从药理学看厄他培南1

碳氢酶烯，爱恨情仇305医院呼吸(hūxī)内科刘勇谋

共五十三页药理(yàolǐ)共五十三页消化(xiāohuà)链球菌属等革兰阳性菌群革兰阳性菌群金黄色葡萄球菌(pútáoqiújūn),肺炎链球菌等肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌群脆弱类杆菌属等革兰阴性菌群细菌需氧菌4th头孢霉素,3rd

头孢霉素,MRSA喹诺酮VCM,LZDetc从重度感染的降阶梯治疗来看初始治疗药物的定位碳青霉烯类药物厌氧菌Antianaerobs监制：昭和大学医学部临床感染症学教授二木芳人先生共五十三页碳青霉烯类的分类(fēnlèi)特点药物第一类对非发酵G-杆菌作用有限，适用于复杂性或产ESBL肠杆菌所致社区获得性感染厄他培南第二类对包括非发酵G-杆菌在内的绝大多数致病菌均有效，适用于医院获得性感染亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南多利培南（未在中国上市）第三类除第二类的菌谱以外尚对MRSA有效CS-023（tomopenem,未上市）1.ShahPMJAC2003;52:538-542共五十三页SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-198KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-1111NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37#MIC值亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南帕尼培南金葡菌、链球菌++++++++++肠球菌(粪肠球菌)+++

+

+

++厌氧菌++++++++++肠杆菌+++++++++

产AmpC/ESBLG-菌++++++++ND铜绿假单胞菌/不动杆菌+++﹣﹣碳青霉烯类的比较(bǐjiào):体外抗菌谱共五十三页碳青霉烯的基本概念

-具有(jùyǒu)强效、广谱、耐酶三重优势

（一）woodward的构想和研发

哈佛大学woodward教授提出把青霉素类与头孢菌素类的母核融合在一个母核中，从而具有强、广、耐三重(sānzhònɡ)优势，首先上市的亚胺培南呈现更耐酶、更广谱、更强效三重(sānzhònɡ)优势，具有里程碑的巨大意义。头孢烯（Cefem）青霉烯（Penem）碳青霉烯（Carbapenem）碳青霉烯（Carbapenem）青霉烷（Penam）共五十三页7碳青霉烯的结构(jiégòu)三优化优化母核结合了青霉素5元环和头孢烯的共轭双键，碳青霉烯强力的抗菌活性，取决于环的张力和邻位双键的双重活化影响。把S原子换成C原子，键角变小（从120°变成108°）使二氢吡咯环形成平面结构。优化桥头H的反式结构6位β-H与桥头5位α-H呈反式构型（头孢菌素等）都是顺式α构型从而能给靶位提供更佳结合部位，而同时赋予对β-内酰胺酶的稳定性。并对β-内酰胺酶有抑制作用。优化4位和2位的侧链

-羟乙基侧链提高对-内酰胺酶的稳定性，并有抑制作用。碱性烷基硫醚侧链（包括脒乙基硫醚和吡咯乙基硫醚侧链两类）提高对G-杆菌的作用。

-内酰胺环碳青霉烯环碳原子键角108°硫原子键角120°共五十三页碳青霉烯具有更耐酶、更广谱(ɡuǎnɡpǔ)、更强效的三重优势碳青霉烯囊括(nángkuò)了青霉素类、头孢烯类、头霉烯类三类的优势。从G+/G-，厌氧/需氧，杆菌/球菌具有更广的抗菌谱共五十三页碳青霉烯类更耐酶优势(yōushì)

一、肠杆菌科细菌耐药率（%）抗菌药物肠杆菌科细菌（35788株）亚胺培南5.3美罗培南5.4厄他培南5.4阿米卡星5.5TZP7.4CSL9.1头孢他啶27.4头孢吡肟22.8庆大霉素33.6环丙沙星38.6CHINET耐药检测(jiǎncè)

2014年仅供医学专业人士参考共五十三页碳青霉烯类更耐酶优势(yōushì)

二、肠杆菌科细菌耐药率（%）抗菌药物大肠埃希菌（16511）克雷伯菌（11308）变形杆菌（1732）肠杆菌属（3418）亚胺培南0.910.51.54.5美罗培南1.013.42.13.3厄他培南1.210.93.37.7阿米卡星4.09.04.53.3TZP3.413.91.69.5CSL5.416.12.98.9头孢他啶28.829.17.332.8头孢吡肟28.122.69.112.8头孢西丁13.612.12.591.3磷霉素7.3---CHINET耐药检测(jiǎncè)

2014年共五十三页碳青霉烯类更耐酶优势(yōushì)

