2022IDSA耐药革兰氏阴性杆菌感染治疗指南解读VIP

耐药革兰氏阴性杆菌感染治疗指南解读2022IDSA2022.7.15ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染一、简介V1.0:ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染的治疗V2.0:AmpC-E、CRAB和嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染一、简介ESBL-E：产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目CRE：耐碳青霉烯类肠杆菌目DTR-铜绿假单胞菌：难治性耐药铜绿假单胞菌AmpC-E：产AmpCβ内酰胺酶肠杆菌目CRAB：耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌1.几个概念ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染一、简介经验性治疗：应以感染的可能来源、最可能的病原体、患者的疾病严重程度、以及其他患者个体化因素(如严重青霉素过敏、慢性肾病)为指导。2.治疗管理既往六个月中微生物药敏史既往30天内抗菌药物暴露史本地或本院微生物流行病学史，判断最可能的病原体其他考虑因素：定植VS感染ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染一、简介治疗疗程：耐药菌与敏感菌疗程一般相同。2.治疗管理膀胱炎：经验性治疗有效，后微生物培养药敏显示无效，可不更改方案，继续用足疗程其他感染：经验性治疗有效，后微生物培养药敏显示无效，重新计算疗程其他因素：患者免疫状态、感染源控制情况以及对治疗的反应ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染一、简介降阶梯治疗：2.治疗管理口服药物敏感患者血流动力学稳定感染来源得到控制肠道功能正常ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染二、产ESBL肠杆菌超广谱β-内酰胺酶是使大多数青霉素类、头孢菌素类和氨曲南失活的酶。通常对碳青霉烯类药物敏感非β-内酰胺类药物不受ESBL影响大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌中最常见头孢曲松MIC≥2mcg/mL可推断产ESBL，但有局限ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染首选方案：呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑1.非复杂性膀胱炎替代方案：阿莫西林-克拉维酸盐、单剂量氨基糖苷类和口服磷霉素（大肠杆菌）不推荐头霉素：头孢西丁、头孢替坦（结果矛盾，无法获得最佳剂量）不推荐多西环素二、产ESBL肠杆菌喹诺酮类为何不是首选？ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染首选方案：厄他培南、美罗培南、亚胺培南西司他丁、环丙沙星、左氧氟沙星或复方磺胺甲噁唑（可作降阶梯）2.肾盂肾炎和cUTIs替代方案：一日一次氨基糖苷类（如Plazomicin）不推荐磷霉素、呋喃妥因，不推荐哌拉西林他唑巴坦（担忧上行引起的血流感染控制不佳）不推荐头孢吡肟（mic不准确，临床失败可能性较高，q8h？）、头霉素类磷霉素可作为大肠埃希菌前列腺炎替代方案二、产ESBL肠杆菌ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染首选方案：碳青霉烯类，降阶梯：氟喹诺酮、复方磺胺甲噁唑3.非泌尿系感染即使敏感，不建议选用哌拉西林他唑巴坦（MIC不准确，研究结果矛盾），头孢吡肟（MIC不准确，与碳青霉烯类没有差异或更差）不推荐头霉素类，高剂量高频次疗效较好（如头孢西丁每天6g连续输注）血流感染不建议降阶梯为呋喃妥因、磷霉素、阿莫西林克拉维酸、多西环素及奥马环素二、产ESBL肠杆菌ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染三、耐碳青霉烯类肠杆菌CRE:对至少一种碳青霉烯类抗生素耐药或产生碳青霉烯酶的肠杆菌目成员。变形杆菌属、摩根菌属、普罗威登斯菌属还需要对亚胺培南以外的至少一种碳青霉烯类耐药才能称为CRE。由一组具有多种潜在耐药机制的异质性病原体组成：产或不产碳青霉烯酶的病原体不产碳青霉烯酶的CRE可能是非碳青霉烯酶β-内酰胺酶基因扩增同时破坏外膜孔蛋白的结果肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPCs)-最常见，肠道菌产生。新德里金属β-内酰胺酶（NDMs）、维罗纳整合子编码的金属β-内酰胺酶(VIMs)、亚胺培南水解金属β-内酰胺酶(IMPs)和氧杂环戊烷酶(如OXA-48-like)碳青霉烯酶检测对治疗很重要CRE：产不同碳青霉烯酶菌株治疗方案不同

