特殊人群的临床用药课件

2,7-9特殊人群用药-4版特殊人群的临床用药

2,7-9特殊人群用药-4版第2章临床药动学

第7章妊娠期和哺乳期合理用药

第8章新生儿及儿童用药

第9章老年人用药主要内容2,7-9特殊人群用药-4版第2章

临床药动学

（药物的体内过程）药理作用、作用机制药物效应动力学药物代谢动力学吸收、分布、代谢、排泄机体药物2,7-9特殊人群用药-4版药物代谢动力学(药动学,pharmacokinetics)

研究内容：研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，定性描述药物在体内的变化过程(absorption,distribution,metabolism,elimination,ADME)研究体内药物浓度随时间变化的规律，主要以数学模型与公式定量地描述药物随时间改变的变化过程(Time-effectrelationship)2,7-9特殊人群用药-4版一、药物通过细胞膜的方式2,7-9特殊人群用药-4版简单扩散(simplediffusion)脂溶性药物扩散，依赖膜两测药物浓度差，借助其脂溶性从高浓向低浓转运，为被动转运，不耗能。绝大部分药物按此方式转运。离子障(ion-trapping)绝大多数药物弱酸性或弱碱性药物。非解离型（分子状态）的药物脂溶性高，易通过细胞膜脂质层。解离型（离子状态）的药物极性高，不易通过细胞膜，被限制在膜的一侧。

药物pKa值和解离比例用Handerson-Hasselbalch公式计算2,7-9特殊人群用药-4版2,7-9特殊人群用药-4版临床意义:主要应用在药物中毒的解救上。如服用碳酸氢钠，可碱化血液和尿液，促进弱酸性药物苯巴比妥排泄；服用氯化铵，可酸化血液和尿液，促进弱碱性药物美加明排泄。2,7-9特殊人群用药-4版2.滤过(filtration)水溶性药物扩散，依赖膜两测浓度差，借助流体静压或渗透压从高浓向低浓转运，为被动转运，不耗能。药物分子量小于100~150道尔顿采用此方式。易化扩散(facilitateddiffusion)

需载体转运，具饱和性，可发生竞争性抑制现象。不能逆电化学差转运，不需要能量，为被动转运。2,7-9特殊人群用药-4版主动转运

(activetransport)需载体转运，具饱和性，可发生竞争抑制现象。ATP供能或逆电化学差转运，需耗能。Schematicdiagramillustatingthesynergisticroleofmetabolicenzymesandeffluxtransporters.2,7-9特殊人群用药-4版P-糖蛋白（P-glycoprotein)肠道肾脏胆道血脑屏障胎盘屏障影响药物通透细胞膜的因素药物 解离度 药物分子通透系数（脂溶度）细胞膜 膜表面积大小 膜两侧药物浓度差 膜厚度体液 pH值血流量通透量=（C1-C2）

面积

通透系数

厚度胃肠道给药

口服小肠粘膜 舌下颊粘膜 直肠直肠粘膜 首关消除(firstpasselimination)二、吸收

(absorption)药物自用药部位转运进入血液循环的过程。可避开首关消除呼吸道给药 鼻咽部喷雾剂 小支气管沉积10

m左右微粒肺泡吸收5

m左右微粒经皮给药脂溶性药物注射给药静脉注射(intravenousinjection,iv)肌内注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)三、分布

(distribution)

药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程。1.与血浆蛋白结合D＋PDP影响因素有游离型药物浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白的亲和力。结合型药物为无活性形式，不能跨膜转运。药物与血浆蛋白结合的特异性低，易发生竞争性置换的药物相互作用。器官血流量与再分布(redistribution)吸收的药物通过血循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移。如硫喷妥钠。与组织细胞结合药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。如：碘、钙、氯喹、庆大霉素。四、代谢(metabolism)

或生物转化(biotransformation)

药物在体内所发生的化学结构改变。Ⅰ相反应：

——氧化、还原和水解反应。代谢失活，增加极性。少数代谢活化，毒性增加。Ⅱ相反应：

——结合反应。与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸结合。极性进一步增加。主要酶系：细胞色素P450酶系统（肝药酶）

