甲状腺功能亢进病例分享

冠县人民医院内分泌科

甲功异常病例1例病史资料患者：姓名王某某年龄19岁地址冠县主诉：心慌、胸痛1月。现病史：患者1月前无诱因出现心慌、胸痛，呈针扎样疼痛，伴手抖，无食欲亢进、低热、盗汗，在当地诊所治疗，具体用药不详，症状稍缓解。7天前患者诉上述症状较前加重，伴多汗、易怒、咳痰，为求进一步诊治，遂来我院就诊。自发病起，神志清，精神可，大小便正常，体重减轻约4Kg。既往史：“青霉素”过敏史。查体：生命体征：T：38度，P：146次/分，BP：130/75mmHg阳性体征：甲状腺未触及肿大，双手水平震颤（+）辅助检查：血常规：白细胞：6.6*109/l，HGB：170g/l，,PLT:271*109/l，NE%：44%。甲状腺功能：TSH：0.02mIU/l,FT4:64.51pmol/l,FT3:21.05pmol/l,TPOAB:120.8IU/ml.——（影像学资料甲状腺彩超：双侧甲状腺滤泡囊肿，考虑TI-RADS3类，双侧甲状腺血流丰富。心电图：窦性心动过速，不完全性右束支阻滞。入院诊断甲状腺功能亢进症治疗思路1.忌碘饮食，注意休息，补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素。2.心悸明显者给β受体阻滞剂3.针对甲亢治疗抗甲状腺药物131I手术治疗经过1.忌碘饮食2.复合vitb1天3次，1次1片

普萘洛尔1天3次，1次1片3.甲巯咪唑10mgtid4.维生素B4:1天3次，1次1片葡醛内酯：1天3次，1次2片治疗随访半月后患者再次入院。主诉：四肢间断性无力10余天。现病史：患者诉10余天前无明显诱因出现肢体无力，起初行走稍有障碍，后无力症状缓解，后“食用2个汉堡”后起床突然摔倒在地，前往中心医院就诊，考虑“低钾血症”，给与氯化钾口服液后症状缓解，今日“食用数块巧克力”后出现不能站立、下肢为著，伴有轻微疼痛。为求进一步诊治，收住我科。治疗评估体征:P;120次/分，神志清，精神可，甲状腺无肿大，下肢肌力3+。血常规:白细胞：3.7*109/l，HGB：162g/l，,PLT:243*109/l。肝功能:谷丙转氨酶：80u/l,谷草转氨酶：31u/l，肌酐：68umol/l，尿素：5.8mmol/l。甲状腺功能：TSH：0.27mIU/l,FT4:45.15pmol/l,FT3:14.61pmol/l,TPOAB:225.6IU/ml.血钾：2.81mmol/l。肌酶谱：未见明显异常。甲状腺彩超：符合桥本氏甲状腺炎。治疗本次诊断：甲亢性周期性麻痹治疗经过：患者诉应用“甲巯咪唑”后1周出现全身散在皮疹，伴皮肤瘙痒，加用“扑尔敏、氯雷他定”等药物后症状稍缓解，且用药后出现肝功能损害。治疗调整：甲巯咪唑为5mgtid口服普萘洛尔20mgtid口服异甘草酸镁150mgqd静滴氯化钾口服液10mltid口服转归：患者仍间断皮肤瘙痒，建议转上级医院行碘131治疗。治疗体会甲亢药物治疗需要注意哪些问题？

患者是否为以ATD作为一线治疗的合适候选人？ATD作为甲亢的决定性治疗指证：（1）青少年及儿童甲亢患者；（2）病情较轻，病程较短，甲状腺肿大程度较轻者；（3）患甲亢的孕妇；（4）甲状腺次全切除后复发，又不适于用放射性碘治疗者；（5）甲亢伴严重突眼者，可先用抗甲状腺药物；（6）甲亢伴心脏病，出血性疾病，不适于放射性碘治疗者。12决定药物治疗后医师面临的问题应采用哪种药物？甲巯咪唑？PTU？治疗多长时间能达到缓解？药物剂量对疾病缓解是否有影响？多大的初始剂量能使患者的病情得到控制？治疗过程中是否同时，或在ATD治疗后予以甲状腺素可减少复发的机会？13抗甲状腺药物抗甲状腺药物的作用机制甲巯咪唑和PTU的特点比较抗甲状腺药物的副反应14抗甲状腺药物作用机理抑制甲状腺激素合成--阻断甲状腺过氧化酶（TPO）介导的甲状腺球蛋白（Tg）上酪氨酸残基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用抑制淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状自身抗体（TSAb）水平下降

