从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益课件

从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益内容概要从最新SANDS研究看强化降脂血脂管理指南的演变

联合降脂在强化降脂治疗中的地位3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益TheSANDSTrail3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益SANDS研究背景1233-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益SANDS研究的假设

对照组干预组

LDL-C（mg/dl）10070

非HDL-C（mg/dl）130100BP（mmHg） 130/80115/75按照比目前的推荐目标值更低的降低LDL胆固醇和血压，将延缓动脉粥样硬化的进展3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益499名美国印第安人2型糖尿病患者，

且没有CVD年龄≥40岁SBP>130mmHg，LDL-C>100mg/dL标准的治疗目标LDL-C≤100mg/dL；SBP≤130mmHg非HDL-C≤130mg/dLN=247更积极的治疗目标LDL-C≤70mg/dL；SBP≤115mmHg非HDL-C≤100mg/dLN=252

采用颈动脉超声，

在基线、干预的第18个月和36个月测量CIMT的改变研究设计Howard，BVetal：JAMA08;299：1678--89*CIMT:颈动脉内膜中层厚度3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益方法和组织两组的受试者均每3个月访视一次血脂情况：如果TLC没有成功达到目标LDL-C，则开始他汀单药治疗如果他汀单药治疗没有达到LDL-C目标，则加用依折麦布通过加用非诺贝特，Ω-3脂肪酸或烟酸，来调整非HDL-C使之达标基线、18个月和36个月行颈动脉超声波检查。在Weil-Cornel医疗中心由一位对治疗分组情况不知情的专门的检查人员阅片3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益积极治疗组LDL-C明显下降P<0.0013-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益积极治疗组非HDL-C亦明显下降P<0.0013-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益积极治疗组：IMT出现明显下降意向治疗（ITT）分析（N＝499）：36个月时，强化治疗组的IMT显著降低，与标准治疗组相比，进展得更缓慢（P<0.001)；敏感性分析（N＝129）：参与者在干预治疗最后12个月期间维持LDL-C≤1.8mmol/L,与标准治疗组相比，IMT下降得更多。（P<0.001)；*mmmm3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益颈动脉内膜中层厚度与LDL-C的关系

大量流行病学研究证实颈动脉内膜中层厚度与中风、心绞痛和心肌梗死具有很强的关系颈动脉内膜中层厚度增加0.2mm，心肌梗死和中风的相对风险分别增加33%和28%根据目前的证据已将颈动脉内膜中层厚度的测量作为动脉粥样硬化性血管疾病一个有效的替代性指标3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益研究以在血管预防门诊内接受随访的卒中患者为受试者，并对添加依折麦布的效果进行了分析患者大多数因肌痛和肌病无法接受大剂量他汀治疗受试者均测定颈动脉粥样斑块负荷（总斑块面积）用于指导治疗评估患者添加依折麦布之前和之后2年的总斑块面积的进展和逆转情况BogiatziC,etal.,Storkepublishedonline.Jan5,2012.依折麦布逆转颈动脉斑块：

EzetimibeandRegressionofCarotidAtherosclerosis-ERA研究方法2003+EZEstatinsstatinsstatins231Pts530PtsStroke.2012;43:00-003-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益颈动脉粥样硬化斑块负荷的测定方法使用高分辨率多普勒超声扫描仪检测斑块定义为局部内膜增厚1mm每个斑块在最大化平面使用纵向视图测量，图像在平面上冻结并放大，并使用光标测量横截面周长。SpenceJD,etal.Stroke2002;33;2916-2922.SpenceJD,etal.Stroke2002;33;2916-29223-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益依折麦布逆转颈动脉斑块：

EzetimibeandRegressionofCarotidAtherosclerosis-ERA研究结果血脂谱的改变：LDL-C在添加治疗前(P<0.0001)、后(P=0.003)显著降低；TC在添加治疗前(P<0.0001)、后(P<0.0001)显著降低；TG在添加治疗前显著降低(P<0.0001)，但添加依折麦布后无显著变化(P=0.48)；HDL-C在添加治疗前无显著变化(P=0.87)，但之后出现显著降低（P=0.03）BogiatziC,etal.,Storkepublishedonline.Jan5,2012.Stroke.2012;43:00-00LDL-C96-8787-73LDL-C100-110-823-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益依折麦布逆转颈动脉斑块：