(cytochromeP450enzymaticsystem,CYP）为亚铁血红素－硫醇盐蛋白超家族主要存在于微粒体和线粒体中据氨基酸序列同一性分为17个家族和许多亚家族受多因素影响，药物个体差异大肝药酶诱导/抑制剂和药物代谢的诱导/抑制作用2,7-9特殊人群用药-4版药物代谢反应和参与代谢酶metabolitesphaseⅠphaseⅡ2,7-9特殊人群用药-4版六、排泄（excretion）

药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。肾脏排泄 肾小球过滤 肾(近曲)小管分泌主动分泌 肾(远曲)小管重吸收被动扩散尿液pH胆汁排泄 肝肠循环(hepatoenteralcirculation)其它排泄：汗液、唾液、泪液、乳汁等2,7-9特殊人群用药-4版由肾小管主动分泌排泄的常用药物弱酸性药物有： 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。弱碱性药物有： 阿米洛利、吗啡、5-羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。2,7-9特殊人群用药-4版第7章

妊娠期和哺乳期合理用药妊娠期、分娩期、哺乳期2,7-9特殊人群用药-4版一、妊娠期母体药动学特征1.

吸收： 口服吸收慢、少、持久 胃酸分泌减少 胃肠排空、蠕动减慢2,7-9特殊人群用药-4版2.分布：血浆总药浓降低，结合型减少，游离型增加 血容量、体液量增加 白蛋白减少 配体增加2,7-9特殊人群用药-4版3.

代谢：肝药酶活性变化不一部分药物代谢增加（苯妥英钠）

我们的研究结果： CYP1A1↑

CYP

3A4↓GST↓

CYP2E1→UDPGT→2,7-9特殊人群用药-4版4.排泄：早期心博量↑→肾血流量↑排泄↑晚期肾动脉受压→肾血流量↓排泄↓2,7-9特殊人群用药-4版二、妊娠期胎儿药动学特点1.

吸收 羊水肠道循环2.

分布 胎肝、脑、心脏中游离浓度高，避 免母体快速静脉给药

肝、脑体积大，脂性大，且20~40%药从脐静脉经静脉导管直接进入下腔静脉2,7-9特殊人群用药-4版3.

代谢 部位—胎肝、肾上腺等 活性—比成人低可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒 性增加。4.排泄肾小球滤过率低，排泄慢水溶性代谢产物在体内蓄积（如沙利度胺事件）2,7-9特殊人群用药-4版三、胎盘的作用1.药物转运功能部位：血管合体膜方式：简单扩散、主动转运、胞饮、滤过 影响因素： 胎盘—膜厚度、膜表面积、胎盘血流量 药物—脂溶性、分子量、解离度、蛋白结合力2,7-9特殊人群用药-4版

2.

药物代谢功能 存在多种亚型药物代谢酶，能代谢内源物(如甾体类激素)和外源物(环境毒物、药物)等。 地塞米松不经胎盘代谢，用于治疗胎儿疾病；泼尼松经胎盘代谢活性降低，用于治疗孕妇疾病。2,7-9特殊人群用药-4版四、妊娠期合理用药1.不同妊娠时期用药特点 1月内“全”或“无”现象，可致流产 1~3月内影响器官和系统发育，造成畸形3月后牙、神经系统、女性生殖系统功能异常2,7-9特殊人群用药-4版2,7-9特殊人群用药-4版药物对胎儿危害的分类标准A:动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全；B:动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实；C:仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实；D:临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替代药；X:证实对胎儿有危害，禁用。2,7-9特殊人群用药-4版2,7-9特殊人群用药-4版2.用药原则

尽量少用，单用 避免用新药 必要时终止妊娠2,7-9特殊人群用药-4版

3.