PTU大剂量使用可阻断血液中T4向T3转变常用抗甲状腺药物卡比马唑：甲亢平，进入人体内代谢为甲巯咪唑发挥作用甲基硫氧嘧啶：副作用太大，被淘汰甲巯咪唑：MMI（首选药物，占97.3%）

丙基硫氧嘧啶：PTU（2.7%，甲亢危象&备孕妇女）后两种为目前最常用抗甲状腺药物注：MMI与PTU转换比例为1:10-20.甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶

作用特点的比较17甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶作用特性每日需要量投药间期使甲状腺功能恢复正常的时间

二者存在着差异18甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗属性

甲巯咪唑丙基硫氧嘧啶血清峰浓度

1-2小时1－2小时24h抑制TPO

72.5%28.6%每日治疗剂量开始15-30mg150-300mg长期2.5-10mg50-200mg每日给药次数

开始1-32-4长期11-2甲功正常达到时间X±SD

6.7±4.6周16.8±13.7周血浆蛋白结合低高(80%-90%)通过胎盘、乳汁微量极微量抑制T4T3

无有19甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗比较甲巯咪唑的疗效优于PTU，每日给药1-2次，较低剂量，可较快地取得治疗上的满意疗效。PTU有其特殊的优点：大剂量（600mg）可抑制T4向T3的转变，用于甲亢危象的抢救PTU透过胎盘少，用于妊娠甲亢20甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶无论甲巯咪唑还是PTU，均在肠道快速吸收，血清峰浓度为1-2小时。药物的血清水平与抗甲状腺作用不相关，药物可在甲状腺内蓄积，与同时测定的血浆浓度比较，甲状腺内的浓度显著高于血浆中的浓度。甲巯咪唑作用时间长，可每天一次给药，PTU通常需要每天2-3次给药。2122Graves甲亢的治疗抗甲状腺药物——使用方法MMI10-15mgtidPTU100-150mgq8h减

MMI10mg每4-8周减MMI5-10mg4-6周甲功正常Graves甲亢的治疗治疗开始治疗剂量应该多少？理论上：开始剂量越大，抑制甲状腺素合成的作用也越大，反应更好证据：MMI治疗3－6周，甲状腺功能正常率

3周6周

15mg/d：68%85%40mg/d：83%92%注：15mg/d为口服MMI达到最大甲状腺浓度所需的最低口服剂量。

起始剂量根据甲亢程度（轻者剂量小）WBC高低（偏低者剂量小）是否怀疑桥本甲亢（怀疑者剂量小）突眼程度（重者剂量小）肝功损害程度（有则剂量小）来定。如何减量甲功下降速度与剂量相关治疗一个月左右，若T3、T4明显下降，接近正常或正常(但TSH仍低)，则可适当减量如甲巯咪唑30mg/日→20mg(15mg)/日一个月左右再查甲功，用最小治疗量，直至TSH正常。不管原来多大剂量，只要TSH正常，就直接减甲巯咪唑至10mg/日，以免引起甲减。甲巯咪唑10mg/日1个月后，若甲功仍正常则再过1月，同时查甲功及TRAb。若TRAb正常，TSH有上升趋势，则减甲巯咪唑至5mg/日，维持1年左右，总疗程1.5~2年，停药前可再减半量2.5mg/日3个月→2.5mgqod3个月，优甲乐做相应调整疗程越长，缓解率越高，复发率越低。浸润性突眼者长期小剂量维持何时加L-T4(优甲乐)

