未折叠蛋白反应与女性生殖障碍的研究进展2024（全文）

未折叠蛋白反应与女性生殖障碍的研究进展2024(全文)巢早衰(prematureovarianfailure,POF)或多囊卵巢综合征reticulumunfoldedproteinB样内质网激酶；IREI示1型内质网跨膜蛋白激酶；SIP示位点1蛋白酶；S2P示位点2蛋白酶；RIDD示调控IRE1依赖性衰变；ERSE示内质网应激反应元件；eiF2a示真核细胞起始因子2a;XBP1示X盒结合蛋白1;HSP示热休克蛋白；CLPP示ATP依赖性蛋白水解酶；1ONP1示Lon蛋白酶1;CHOP示CEBP同源蛋白；PKB示磷酸激南B;ERa示雌激素受体a;FOX03A示叉头样转录因子3A;NRFI示核呼吸因子1;SOD2示超氧化物歧化酶2;SIRT示去乙酰化酶图1未折叠蛋白反应分类与其信号通路途径胞凋亡[5]。子活性，从而调控UPRer的发生[6]。当BIP与传感分子的结合受到内kinaseR-likeendoplasmicreticulumkinase,PERK)通路与I型内路的协同激活，共同促进UPRer的发生[7]。高尔基体，并在高尔基体中被位点1蛋白酶(s位点2蛋白酶(site2protease,S2P)切割和修饰。这一过程会产生具反应元件(endoplasmicreticulumresponsee蛋白质的正常加工[9-10]。核细胞起始因子2a(eukaryoticinitiationfactor2a,eiF2a)的第51酸化，此时通过其内切酶活性剪切X盒结合蛋白1(X-boxbindingprotein1,XBP1)mRNA中的26个内含子，使XBP1成为成熟的mRNA切酶还可以剪切内质网相关mRNA,通过调控IRE1依赖性衰变(regulatedIRE1-dep(proteindisulfideisomeraseA1,PDIA1)与蛋(proteindisulfideisomeraseA6,PDIA6)能通过与IRE1的内质网质网腔内伴侣蛋白47,与BIP竞争性结合IRE1,使BIP与IRE1解离，成分或物理性质改变造成的细胞应激称为脂双层应激(lipidbilayer核连蛋白1(nucleobindin1,NUCB1)是首次被确定的定位于高尔基于癌细胞的存活[21]。减弱PERK信号通路转导，从而负反馈调控UPRer的发生[22]。ERβ的5种亚型之一，它是野生全长型ERβ,编码含530个氨基酸的蛋associatedwithstress-1,ATFS-1)的双向定位所调控[28]。相比于线虫，哺乳动物细胞中的线粒体功能更为复杂及多样化，并存在多条及C/EBP同源蛋白(C/EBPhomologous线粒体内部的蛋白折叠能力[29-31]。B,PKB)的磷酸化与ERa的活化，导致核呼吸因子1(nuclear导超氧化物歧化酶2(superoxidedisumtase性氧(mitochondrialreactiveoxygenspecies,mtROS)与胞质中线粒体蛋白前体(mitochondrialproteinc-mtProt)的积累[35]。当细胞受到应激刺激，细胞质中mtROS的表募，也因此，原本与HSP70结合的热休克转录因子1(heatshock生，导致肿瘤细胞在体内无法生长存活[36]。在亨廷顿舞蹈症在乳腺癌中发现，癌细胞中存在SIRT3/FOXO/SOD2轴激活导致的UPRmt可使癌细胞对顺铂的敏感性下降，而SIRT3沉默可通过抑制制尚不明确[38]。直接判断它的激活或抑制。由于UPRer通常由3条关键反应通路的减数分裂过程，在母猪的卵丘-卵母细胞复合物(cumulus-0ocyteATF6的蛋白水平显著增加[43]。在小鼠GV期卵母细胞向MI期卵母管，提示UPRer在卵母细胞成熟过程中激活[激活致使错误折叠蛋白与未折叠蛋白在内质网中持续积累且无法通过酸蛋白酶-12(cysteine-containingaspartate-s成的牛卵母细胞复合物成熟障碍[46];在卵母细胞体外成熟培养体系中程中，线粒体数目从胚胎原始生殖细胞中的10个左右可增长至大约1002.UPR与卵巢激素合成：卵巢激素合成由下丘脑-垂体-卵巢激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)与黄体生成素(luteinizing颗粒细胞膜上的卵泡刺激素受体(follicle-stimulatinghormonereceptor,FSHR)和黄体生成素受体(luteinizinghormonereceptor,期，子宫内膜BIP表达水平较其他时期显著升高合体滋养细胞黏附能力，调控胚胎植入[57]。1.POF:POF是指女性卵巢功能减退导致在40岁前出现超过6个月以上的闭经，伴有FSH水平升高及雌激素水平降低的现象[58]。POF严重影响患者的生殖功能及生活质量，近年来，研究表明UPR与卵巢储备密切相关[59-60]。育。研究显示，POF患者早期闭锁卵泡的颗粒细胞中BIP的表达水平升但若卵泡进一步闭锁，BIP表达量则显著下调，由过度的ERS引起的水平降低，导致卵母细胞耗竭[59]。因此ERS引起的过度UPRer与卵除Clpp,出现了卵子耗竭，并产生了类似于POF的临床表型。在小鼠Clpp敲除后，卵丘细胞中的线粒体超微结构异常造成线粒体动力学相关与功能的显著变化[60],可能是小鼠卵子耗竭的原因。发生、发展过程中发挥关键作用[62-65]。中ATF4相关的PERK信号通路可通过诱导下游Notch同源物2信号调3.子痫前期(preeclampsia,Iwawaki等[68]研究中，敲低UP