（Carbapenem-resistantEnterobacterales,CRE）FrontCellInfectMicrobiol

2020;10:314我国临床分离CRE中碳青霉烯酶分布特征（n=935）总体以KPC酶为主大肠埃希菌主要产NDM金属酶肺炎克雷伯菌成人株主要产KPC酶儿童株产KPC、NDM和OXA-48型酶产KPC或OXA-48菌株头孢他啶-阿维巴坦100%敏感产NDM菌株头孢他啶-阿维巴坦100%耐药KPC基因亚型每年发现的数量CRE：需检测碳青霉烯酶并报告检测方法结果报告结果解释表型检测A类丝氨酸碳青霉烯酶阳性以KPC型碳青霉烯酶为主，该酶活性可被阿维巴坦抑制；产酶菌株通常仅对替加环素、多黏菌素或头孢他啶-阿维巴坦敏感B类金属β内酰胺酶阳性以NDM型金属酶为主，该酶活性不能被阿维巴坦抑制；产酶菌株通常仅对替加环素和多黏菌素敏感，少数菌株对氨曲南敏感D类丝氨酸碳青霉烯酶阳性以OXA-48型碳青霉烯酶为主（包括OXA-181和OXA-232），常见于儿童患者分离的肺炎克雷伯菌，该酶活性可被阿维巴坦抑制。产酶菌株通常仅对替加环素、多黏菌素或头孢他啶-阿维巴坦敏感基因型检测KPC、SME、IMI、NMC、

GESA类碳青霉烯酶，其活性可被阿维巴坦抑制，产酶菌株通常仅对替加环素、黏菌素、头孢他啶-阿维巴坦敏感NDM、IMP、VIM、GIM、SPMB类金属

内酰胺酶，其活性不能被阿维巴坦抑制，产酶菌株通常仅对替加环素和多黏菌素敏感，少数菌株对氨曲南敏感OXA-48D类碳青霉烯酶，其活性可被阿维巴坦抑制。产酶菌株通常仅对替加环素、多黏菌素或头孢他啶-阿维巴坦敏感肠杆菌目细菌碳青霉烯酶的实验室检测和临床报告规范专家共识.中国感染与化疗杂志2020;20(6):671-680.ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染三、耐碳青霉烯类肠杆菌1.非复杂性膀胱炎首选方案：环丙沙星、左氧氟沙星、复方磺胺甲噁唑、呋喃妥因或单剂量氨基糖苷类（阿米卡星、plazomicin）厄他培南耐药（mic≥2mcg/mL），美罗培南敏感（mic≤1mcg/mL），碳青霉烯酶检测为阴性或无结果：美罗培南标准输注首选药物均无活性：头孢他啶阿维巴坦、美罗培南法磞巴坦、亚胺培南西司他丁瑞来巴坦或头孢地尔磷霉素仅限大肠埃希菌。粘菌素是最后选择，多粘菌素B无效ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染三、耐碳青霉烯类肠杆菌首选方案：环丙沙星、左氧氟沙星或复方磺胺甲噁唑2.肾盂肾炎和cUTIs厄他培南耐药（mic≥2mcg/mL），美罗培南敏感（mic≤1mcg/mL），碳青霉烯酶检测为阴性或无结果：美罗培南-延长输注厄他培南和美罗培南均耐药：头孢他啶阿维巴坦、美罗培南法磞巴坦、亚胺培南西司他丁瑞来巴坦或头孢地尔替代方案：一日一次氨基糖苷类（如阿米卡星、Plazomicin）ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染三、耐碳青霉烯类肠杆菌3.非泌尿系感染碳青霉烯酶检测无结果或阴性，厄他培南耐药但美罗培南敏感（mic≤1mcg/mL）：首选延长输注美罗培南厄他培南耐药但美罗培南敏感替代药物：头孢他啶阿维巴坦（以保留碳青霉烯活性）不推荐美罗培南法磞巴坦或亚胺培南西司他丁瑞来巴坦ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染三、耐碳青霉烯类肠杆菌3.非泌尿系感染碳青霉烯酶检测无结果或阴性，厄他培南和美罗培南（mic≥4mcg/mL）均耐药：首选头孢他啶阿维巴坦、美罗培南法磞巴坦或亚胺培南西司他丁瑞来巴坦，替代方案（不包括血流或尿路感染）：替加环素或eravacycline（伊拉瓦环素）12个月内金属β-内酰胺酶流行地区或既往鉴定出金属β-内酰胺酶菌株，碳青霉烯酶检测无结果时：首选头孢他啶阿维巴坦+氨曲南或头孢地尔无碳青霉烯酶产生ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染三、耐碳青霉烯类肠杆菌3.非泌尿系感染CRE，美罗培南耐药（mic8-16mcg/mL）：延长输注美罗培南+多粘菌素或氨基糖苷类仍有效，但多粘菌素或氨基糖苷类相关死亡率和肾毒性增加，不推荐头孢地尔对大多数CRE均有活性，最广谱，但是为了金属酶保留火种或用于非发酵G-杆菌，建议作为非产金属酶的CRE的替代药物ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染三、耐碳青霉烯类肠杆菌3.非泌尿系感染有碳青霉烯酶产生产KPC首选方案：美罗培南法磞巴坦1、头孢他啶阿维巴坦2、或亚胺培南西司他丁瑞来巴坦3产金属酶首选方案：头孢他啶阿维巴坦+氨曲南（同时给药）、头孢地尔OXA-48样酶首选方案：头孢他啶阿维巴坦ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染三、耐碳青霉烯类肠杆菌3.