10临床药物治疗学第十章神经系统常见病的药物治疗

第十章神经系统常见疾病的药物治疗第11章神经系统常见疾病的药物治疗第一节缺血性脑血管病第二节出血性脑血管病第三节癫痫第四节帕金森病第一节缺血性脑血管病IschemicCerebrovascularDiseases概述脑血管病(CerebralVascularDiseases,CVD)是各种血管源性脑病引起的脑功能障碍。CVD是NS常见病和多发病,死亡率约占所有疾病的10%,是目前人类疾病三大死亡原因之一,75%的存活者遗留瘫痪、手脚麻痹、语言障碍、痴呆等严重残疾。发病率、患病率和病死率随年龄增长而增加,65岁以上老人的发病率高达21.7％。据估算,全球每年死于脑卒中的人数达430万以上；我国现有脑卒中患者600万~700万人,每年新发200万人,每年死于脑卒中的有150万人。人类疾病的七大杀手心脏病--心脏病是现今先进国家的头号杀手,每年有720万人死于此症。癌症--每年有630万人死于癌症。中风--全球每年死于中风的人数多达430万以上。糖尿病--全球有1亿3千5百万的糖尿病患者。预计到2025年,患者数目将会增加3倍。骨质疏松症--仅仅在北美洲,骨质疏松症患者便多达2500万。关节炎--全球目前有超过1亿6千5百万人患有关节炎。老人痴呆症--全球约有2900万老人痴呆症患者。

脑的概述人体最重要的器官,功能复杂,耗能多。人体最脆弱的器官,中断脑血供几分钟就可造成不可逆的伤害。脑的概述1.第一躯体运动区

8.语言区

6.嗅觉区

3.视区

4.听区

7.味觉区

2.第一躯体感觉区

脑部血供特点两条供血途径:双侧颈内动脉和双侧椎动脉*侧支循环丰富:Willis环（基底动脉环）血供丰富:占心输出的1/5，约800ml/min脑部各动脉分支及来源internalcarotidartery脑部各动脉分支及来源脑血流调节自动调节机制:运动、倒立、高血压等，脑血流仍保持800ml/分钟氧和二氧化碳的调节作用:血中二氧化碳增多，或氧分压减少，脑血管扩张

脑血管疾病（CVD）分类1、根据脑功能缺损持续时间短暂性脑缺血发作（TIA）*：＜24h脑卒中（stroke）：＞24h2.根据病理性质分为缺血性卒中（ischemicstroke）和出血性卒中（hemorrhagicstroke）