妊娠期常用药物

抗感染药细菌感染——PG真菌感染——克霉唑、制霉菌素寄生虫感染——甲硝唑(?)、氯喹强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全2,7-9特殊人群用药-4版

抗惊厥药——MgSO4 平喘药——ß2受体激动药、氨茶碱 降血糖药——胰岛素 肾上腺皮质激素——泼尼松 性激素类药——保胎用黄体酮（少量、短时）2,7-9特殊人群用药-4版五、分娩期合理用药(1)

镇痛药哌替啶(2)

麻醉药采用局麻或硬膜外麻(3)

引产和促分娩药缩宫素(4)治疗早产药直接抑制子宫收缩MgSO4、沙丁胺醇、硝苯地平PG合成酶抑制剂地诺前列酮2,7-9特殊人群用药-4版(5)防治子痫抽搐药——

MgSO4

作用机制

肌松作用：与Ca2+拮抗，阻断N-M接头 扩管作用：促进血管内皮PGI2合成，扩管降压 中枢抑制：降低依赖Mg2+ATP酶，减轻脑水肿

毒性反应与抢救 毒性反应抑制心脏、呼吸、膝反射消失 观察指标 膝反射、呼吸、尿量 抢救措施 葡萄糖酸钙、吸O2、人工呼吸等2,7-9特殊人群用药-4版五、哺乳期合理用药药物经母乳进入新生儿的量取决于： 药物分布到母乳中的数量（一般1~2%） 与分子量、解离度、脂溶性、弱碱性有关 新生儿从母乳中摄入的药量新生儿特点： 白蛋白少，代谢活性低，排泄能力弱2,7-9特殊人群用药-4版2,7-9特殊人群用药-4版第8章

新生儿及儿童用药2,7-9特殊人群用药-4版一、用药特点脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢和排泄速度慢。随出生体重、生后日龄的改变，药物代谢和排泄速度变化很大。病儿之间用药个体差异大。在病理状况下，各功能均减弱。2,7-9特殊人群用药-4版二、药动学特点1.吸收(absorption)脂溶性药物口服吸收差。皮肤吸收好，但易致过敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用静脉或皮下注射，防止渗出和高渗血症。2,7-9特殊人群用药-4版2.

分布(distribution)(1)白蛋白合成减少，游离型药物增加。 禁用高血浆蛋白结合率的药物 内源性配体(如胆红素)竞争结合增强(2)体液量大，脂肪含量低，致水溶性药物分布广泛，血浓低，而脂溶性药物血浓高。(3)血脑屏障发育不全，中枢药作用增强。2,7-9特殊人群用药-4版3.

代谢(metabolism)(1)Ⅰ相酶在出生1周后达成年人水平，Ⅱ相酶发育不完善。故脂溶性药物代谢减慢。(2)新生儿肝比重大(4%)，对新生儿药物代谢有利。(3)游离型药物增加，药物代谢代偿性加快。2,7-9特殊人群用药-4版4.

排泄(elimination)(1)肾小球数量少(30%)，药物排泄减慢。(2)酸碱与水盐代谢调节能力差，易出现平衡失调。2,7-9特殊人群用药-4版三、药效学特点1.中枢神经系统发育较迟，中枢脂肪量大，BBB发育不完善，对中枢药敏感。2.水盐代谢 易失水，对泻药、利尿药耐受性差。 钙盐代谢旺盛，慎用影响骨、牙生长药物。2,7-9特殊人群用药-4版(3)内分泌系统扰乱内分泌药物，影响小儿身体和智力发育(4)遗传性疾病多发生于小儿首次用药(5)免疫反应新生儿过敏反应少、低 幼儿、儿童过敏反应多而重2,7-9特殊人群用药-4版四、影响小儿用药的因素1.

母亲用药 与新生儿撤药综合症：镇痛药和镇静催眠药 乳母用药：锂、氯霉素、丙硫氧嘧啶 孕期治疗给药： 激素：早产儿肺透明膜病 苯巴比妥：高胆红素血症 地高辛：胎儿心脏病2,7-9特殊人群用药-4版四、影响小儿用药的因素2.

新生儿黄疸与用药

G-6-PD缺乏：如磺胺类、VitK、呋喃类 抑制葡萄糖醛酸转移酶：如新生霉素竞争与白蛋白结合：如磺胺类、水杨酸盐3.