耐药性和其它方案以多粘菌素为基础的方案：较首选方案临床结局差，安全性差高剂量替加环素或eravacycline：CRE腹腔感染、皮肤或软组织感染、骨髓炎和呼吸道感染β内酰类耐药或不可用目前的观察性研究，β内酰胺类药物有活性，不推荐以新型β内酰胺类的联合疗法ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染三、耐碳青霉烯类肠杆菌3.耐药性和其它方案氨曲南：对NDM具有活性，ESBL、AmpC或OXA-48样碳青霉烯酶可水解头孢他啶阿维巴坦：较其它新型β-内酰胺药物更容易产生耐药性，最常见blakpc突变。使用过程出现新发感染，换其它新β-内酰胺美罗培南法磞巴坦和亚胺培南西司他丁瑞来巴坦：主要为膜通透性改变和外排泵产生头孢地尔：铁载体系统突变，AmpCβ内酰胺酶的氨基酸变化和NDM表达增加ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染四、难治性铜绿假单胞菌MDR铜绿假单胞菌:对铜绿假单胞菌通常敏感的的抗菌药物种类中，至少有一种不敏感：抗铜绿的青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉烯类DTR铜绿假单胞菌:对下列药物均不敏感的铜绿假单胞菌：哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南西司他丁、环丙沙星和左氧氟沙星耐药机制：最常见为外膜孔蛋白（OprD）表达减少、AmpC酶过度表达、外排泵增加以及PBP靶点突变，产碳青霉烯酶较少ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染四、难治性铜绿假单胞菌痰培养：铜绿假单胞菌ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染四、难治性铜绿假单胞菌1.MDR铜绿假单胞菌耐药情况推荐用药替代方案备注β内酰胺类包括碳青霉烯类敏感时推荐优先使用非碳青霉烯类β内酰胺类抗菌药物保护碳青霉烯类碳青霉烯类敏感其他β内酰胺类敏感重复药敏，高剂量延长输注敏感β内酰胺类抗菌药物敏感的新型β-内酰胺类药物OprD缺乏或表达少中度至重度感染或感染源控制不佳新型β-内酰胺类ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染四、难治性铜绿假单胞菌2.DTR非复杂性膀胱炎首选方案：头孢洛扎他唑巴坦、头孢他啶阿维巴坦、亚胺培南西司他丁瑞来巴坦、头孢地尔、单剂量氨基糖苷类替代药物：粘菌素是最后选择，多粘菌素B无效ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染四、难治性铜绿假单胞菌首选方案：头孢洛扎他唑巴坦、头孢他啶阿维巴坦、亚胺培南西司他丁瑞来巴坦、头孢地尔3.肾盂肾炎和cUTIs替代方案：一日一次氨基糖苷类（如阿米卡星、Plazomicin）ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染四、难治性铜绿假单胞菌4.非泌尿系感染首选方案：头孢洛扎他唑巴坦、头孢他啶阿维巴坦、亚胺培南西司他丁瑞来巴坦替代方案：头孢地尔ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染四、难治性铜绿假单胞菌5.治疗注意事项单药治疗：药敏提示一种一线抗菌药物敏感时，推荐单药治疗，一线治疗耐药，推荐一线药物联合氨基糖苷类或多粘菌素B联合用药：一线治疗耐药，推荐一线药物联合氨基糖苷类或多粘菌素B，一线药物选择MIC靠近折点的抗菌药物ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染四、难治性铜绿假单胞菌5.治疗注意事项新型β内酰胺治疗DTR铜绿过程中感染新发或复发：需换用其他新型β内酰胺药物，同时头孢洛扎他唑巴坦和头孢他啶阿维巴坦较易产生耐药，耐药机制均主要为铜绿来源的AMPC酶变异雾化吸入抗菌药物：不建议常规使用。随机对照试验未显示雾化抗菌药物疗效，且导致了支气管收缩（约20%）。解释：可能与无专门雾化剂型，导致浓度仅能达到肺泡上皮衬液，不能渗透进入肺组织，且浓度分布不均ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染五、产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌AmpCβ-内酰胺酶:肠杆菌目和非发酵菌产生。肠杆菌目产AmpC酶机制：诱导耐药：通过染色体编码的ampC基因（如阴沟、粘质沙、弗氏柠檬酸、铜绿等）引起的诱导性耐药自发突变耐药：染色体启动子和/或衰减子突变导致的非诱导性耐药（如大肠、志贺、鲍曼）质粒介导耐药：质粒编码的ampC基因（如肺克、大肠、沙门）ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染五、产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌1.