缺血性卒中即脑梗死

出血性卒中脑血栓形成*—70~80%腔隙性梗死—20%脑栓塞*—15%脑出血*蛛网膜下腔出血

急性起病、迅速出现局限性或弥漫性脑功能缺失征象的脑血管性临床事件,西医称为“脑卒中”,中医称为“中风”。缺血性脑卒中又称脑梗死,是脑血液供应障碍引起缺血、缺氧,导致局限性脑组织缺血性坏死或软化。腔隙性梗死（lacunarinfarct）是长期高血压引起脑深部白质及脑干穿通动脉病变和闭塞,导致缺血性微梗死,缺血、坏死和液化脑组织被吞噬细胞移走形成腔隙。占脑梗死20%。一、短暂脑缺血发作（TIA）*【定义】TIA（TransientIschemicAttack）是局灶性脑缺血导致突发短暂性、可逆性脑神经功能障碍。一般持续数分钟~数十分钟,24h内缓解,不留任何神经功能缺损症状。【临床特点】1、多发于中老年，男性较多；2、发作突然,病程短暂(持续数分钟~数十分钟)；3、恢复完全(多在24小时内完全恢复，不留任何症状和体征)；4、易复发,常反复发作；5.多合并高血压、糖尿病、心脏病和高脂血症。【病因与发病机制】1、微栓子学说动脉粥样硬化斑块脱落形成2、脑血管痉挛学说动脉硬化狭窄形成漩涡，刺激血管壁发生痉挛，钙拮抗剂有效。3、盗血现象锁骨下A在分出椎A之前，管腔狭窄\闭塞→该侧上肢A压力↓→脑内血液经该侧椎A流入同侧锁骨下A。4.其他疾病血液高凝状态（如真性RBC增多症、血小板增多症）、颈A外伤、颈椎病、脑内A炎、血压过低等。【临床表现】1.颈内动脉系统TIA特点：通常持续时间短，发作次数少，较多进展为脑梗死。常见症状：对侧单肢无力\偏瘫，可伴有对侧面轻瘫。—大脑中A供血区缺血。特征性状：①病变侧单眼一过性黑朦、对侧偏瘫及感觉障碍（单肢多见）；②主侧半球受累出现失语症。—大脑中A皮质支缺血累及大脑外侧裂周围。【临床表现】2.椎-基动脉系统TIA特点：持续时间长，发作次数多，发展为脑梗死机会少。常见症状：眩晕、共济失调、眼震，伴有构音障碍、吞咽困难、恶心呕吐等，多无耳鸣特征性症状：①短暂肢体无力瘫痪,无意识丧失,可很快自行站立②短暂性全面遗忘伴时间地点定向障碍，有自知力，③双眼视力障碍,视物模糊或变形、视野缺损、复视等【临床表现】2.椎-基动脉系统TIA特点：持续时间长，发作频率多，发展为脑梗死机会少常见症状：眩晕、平衡障碍，大多不伴有耳鸣。特征性症状：①跌倒发作转头/仰头时下肢突然无力而跌倒，无意识丧失，可很快自行站立（脑干网状结构缺血）；②短暂性全面遗忘持续数分钟~数十分钟，伴时间地点定向障碍，有自知力，说话、书写、计算能力正常（大脑后A颞支缺血累计颞叶内侧和海马）；③双眼视力障碍双侧大脑后A距状支缺血累及枕叶视皮质。【治疗原则】*1、预防TIA复发，防止脑梗死；2、改善脑循环，恢复脑供血；2、防治TIA后再灌注损伤，保护脑组织;3.积极治疗原发疾病，消除病因。【治疗方法】病因治疗药物治疗手术治疗（一）病因治疗针对病因,控制脑卒中的危险因素,如A硬化、高血压、心脏病、糖尿病、高脂血症和颈椎病等,消除微栓子的来源和血流动力学障碍。戒除烟酒,坚持锻炼等。（二）药物治疗1.药物治疗原则*预防TIA进展与复发;防治TIA后再灌注损伤;保护脑组织。2.治疗药物的选用与治疗机制（1）抗血小板药可减少微栓子形成，防止TIA复发及脑梗死。①阿司匹林(aspirin):最常用。抑制血小板环加氧酶，减少TXA2合成。50~100mg,qd,连续半年或长期应用。②双嘧达莫(dipyridamole):抑制血小板PDE活性→血小板中cAMP↑→PGI2活性↑→抑制血小板聚集。200~400mg，bid。单独应用，疗效不明显；与阿司匹林合用时剂量减半，疗效可能优于阿司匹林单用。（1）抗血小板药③噻氯匹啶(ticlopidine):干扰ADP诱导的血小板聚合作用；增强红细胞的变形能力。250mg，餐时服，bid，疗效优于Aspirin，但副作用多、价格贵，仅用于不能耐受aspirin者。偶致粒细胞↓和血小板↓。④氯吡格雷(clopidogrel):阻断血小板表面的ADP受体→抑制纤维蛋白原与血小板结合→抑制血小板聚集。75mg/d；可致偶致粒细胞↓和血小板↓。（2）抗凝药物用于心源性栓子引起的TIA.预防TIA复发和一过性黑朦发展为卒中。肝素：激活AT-Ⅲ，灭活多种凝血因子。华法林：竞争性对抗VitK，抑制凝血因子生成。（2）抗凝药物用法肝素2~4万U+0.9%NS500ml静滴,20~30滴/min,使凝血时间控制在20min左右(正常为7~10min),q1~2h测定凝血酶原时间和凝血酶原活度,凝血酶原时间控制在正常的2~2.5倍,凝血酶原活度为正常的20%~30%。3~5d后口服华法林,首剂6~12mg,同时给予肝素和华法林至少5d,然后单用华法林,维持量2~6mg,qn,病情稳定后逐渐减量,减量过程4~6周,不可突然停药,以免反跳,可用于长期治疗。也可应用那屈肝素钙(低分子肝素)0.4ml皮下注射,qd,连用7d。抗凝治疗注意事项*1、严密监测凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶原活度；2、严密观察出血征象，如皮肤、粘膜出血等；3、有出血者，及时应用鱼精蛋白、维生素K1、或输新鲜血浆治疗。4.消化性溃疡或严重高血压禁用。（3）改善脑循环药通过降低血粘度或扩张脑血管改善脑部血循环。（4）脑保护剂通过抗自由基损伤或增强内源性神经营养因子的作用,保护缺血脑组织。改善脑循环药药物机制用法1.低分子右旋糖酐增加血容量,稀释血液,500~1000ml静滴/d,10~14d降低血粘度,抑制血小板聚集2.罂粟碱直接扩张脑血管60mg+5%GS250ml静滴,qd,7~14d。3.尼莫地平扩脑血管、增加RB变形力40mg,tid.或:10mg+及氟桂利嗪防止缺血再灌注引起的5%GS静滴10~14d。细胞内Ca2+超载。4.5%CO2扩张脑血管与85%~90%O2混合吸入,10~15min/次,qd。5.巴曲酶等降纤药改善血液高凝状态,可用于近期频繁发作的TIA脑保护剂药物机制用法神经节苷脂拮抗兴奋性氨基酸受体,60~100mg/次，qd增强内源性神经营养因子作用15~30日为1个疗程。纳洛酮稳定溶酶体膜,抑制炎症介质释放0.4~2mg+5%GS250ml逆转内源性阿片肽的损害静滴,qd超氧歧化酶8mg/次,肌注,每周3～4次银杏叶制剂清除自由基、抗氧化作用银杏苦内酯口服3-6个月(还维生素C.E抗血小板）TIA药物治疗目前观点首选抗血小板药频繁发作者可应用抗凝药适当应用改善脑循环药物辅助应用脑保护剂（三）手术治疗1、颈动脉内膜剥离术血管造影证实颈部大动脉有明显狭窄或闭塞病变（70%~99％），药物疗效差，患者一般情况允许者。2.血管内气囊扩张术和血管内支架植入术疗效正在评价中。病例讨论患者，男，55岁，于昨日突感左眼一过性黑曚，伴右臂无力、麻木，同时失语，持续约30分钟缓解。无眩晕、恶心、呕吐等症。高血压病史15年。吸烟每日两盒。查体：血压165/100mmHg。听诊左颈动脉有杂音，其余未见异常。实验室检查：Hb16.5g/dL，Hct51%，血浆总胆固醇浓度275mg/dL（正常120～220mg/dL）。多普勒检查见颈动脉粥样硬化。临床诊断：颈内动脉系统TIA。问题：①对该患者的治疗原则是什么？②对该病例应主要选用哪些药物治疗？二、脑梗死脑梗死(cerebralinfraction):是缺血性脑卒中(ischemicstroke)的总称，包括脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性梗死等，使脑血液供应障碍引起缺血、缺氧，导致局限性脑组织缺血性坏死或脑软化。脑血栓形成和脑栓塞脑血栓形成(cerebralthrombosis):是脑A主干或皮质支A粥样硬化，导致管壁增厚、管腔狭窄闭塞和血栓形成，引起脑局部血流减少或供血中断，导致相应供血区脑组织坏死及脑功能障碍。脑栓塞(cerebralembolism):是各种栓子随血流进入颅内动脉使血管腔急性闭塞，引起相应供血区脑组织坏死及脑功能障碍。