三、肠杆菌科细菌和不发酵糖G-杆菌的耐药率（%）抗菌药物肠杆菌科（35788）不发酵糖菌（19967）亚胺培南5.347.5美罗培南5.444.1厄他培南5.4-阿米卡星5.529.3TZP7.438.9CSL9.127.2头孢他啶27.442.8头孢吡肟22.844.5庆大霉素33.6-环丙沙星38.640.9CHINET耐药检测(jiǎncè)

2014年共五十三页碳青霉烯类更耐酶优势(yōushì)

四、产与非产ESBLs大肠埃希菌的耐药率（%）抗菌药物耐药率耐药率产ESBL(9210株)

非产ESBL(7301株)亚胺培南0.61.3美罗培南0.61.3厄他培南1.01.5TZP3.63.2阿米卡星5.42.1CSL7.42.8头孢他啶44.58.6头孢吡肟44.57.2庆大霉素54.336.7环丙沙星71.442.7共五十三页13碳青霉烯类更耐酶五、G-菌β-内酰胺酶共五十三页14一、厄他培南是美罗培南的衍生物厄他培南美罗培南厄他培南的构效关系(guānxì)二、厄他培南延长(yáncháng)了美罗培南的侧链厄他培南模拟长效三代头孢（头孢曲松）的酸性侧链，延长半衰期。是以间位羧基苯胺和H取代了美罗培南的二甲氨基，增加了酸性，延长了半衰期（t1/2=4h）。对不发酵糖菌不敏感。共五十三页15NHH3COHHOOOCSNONCH3H3CCH3HHNHH3COHHOOOCSNOHNCH3COOHHNa厄他培南美罗培南

α羟乙基β-内酰胺酶稳定性NHH3COHHOOOCSNHNH2亚胺培南1位甲基延缓肾脏水解苯甲酸改变分子的整体电荷状态，使其具有高蛋白结合率，延长半衰期不同碳青霉烯类药物的结构(jiégòu)比较桥头(qiáotóu)氢反式构型，提高对酶的稳定性。并对β-内酰胺酶有抑制作用。脒乙基硫醚--提高对G-杆菌的作用，特别是铜绿假单胞菌

碱性基团

碱性基团

碱性基团酸性基团共五十三页厄他培南广谱抗菌

不同于其他(qítā)碳青霉烯类药物3.SAfrMedJ.2004;94(10Pt2):857-61.与青霉素、头孢菌素和β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂相比，碳青霉烯类药物的抗菌谱更广碳青霉烯类能广谱(ɡuǎnɡpǔ)覆盖各种G-菌、G+菌和厌氧菌；分级管理具有导向性共五十三页17碳青霉烯的药动学参数(cānshù)厄他培南是半衰期最长的碳青霉烯对于(duìyú)时间依赖性抗菌药，半衰期长具有重要的临床意义共五十三页碳青霉烯类疗效(liáoxiào)最大化所需要的%T>MIC1.DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S422.汪复等.实用(shíyòng)抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787%T>MIC：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）药物获得较好杀菌活性所需%T>MIC碳青霉烯类40%（强效）青霉素50%头孢菌素60-70%碳青霉烯的给药方案共五十三页时间依赖性抗菌药与药物浓度超过MIC的时间呈正相关%T>MIC是时间概念T>MIC/τ≥40%，可近似采用50%理解(lǐjiě)，如给药间隔τ为12h，则

%T>MIC=τ

1/2=6h=50%时间(shíjiān)依赖性β内酰胺类抗生素抗菌药浓度大于MIC的时间MIC90时间T1T2T>MICT>MIC给药间隔×100%=%T>MIC%T>MIC是血药浓度大于MIC以上的时间与给药间隔的百分比时间依赖性抗菌药优化给药方案的关键措施是：增加给药次数和/或延长输注时间，特别是对短半衰期又无较长PAE的药物。共五十三页

β-内酰胺类喹诺酮类共有(ɡònɡyǒu)中枢不良反应

GABA能神经元GABA调变蛋白(dànbái)GABAC1-C1-C1-通道BDZ受体GABA受体突触后膜碳青霉烯的安全性共五十三页临床(línchuánɡ)应用共五十三页亚洲及国内临床指南(zhǐnán)推荐IntJAntimicrobAgents.2007.30(2):129-133全科医学临床与教育(jiàoyù).2007.Vol.5,No.4:270JournalofInfection(2011)63,114-123；中国急救医学2011，vol31，No10:865-871；中国急救医学2011，vol31，No11:961-965共五十三页在日本2008最新院内肺炎(fèiyán)指南中的地位帕尼培南/倍他米隆（PAPM/BP）