诱导耐药菌的常见菌具有中度到高度风险诱导AmpC酶常见细菌：阴沟肠杆菌、产气克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌具有低度风险诱导AmpC酶的常见细菌：粘质沙雷菌、摩根摩根菌、普罗维登斯菌属具有低度风险诱导AmpC酶的少见细菌：蜂房哈夫尼菌、摩根摩根菌、结肠炎耶尔森菌ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染五、产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌2.诱导耐药菌的抗菌药物β内酰胺类均具有诱导ampC酶的潜质强效诱导剂：氨基青霉素（阿莫西林、氨苄西林）、窄谱头孢（如头孢一代）、头霉素、亚胺培南较弱诱导剂：哌拉西林、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南注：除了头孢吡肟，对AmpC酶不稳定ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染五、产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌3.诱导耐药菌的治疗中高风险诱导菌不选择头孢曲松、头孢他啶治疗低风险诱导菌可根据药敏选择重症感染时，均首选头孢吡肟治疗原则：ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染五、产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌3.诱导耐药菌的治疗中高风险诱导AmpC酶细菌，头孢吡肟MIC≤2mcg/ml：头孢吡肟中高风险诱导AmpC酶细菌，头孢吡肟MIC≥4mcg/ml，碳青霉烯类敏感：碳青霉烯类中高风险诱导AmpC酶细菌，头孢曲松敏感：仅单纯性膀胱炎时选择头孢曲松ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染五、产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌3.诱导耐药菌的治疗中高风险诱导AmpC酶细菌，严重感染：不推荐哌拉西林他唑巴坦中高风险诱导AmpC酶细菌：阿维巴坦、瑞来巴坦、法磞巴坦抑制AmpC酶优于他唑巴坦，但是不建议常规使用。头孢洛扎他唑巴坦目前不明确。ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染五、产AmpCβ-内酰胺酶肠杆菌3.诱导耐药菌的治疗中高风险诱导AmpC酶细菌，非β内酰胺类：降阶梯治疗：推荐口服或静脉的TMP-SMZ或氟喹诺酮类膀胱炎：呋喃妥因、TMP-SMZ或单次氨基糖苷类不推荐呋喃妥因、磷霉素、多西环素或阿莫西林克拉维酸钾ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染六、耐碳青霉烯类不动杆菌定植或感染：半污染标本（呼吸道、伤口等），存在潜在宿主因素（如机械通气、大面积烧伤）患者更难判断耐药性：半污染标本（呼吸道、伤口等），存在潜在宿主因素（如机械通气、大面积烧伤）患者更难判断。对碳青霉烯类表现出耐药，对其他类抗菌药物也会产生耐药1.耐碳青霉烯类不动杆菌（CRAB）的管理ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染六、耐碳青霉烯类不动杆菌耐药机制：β内酰胺类-OXA-24/40、OXA-23、丝氨酸碳青霉烯酶，金属β内酰胺酶；舒巴坦耐药可能是PBP突变和β内酰胺酶产生；氨基糖苷类-氨基糖苷类修饰酶或16SrRNA甲基转移酶氟喹诺酮类-外排泵1.耐碳青霉烯类不动杆菌（CRAB）的管理ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染六、耐碳青霉烯类不动杆菌2.轻度CRAB的治疗首选方案：氨苄西林舒巴坦（常规剂量舒巴坦6g/d，高剂量可能更有效，尤其是不敏感时），不敏感时还可联合一种敏感抗菌药物替代药物：米诺环素(剂量为200mg，q12h，静脉或口服)、高剂量替加环素、多粘菌素B(膀胱炎用粘菌素)或头孢地尔ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染六、耐碳青霉烯类不动杆菌3.中度至重度CRAB的治疗首选方案：至少两种抗菌药物（最好是药敏敏感），建议高剂量氨苄西林舒巴坦（舒巴坦2g,q6h/3g,q8h，持续4小时，即使不敏感）联合米诺环素或替加环素，酌情再增加第三种抗菌药物，如粘菌素（或多粘菌素B）或延长输注高剂量美罗培南（2g,q8h）或亚胺培南西司他丁钠不建议联合磷霉素或利福平或非雾化专用的抗菌药物ESBL-E、CRE和DTR-铜绿假单胞菌感染六、耐碳青霉烯类不动杆菌3.中