ERA研究结果加用依折麦布后TPA变化较加用前的明显下降未加用依折麦布TPA持续增加

BogiatziC,etal.,Storkepublishedonline.Jan5,2012.添加依折麦布前添加依折麦布后P<0.01P<0.001Stroke.2012;43:00-00+6.89mm2 --3.05mm23-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益ENHANCETrailENHANCENEJM2008;358;1431-43

3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益结果3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益结果3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益cIMT试验成功的关键因素

regressionprogressioncIMTmmyears0120.800.850.750.900.950.700.65ASAP-1997ENHANCE-2003ENHANCESimvaLDLc-40%Simva/EzeLDLc-57%ASAPSimvaLDLc-40%AtorvaLDLc-52%P=nsSimva/对照组无进展;Sim-Eze/试验组无进展p=0·00013-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益希腊高危冠心病患者研究

LDL-C<70mg/dL者心血管事件减少Kaplan--Meiersurvivalestimatesrepresentingthecardiovascularevent-freerateaccordingtotheachievementofthelow-densitylipoproteincholesterol(LDL-C)targetof<70mg/dl(1.8mmol/liter)amongveryhigh-riskpatients(n=809).ExpertOpin.Pharmacother.(2011)12(10):1481-14893-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益韩国药物洗脱支架治疗的高危患者研究

LDL-C<70mg/dL者心脑血管事件减少Kaplan–Meieranalysisofcumulativeevent-freerate:(a)thecumulativemajoradversecardiacandcerebrovascularevents(MACCE)-freerate,(b)thecumulativetarget-vesselrevascularization(TVR)-freerate.LDL-C,low-densitylipoproteincholesterol.CoronaryArteryDisease2010,21:182–1883-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益降LDL-C治疗目标值

LDL-C降幅与粥样斑块体积改变阻止斑块进展,需要LDL-C水平至少下降50%虚线为平均水平95%CIsLDL-C改变(%)20151050-5-10-15粥样斑块体积改变,mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020StevenE.Nissenetal.JAMA.2004;291:1071-10803-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益ERASANDS研究结果解析在他汀治疗基础上,依折麦布进一步降低LDL-C至70mg/dl左右，颈动脉斑块可逆转LDL-C降低程度比治疗手段更为重要（即他汀类单药治疗比他汀类+依折麦布），同等的降低，同等的获益ENHANCE的结果是例外，IMT0.69mm,正常，故他汀治疗基础上,依折麦布进一步降低LDL-C16.5%，无结果。佐证斑块逆转的切点FlegJLetal,JAmCollCardiol2008;2008;52:1-83-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益血脂管理指南的演变………3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益NHLBI指南的演变Angiographictrials(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)Meta-analyses

(Holme,Rossouw)NCEPATPI1988NCEPATPII1993NCEPATPIII2001HPS

PROVE-ITASCOT-LLAPROSPERALLHAT-LLTUpdatedNCEPATPIII2004Framingham

MRFIT

LRC-CPPT

Coronary

DrugProject

HelsinkiHeart

CLAS4S

WOSCOPS

CARE

LIPID

AFCAPS/

TexCAPSTNTIDEALAHA/ACCUpdate2006NHLBI=NationalHeart,Lung,andBloodInstitute.NCEPATP=NationalCholesterolEducationPanelAdultTreatmentPanel.AHA=AmericanHeartAssociation.ACC=AmericanCollegeofCardiology.更低的LDL-C目标;更广泛的目标群体;更大的治疗强度3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益AHA/ACC指南CHD及其他动脉粥样硬化疾病患者*,2<100mg/dL:所有CHD及其他动脉粥样硬化疾病患者†,2<70mg/dL:所有CHD及其他动脉粥样硬化疾病患者，合理目标†,2ATPIIIUpdate20041<100mg/dL:CHD或CHD等危症患者(10-yearrisk>20%)1<70mg/dL:极高危患者可选目标1高危患者的LDL-C目标：指南要求趋于严格<100mg/dL<70mg/dL1.GrundySMetal.Circulation.2004;110:227–239.2.SmithSCJretal.Circulation,2006;113:2363–2372.2006