红细胞膜功能不全 胎儿血红蛋白含量高易氧化，如非那西丁。4.药物代谢功能不完善 主要指II相结合功能，如氯霉素。5.

凝血功能障碍 凝血功能不健全，多种药物可诱发出血。6.用药顺应性小儿不合作。 2,7-9特殊人群用药-4版五、小儿合理用药1.给药剂量计算方法

(1)按体重(g/kg)给药体重计算方法： <6m月龄×0.6+3(kg) ≥6m月龄×0.5+3(kg) ≥1y年龄×2+8(kg)以成人剂量推算小儿剂量，对年幼儿偏小，对年长儿偏高。2,7-9特殊人群用药-4版(2)据体表面积

科学性强

小儿剂量=(成人剂量×小儿体表面积)/成人体表面积 体表面积(m2)=0.035×体重+0.1(≤30kg)

每增加5kg，增加0.1m2(﹥30kg)

不适于新生儿和小婴儿。2,7-9特殊人群用药-4版(3)据成人剂量折算

常用2,7-9特殊人群用药-4版总之，初次用药慎重，从小量开始，注意观察(4)据药动学参数较合理，应用受限原理：根据血药浓度监测计算出各药的各种药动学参数，如生物利用度、分布容积、半衰期等。2,7-9特殊人群用药-4版2.

给药途径与方法

胃肠道常用水剂、乳剂、粉末 严重时鼻饲胃管或肛门给药 胃肠道外皮下、肌注2,7-9特殊人群用药-4版3.必要时实行治疗药物监测（TDM）应用指征 安全范围小 毒性大 个体差异大 中毒表现隐蔽2,7-9特殊人群用药-4版已开展的药物

中枢药（抗癫痫药、抗精神病药） 心血管药（抗心律失常药、强心苷） 抗生素（氨基苷、氯霉素） 解热镇痛药（对乙酰基氨酚、阿司匹林） 抗恶性肿瘤药2,7-9特殊人群用药-4版第9章老年人用药2,7-9特殊人群用药-4版一、用药特点(1)用药机会、种类较多，疗程较长。(2)主观选择药物的愿望强。(3)用药个体差异大。(4)用药顺应性差（对医嘱执行的程度）。(5)用药不良反应发生率高。2,7-9特殊人群用药-4版二、药动学特点1.吸收(absorption)

吸收少、慢而持久

胃酸分泌减少 胃排空速度、肠蠕动减慢 胃肠、肝血流量减少（首过消除减弱）2,7-9特殊人群用药-4版2.分布(distribution)

水溶性分布少，脂溶性分布广，结合型减少

机体组成成分改变:水分减少、脂肪增加 血浆蛋白改变:白蛋白合成

，

1酸性糖蛋白

（弱酸性、中性药物）（弱碱性药物）

主要影响高血浆蛋白结合率（＞80%）药物3.代谢(metabolism)

药物代谢减慢

肝血流量减少

肝体积减小，数目减少 肝药酶活性降低，肝药酶诱导或抑制作用减弱用药量应为年轻人的1/3~1/2肝功能正常代谢功能正常4.排泄(elimination)排泄减慢

肾体积缩小（20%） 肾小球数目减少（30%~50%） 肾血流量降低（50%~60%） 主要经肾排泄药物，需减量或延长给药间隔时间2,7-9特殊人群用药-4版三、药效学特点心血管系统变化：心输出量、心脏指数及动脉顺应性降低，压力感受器敏感性降低，对利尿药和降压药敏感，易发生药物性体位性低血压。神经系统变化：脑萎缩，脑细胞数目减少，脑血流量降低，导致中枢神经系统功能减弱，中枢兴奋药作用减弱，中枢抑制药作用增强。

2,7-9特殊人群用药-4版内分泌系统变化：受体减少，激素水平降低（如性激素、糖皮质激素）。免疫功能变化：细胞免疫、体液免疫功能减弱。免疫功能降低使抗生素治疗无效，但药物变态反应并未明显减少。同化作用减弱，异化作用增强：凝血因子合成减少，