【1次0.5g～1g

1日2～4次】（极量(jíliàng)为1日2g）轻症感染因PAPM对绿脓效果差，与厄他培南相似美罗培南（MEPM）亚胺培南（IPM）中度感染和重度感染多利培南（DRPM）比阿培南（BIPM）中度感染的二线药物由于多利培南、比阿培南被批准的给药剂量小日本呼吸系统学会“关于呼吸系统感染性疾病的指南”成人医院获得性肺炎诊疗指南共五十三页耐药形势(xíngshì)共五十三页2010年CHINET14家医院(yīyuàn)5080株铜绿假单胞菌耐药率（%）对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别(fēnbié)为25.8%和30.8%，对阿米卡星、酶抑制剂复方制剂、第三代和第四代头孢菌素和环丙沙星的耐药率15.3%～23.9%,对其他的抗菌药的耐药率为25%～30%共五十三页2010年14家医院(yīyuàn)5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)

细菌的耐药率（%）对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为57.1%和58.3%对舒普深和米诺环素的耐药率分别为30.7%和31.2%对第三代和第四代头孢菌等的耐药率＞50%共五十三页最新：2015年细菌分离(fēnlí)数量菌名数量%1鲍曼不动杆菌93222.82%2铜绿假单胞菌69617.04%3酵母菌66116.19%4肺炎克雷伯菌55513.59%5大肠埃希菌2506.12%6嗜麦芽窄食单胞菌1493.65%7奇异变形杆菌1192.91%8金黄色葡萄球菌1192.91%9屎肠球菌842.06%10粪肠球菌(D群)571.40%11表皮葡萄球菌531.30%12阴沟肠杆菌521.27%13溶血葡萄球菌451.10%共五十三页我院呼吸科常见病原菌分离(fēnlí)情况细菌名称株数百分比铜绿假单胞菌23326.15%肺炎克雷伯菌17219.30%鲍曼不动杆菌14616.39%嗜麦芽窄食单胞菌535.95%奇异变形杆菌434.83%大肠埃希菌424.71%金黄色葡萄球菌394.38%屎肠球菌242.69%洋葱伯克霍尔德菌212.36%阴沟肠杆菌121.35%共五十三页铜绿(tónglǜ)假单胞菌对抗菌药的耐药率共五十三页不动杆菌属对抗菌药的耐药率共五十三页克肺炎(fèiyán)雷伯菌属对抗菌药的耐药率共五十三页细菌(xìjūn)耐药与附加损害附加损害(sǔnhài)是指使用抗菌药物治疗后出现的“生态学”副反应，即：由于抗生素的使用选择出耐药细菌筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株，促进定植AdaptedfromPatersonDL.ClinInfectDis.2004;38(suppl4):S341–S345.共五十三页耐药菌是筛选(shāixuǎn)出来的敏感菌落中存在(cúnzài)着自发的突变菌株抗菌药的使用SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来在治疗过程中耐药成为临床表现耐药菌克隆在过去曾是敏感的菌落中生长共五十三页AntibioticsandCollateralDamage“…三代头孢菌素的使用与VRE、产ESBL的肺炎克雷伯菌、对-内酰胺药耐药的不动杆菌和艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）有关；喹诺酮的使用与MRSA和耐喹诺酮铜绿假单胞菌及CDI有关…由于附加损害…三代头孢菌素和喹诺酮类都不适合作为医院(yīyuàn)感染的经验首选…”Dr.DavidLPaterson•

CID2004:38(Suppl4)•

S341“…尽管头孢他啶和头孢噻肟的使用量降低了，万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染率仍然增加，这可能是由于头孢吡肟使用增加所致

