小；但在支气管哮喘患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作，。（4）代谢：对代谢的影响包括：①糖代谢：普萘洛尔不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，这可能由于其拮抗了低血糖促进儿茶酚胺释放所致的糖原分解。须注意用胰岛素的糖尿病病人加用β受体阻断药时，其β受体阻断作用往往会掩盖低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时发现。②脂肪代谢：β受体阻断药可减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放。（5）肾素：β1受体阻断药能减少交感神经兴奋所致肾素的释放，其作用部位可能在肾小球球旁细胞的β受体上（在人为β1受体）。2．膜稳定作用3．内在拟交感活性有些β受体阻断药在与β受体结合时，会产生一定程度的β受体激动效应，即ISA。具有ISA的β受体阻断药的特点有：对心脏抑制作用和对支气管平滑肌收缩作用较弱；增加药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平状态时，可产生心率加快和心排出量增加等作用。【体内过程】1．吸收脂溶性高的药物如普萘洛尔、美托洛尔等口服易吸收，但首过消除明显，生物利用度低；而水溶性高的药物如阿替洛尔，口服吸收差，但首过消除较低，生物利用度较高。由于肝脏代谢功能的个体差异较大，故首过消除大的药物其血浆浓度的个体差异也较大。2．分布3．消除脂溶性高的β受体阻断药主要在肝脏代谢，脂溶性低的β受体阻断药如阿替洛尔和纳多洛尔主要以原形从肾脏排泄。【临床应用］1．心律失常2．高血压病3．心绞痛、心肌梗死4．慢性心功能不全5．其他噻吗洛尔减少房水形成，降低眼内压，用于治疗原发性开角型青光眼。另外，普萘洛尔治疗甲状腺功能亢进、偏头痛和酒精中毒等有一定疗效。【不良反应与注意事项】常见不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等，应用不当，可引起下列较严重的不良反应。1．诱发或加重支气管哮喘2．抑制心脏功能3．外周血管收缩和痉挛4．反跳现象第十四章镇静催眠药概述一、 定义与分类能够引起镇静和近似生理睡眠的药物，称为镇静催眠药（sedative-hypnotics）。小剂量产生镇静作用，较大剂量可产生催眠作用。按化学结构分为三类1、 苯二氮卓类：如地西泮（安定）、氟西泮（氟安定）2、 巴比妥类：如苯巴比妥、戊巴比妥3、 其他类：如水合氯醛、甲丙氨酯二、 共同药理作用特点1、 剂量不同，药效不同镇静催眠药从小剂量到大剂量，可产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉（苯二氮卓类大剂量也不产生）、中毒、死亡等2、 易产生耐受性、依赖性现在常用镇静催眠药为苯二氮卓类，由于其有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几乎已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。第一节苯二氮卓类(benzodiazepines)一、分类1、 长效类（t1/2≥20h）：地西泮（diazepam）、氟西泮（flurazepam）等2、 中效类（t1/2：6-20h）：奥沙西泮（oxazepam,去甲羟基安定）、氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠宁）等3、 短效类（t1/2<6h）：三唑仑（triazolam,甲基三唑氯安定）等二、体内过程1、吸收：口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。2、分布：血浆蛋白结合率高，脑组织中浓度较高，可蓄积于脂肪组织和肌组织中。3、 代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。4、 排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排除。三、 作用与用途1、 抗焦虑作用小于镇静剂量即可，是治疗焦虑症的首选药。可能是药物选择性作用于边缘系统的效果。持续性焦虑状态，可选用长效类药物；间断性严重焦虑患者，可选用中、短效类药物。2、 镇静催眠作用（1） 缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。（2） 对快相睡眠影响小，反跳较轻，对慢相睡眠延长，但无明显不良后果。（3） 安全性高。对入睡困难者，选用起效快、短效类药物较好；保持睡眠困难及早醒者，选用长效类较好。此外，应注意对因治疗。镇静：（1）作用快，确实；（2）安全范围大；（3）短暂性记忆丧失。可用于手术麻醉前给药，心脏电击复律或内窥镜检查前给药等，多用地西泮静脉注射。3、 抗惊厥作用所有本类药物都有抗惊厥作用，临床用于治疗破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒引起的惊厥。地西泮是用于癫痫持续状态的首选药。4、 中枢性肌肉松弛作用对中枢神经病变和局部病变引起的肌张力增高、肌肉痉挛可起到肌肉松弛作用，但单用本类药物达不到外科手术要求的肌松效果。四、 作用机制苯二氮卓类（BZ）作用机理为增强GABA能神经的传递功能和突触抑制效应，还能增强