有浸润性突眼者T3T4(FT3FT4)正常即可加25ug/日。若甲巯咪唑10mg/日，1~2月后，TRAb仍高(或尚未出结果)，而TSH有升高趋势(最好维持在1~2uIu/ml)，则加优甲乐（或优甲乐加量）以保持足以抑制TRAb的甲巯咪唑10mg/日。甲巯咪唑5mg/日维持阶段，若TSH有上升趋势，则加优甲乐（或优甲乐加量）以保证足够时间的维持量。药物性甲减时如何处理若TSH轻度升高，减甲巯咪唑至10mg/日(不管原来多大剂量)，加优甲乐25µg/日若TSH50uIu/ml左右，停甲巯咪唑1周，同时服优甲乐50µg/日，1周后甲巯咪唑10mg/日，优甲乐25µg/日若TSH100uIu/ml左右或更高，停甲巯咪唑2周左右，同时服优甲乐50µg/日，2周后甲巯咪唑10mg/日，优甲乐25µg/日以上情况均在一个月后查甲功及TRAb，以调整剂量停药后1年内易复发，年轻人约80%，老年人约20%，平均约50%停药1月后复查，若甲功正常，则以后每2~3个月复查一次，直至一年。若患者疗程不够，又停药一段时间，则：1.停药1月以上，若甲功正常，TRAb阴性，继续停药观察；若甲功升高和/或TRAb阳性，则相应抗甲亢治疗。2.停药不足1月，则继续用停药前剂量，约1月后复查甲功，继续这个疗程。ATD治疗期间应密切观察指标每周一次白细胞总数及分类计数WBC+DC(咽痛、发热随时查)

初发病人用药后2~3月、复发病人用药后2~3周易WBC减少(粒细胞减少)以后可酌减次数（2~4周）每1~2周查一次肝功约3周时转氨酶易升高以后可酌减次数（2~4周）每1个月查一次甲功（必要时2周查一次）抗甲状腺药物的副反应轻微不良反应粒细胞减少肝损害ANCA相关小血管炎36轻微不良反应约5％的病人发生轻微不良反应，包括皮肤反应(通常为荨麻疹或斑疹)、关节痛和胃肠道不适，两药的发生率相同。处理方法：1、在继续用药的同时增加抗组胺药物，可取得缓解。2、换另一种ATD，但高达50%的病人可能存在两种药物的交叉反应。出现关节痛时，应立即停止药物治疗。该症状可能是严重的游走性多关节炎的前兆。3、放弃抗甲状腺药物治疗，采用放射性碘治疗。37粒细胞减少或缺乏白细胞减少

<4.0×109/L中性粒细胞减少

<2.0×109/L

粒细胞缺乏症

重度<0.5×109/L

38发生率据文献报告的发生率大约为0.3-0.6%。MMI和PTU均可诱发本症。至今为止尚无特殊的检查预测该并发症的发生。粒细胞缺乏通常出现在药物治疗最初的3个月内，在此期间定期白细胞监测仍为主要的观察和检测手段。39粒细胞减少或缺乏粒缺必须与暂时性轻度粒细胞减少症(低于1500／mm3)进行鉴别，后者见于GD患者。在开始治疗之前，必须进行基线白细胞分类计数。大多数粒缺发生在治疗最初90天内，但在治疗后1年或数年也可发生。研究显示，老年病人发生粒缺的危险较高，死亡率也较高告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。必须注意：既往药物治疗无不良事件者仍可发生粒缺，尤其在病情复发再次接受ATD治疗时。40粒细胞减少或缺乏的治疗白细胞减少通常不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。因GD本身可以引起粒细胞减少，治疗前粒细胞减少者使用ATD后，粒细胞可逐渐升高。为了避免粒缺发生，应在治疗的前3个月内，每周查白细胞1次。WBC<4000加用升白药；WBC<3000或中性粒细胞<1500需停药观察。41ATD致肝功能受损的临床表现

药物性肝损可见于任何年龄段，根据损害程度可表现为：亚临床肝损害病人无相应的症状，仅有肝功能异常，ALT升高幅度为正常上限的3倍以内，持续时间较短。其发生率高达30%。显著肝损害病人常有相应症状．如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有关。实验室检查肝功能持续明显异常。多为进行性加重。发生率约为1%。42药物性肝损

PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主主要表现为转氨酶升高。他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症。主要表现为胆红素升高。ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内．有文献报道,最早服药1天内发生．最长可在1年后发生。43ATD致肝功能受损的诊断药物性肝损害的诊断需满足以下条件：临床及实验室检查肝损害的证据用药与肝损害的时序性;用药前肝功能正常，用药后异常；或用药前异常用药后进行性加重无肝炎病毒感染的血清学证据或自身免疫性肝炎不存在导致急性肝损害的全身因素，如休克，败血症、中毒等无慢性肝损的证据未同时使用其他已知肝毒性的药物停药后肝功能好转或恢复44ATD致肝功能受损的治疗亚临床肝损害时不需停药，可减少剂量继续治疗，密切观察肝功能情况，若其进行性恶化则立即停药。停药后多数病人肝功能有望恢复，少数病人由于停药太晚或肝损害过重．病情仍持续进展，最终死于肝衰竭。Williams等总结了1966年至1996年发表的文献：显著性肝损害死亡比率PTU28例7例25％MMI21例3例14%45ATD致肝功能受损的治疗显著肝损停药后治疗包括两方面：肝损害的治疗：全身支持疗法及保肝治疗；短期应用激素，其依据是可能存在的免疫或变态反应；急性肝衰竭有肝移植成功者的报道。甲亢的治疗：β受体阻制剂改善甲亢症状；因抗甲状腺药物间可能存在交叉过敏反应，不主张换用另一种药物；手术或放射性碘，以放射性碘治疗为首选。46ATD致ANCA相关小血管炎临床表现血管炎是抗甲状腺药物治疗的严重毒性反应，PTU治疗比MMI治疗更常见。年龄：各年龄段均有服药时间：PTU后数天-数年(9天-9年)受累系统：全身多系统损害,肾脏为主,其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症大多数病人都有核周抗中性粒细胞胞浆抗体，其中大多数为抗髓过氧化酶ANCA。47ATD致ANCA相关小血管炎的诊断服用PTU的病史，停药后临床症状缓解，抗体滴度下降有全身性表现：多脏器受累；肾、肺、关节、肌肉、皮肤、血液组织活检：肾有肾小球毛细血管炎和肾小球毛细血管襻节段性纤维素样坏死；肺有肺泡毛细血管炎；皮肤有白细胞碎裂性血管炎，毛细血管破坏出现皮疹可以发生多克隆自身免疫反应，产生识别多种靶抗原的ANCA，也可同时产生ANA48ATD致ANCA相关小血管炎的治疗

临床怀疑有ANCA相关血管炎，立即停用PTU。根据临床表现、抗体滴度和脏器受累程度，决定是否应用免疫抑制剂和血液净化治疗。据文献资料统计，29/33（87.9%）的患者停药后临床症状很快缓解；13/29（44.9％）应用糖皮质激素，其中8例还应用了环磷酰胺；1/29（3.4%）进行血浆置换。有4/33（12.1%）发展为慢性肾衰，需血液透析维持。49内容概述抗甲状腺药物与ATD疗效有关因素Graves’病治疗的推荐方案50

与抗甲状腺药物疗效有关因素ATD治疗的期限ATD剂量对甲亢缓解率的影响碘摄入的影响ATD与甲状腺素的联合应用51抗甲状腺药物治疗的期限52缓解抗甲状腺药物用作Graves病的基本治疗，病人可取得“缓解”缓解通常定义为：停止药物治疗后，甲状腺功能的生化指标保持正常1年以上53抗甲状腺药物的治疗期限一般需要1.5－2年ATD治疗甲亢是通过抑制甲状腺素的合成，而并非针对甲亢发病机制的治疗方法。甲状腺内有局灶性、多灶性或弥漫性自主性区域存在，ATD能够消除甲亢的高代谢状态，然而，甲状腺内功能自主性区域将持续存在，因此伴有高复发率。54治疗期限对病情缓解率的影响回顾性研究显示，治疗时间延长，缓解率高，如治疗2年，缓解率高于1年。55治疗期限对病情缓解率的影响在血清FT4和FT3水平正常，但血清TSH水平低的病人中，病情复发的可能性升高复发通常发生在停药后的最初3-6个月内此后复发率下降，在1-2年后达到平台状态，总复发率大约为50％-60%在缓解后发生妊娠的妇女中，大约75％在产后Graves病将复发或发生产后甲状腺炎56抗甲状腺药物剂量对甲亢

缓解率的影响57药物