…”KerryM.Empey,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002“…在不同的研究中，亚胺培南的使用被确定在当地是导致对碳氢霉烯耐药和β内酰胺耐药的铜绿假单胞菌主要相关因素”Dr.Lepperetal,AAC,Sept.2002,p.2920–2925共五十三页附加损害(sǔnhài)导致的耐药菌株与相关性MRSAVRE产ESBLs菌株MDR铜绿(tónglǜ)假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南)三代头孢菌素喹诺酮真菌的定植和感染四代头孢菌素(头孢吡肟)UrbánekK.JClinPharmTher.2007;32(4):403-8.Neuhauseretal.JAMA.2003;289(7):885–888KM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925共五十三页管理策略共五十三页多重耐药时代(shídài)的抗菌药管理策略管理策略包括选择合适抗菌药物足量、合理使用。合适的抗菌药要求对病原菌有效耐药风险低多重耐药时代，G-菌的耐药对抗生素管理策略提出挑战确保有效覆盖ESBLs考虑逐渐增加的喹诺酮耐药避免碳青霉烯的过度(guòdù)使用减少碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌和不动菌属的选择压力AdaptedfromWeberDJ.IntJInfectDis.2006;10(S2):S17–S24;LivermoreDM.LancetInfectDis.2005;5:450–459;HammondML.JAntimicrobChemother.2004;53(supplS2):ii7–ii9;JacobyGA,Munoz-PriceLS.NEnglJMed.2005;352(4):380–391;LivermoreDM.ClinMicrobiolInfect.2004;10(suppl4):1–9.共五十三页法国巴黎一家教学医院的对其3个ICU患者进行了一项历时2年的研究(入组患者N=2613)持续给予具有(jùyǒu)抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物(尤其是环丙沙星)治疗，与诱导多重耐药的铜绿假单胞菌相关.这些资料提示“如果需要用抗菌药治疗G-菌，而不需要覆盖铜绿时，应优先选择对铜绿活性小的抗菌药，这有助于控制和减少多重耐药铜绿假单胞菌的出现”AdaptedfromParamythiotouE,etal.ClinInfectDis.2004;38:670–677.ICUs=intensivecareunits.共五十三页碳青霉烯暴露的总体(zǒngtǐ)诊疗策略经验性治疗理性判断尽可能减少碳青霉烯应用碳青霉烯疗效不佳及时分析合理(hélǐ)替换减少暴露微生物结果明确后及时开始目标治疗采取合理的轮换（降阶梯）策略共五十三页再次选择碳青霉烯经验(jīngyàn)治疗的理由覆盖(fùgài)大部分肠杆菌科细菌，碳青霉烯耐药（较少）覆盖部分碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌覆盖部分碳青霉烯敏感的不动杆菌对部分革兰阳性菌敏感成为重症医院内感染患者、免疫缺陷患者经验性治疗的最常选择共五十三页选择碳青霉烯经验性治疗(zhìliáo)应前考虑的问题既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有机械通气病史既往是否有碳青霉烯耐药菌分离病史是否留置各类植入导管或装置住院时间是否≥1周，所在病房是否有铜绿(tónglǜ)、鲍曼流行CRPA、CRAB、CRKP感染风险是否有较碳青霉烯更佳的选择？根据当地监测结果，可以选择酶抑制剂合剂±氨基糖苷/氟喹诺酮？共五十三页碳青霉烯经验性治疗(zhìliáo)前耐药性评估病原菌的评估革兰阳性or阴性革兰阳性菌革兰阴性菌肠杆菌or非发酵菌耐药性的评估肠杆菌是否产ESBLs、AmpC？非发酵菌对碳青霉烯耐药可能性？根据临床和既往疾病及抗生素治疗史，当地微生物流行病学特征及既往细菌(xìjūn)培养、药敏特点综合分析评估共五十三页碳青霉烯经验性治疗(zhìliáo)前耐药性评估既往感染革兰阴性菌肠杆菌是否产ESBLs、AmpC？非发酵菌对碳青霉烯耐药可能性？ESBL,AmpC阴性ESBL+AmpCAmpC阳性ESBL阳性一,二代头孢青霉素类耐药三、四代头孢青霉素类耐药三代头孢、青霉素类酶抑制剂合剂耐药三、四代头孢青霉素类酶抑制剂合剂均耐药如何判断？碳青霉烯耐药碳青霉烯耐药其他类是否敏感×√×正确解读既往细菌(xìjūn)培养结果药敏特点是关键√×√×共五十三页几个不使用(shǐyòng)碳青霉烯的情况ESBL，AmPC阴性患者(huànzhě)选择三代头孢or酶抑制剂合剂对产ESBLs菌株感染患者选择个体化治疗选择碳青霉烯or酶抑制剂合剂危重患者首选碳青霉烯轻、中症患者合理使用酶抑制剂合剂提高疗效对单纯产AmPC菌株感染患者选择个体化治疗选择碳青霉烯or第四代头孢菌素危重患者首选碳青霉烯轻、中症患者合理使用第四代头孢菌素共五十三页碳青霉烯经验性治疗(zhìliáo)前耐药性评估考虑非发酵菌感染时评估对碳青霉烯耐药的可能性？铜绿假单胞菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌25-30%耐药＞55%耐药天然耐药共五十三页碳青霉烯在经验性初始治疗(zhìliáo)中的地位肠杆菌科产ESBLs、AmpC菌株重症感染的首选，但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染强调个体化用药，头孢哌酮/舒