Update推荐的LDL-C治疗目标如果不能达到LDL-C<70mg/d的目标,可通过强化治疗(包括药物联合治疗)，使LDL-C降幅>50%.3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益2011ESC/EAS指南：LDL-C仍是首要靶点EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推荐意见证据等级LDL-C是首要治疗靶点Ⅰ/A若其他血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点Ⅱa/A在治疗高TG过程中，可评估TG水平Ⅱa/B混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，Non-HDL-C可作为次要干预靶点Ⅱa/BApoB可作为次要干预靶点Ⅱa/BHDL-C不作为干预靶点Ⅲ/CApoB/ApoAⅠ和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶点Ⅲ/CLDL-C：目前所有指南均将其作为首要干预靶点；3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益2011ESC/EAS指南：危险分层全面升级EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818危险程度描述极高危CVDT2DM、T1DM合并靶器官损害(如微量白蛋白尿)

中重度慢性肾脏病(GFR<60mL/min/1.73m2)SCORE评分>10%高危

单项危险因素显著升高(如血脂异常和重度高血压)5%≤SCORE评分<10%中危1%≤SCORE评分<5%低危SCORE评分<1%*CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVD、陈旧性心梗、ACS、冠脉血运重建（PCI或CABG）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病（PAD）3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推荐意见证据等级CKD是冠心病等危症，降LDL-C是主要目标Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD风险，因此应当被推荐Ⅱa/B他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病Ⅱa/C鉴于他汀对病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀Ⅱa/B对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C新指南将中重度CKD单列，提出积极的治疗建议，指出他汀同时具有心肾获益，这在既往指南中没有2011ESC/EAS指南：慢性肾脏病属于极高危3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益2011ESC/EAS指南：治疗目标值更趋严格危险程度患者类型目标值证据等级极高危CVD、T2DM、T1DM合并靶器官损害、中重度CKD、SCORE评分>10%<1.8mmol/L(70mg/dL)和/或LDL-C下降>50%I/A高危单个危险因素显著升高、5%≤SCORE<10%<2.5mmol/L(100mg/dL)Iia/A中危1%≤SCORE<5%<3.0mmol/L(115mg/dL)Iia/CEuropeanHeartJournal2011;32:1769–18183-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益他汀类单一治疗能使患者达到治疗目标吗?临床实际中的情况如何?

第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素中心协作研究结果：高危患者达标率39%，极高危23%。达到LDL-C治疗目标的主要障碍是什么?

他汀的6规则、他汀的个体差异、抑制胆固醇合成代偿性导致胆固醇吸收增加

未达到他汀类治疗目标的患者的进一步治疗方案是什么?3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益合成的胆固醇(1000mg/day)粪甾醇(1300mg/day)饮食中的胆固醇(300/700mg/day)依折麦布/辛伐他汀对于胆固醇吸收和合成的双重抑制Chol=cholesterol;VLDL=very-low-densitylipoprotein;LDL=low-densitylipoprotein;LDL-R=LDLreceptor;HDL=high-densitylipoprotein;

CoA=coenzymeA;SR-BI=classBtype1scavengerreceptorAdaptedfromShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3(supplE):E2–E5;MahleyRW,etal.In:LarsenPR,etal,eds.WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Pennsylvania.WBSaunders;2003:1642–1705;HopferU.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistry

withClinicalCorrelations.6thed.NewJersey.Wiley-Liss;2006:1038–1070;ChampePC,etal.Lippincott’sIllustratedReviews:Biochemistry.3rded.Philadelphia:Lippincott-Raven;2005.(他汀作用位点)(胆固醇吸收抑制剂的作用位点)肝外组织肝脏小肠3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益依折麦布/他汀联合治疗：

互补机制，胆固醇合成及吸收双重抑制合成吸收吸收合成吸收合成抑制胆固醇合成抑制胆固醇吸收双重抑制3-从循证医学证据到指南突显强化降脂心脑血管获益1.PearsonTAetal.MayoClinProc

2005;80:587-95;2.GagnéCetal.

AmJCardiol2002;90:1084-91;3.FarnierMetal.

IntJCardiol200