脑血栓形成脑栓塞【病因与发病机制】脑血栓形成1、脑动脉管壁病变粥样硬化附壁血栓、动脉炎等，高脂血症、糖尿病、高血压可加速脑A硬化。2.血液成分改变血中脂蛋白、纤维蛋白原增加、红细胞增多症、血小板增多症等。脑栓塞1、心源性如风湿性心内膜炎、风心二狭伴房颤、细菌性心内膜炎、心梗附壁血栓、先心、心脏手术等引起的栓塞。2.非心源性如气体栓塞、脂肪栓塞、A粥样硬化斑块脱落/附壁血栓等。

【临床特征】

脑血栓形成

脑栓塞1、多发于中老年，多有高血压、A硬化病史；2、起病突然，但症状体征进展缓慢，数小时甚至1~2天达高峰；3、常在睡眠中发病，清晨醒来时发现偏瘫\单瘫、失语等；4、多数患者意识清醒。5.部分患者发病前有TIA发作史。1、中青年居多，多与心脏病有关；2、起病急骤，数秒~数分钟内症状达高峰；3、常有突发的面瘫、上肢瘫、偏瘫、失语、偏盲、局限性癫痫发作，或偏身感觉障碍等局部脑病症状。4、半数患者起病时意识丧失5.起病前无先兆。【治疗原则】*1、尽快恢复缺血区供血：溶栓2、阻止脑梗死进展：降纤、抗凝、抑制血小板聚集3、防治脑水肿4.保护脑细胞【药物治疗】（一）药物治疗机制*阿替普酶（alteplase）:为组织型纤溶酶原激活剂，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转变为纤溶酶，降解纤维蛋白，溶解血栓。尿激酶（urokinase,UK）:直接激活纤溶酶原，使其转变为纤溶酶，溶解血栓。（一）药物治疗机制*巴曲酶（batroxobin）及降纤酶（defibrase）:分解纤维蛋白原,促使血中组织型纤溶酶原激活剂释放,降低血粘度,抑制RBC凝集,增强RBC变形能力,改善微循环。肝素（heparin）:激活AtⅢ,灭活多种凝血因子。甘露醇:为高渗脱水剂,能使组织间液水分向血浆转移,使脑组织脱水,梗死区周围水肿减轻。（二）治疗药物的选用

1.溶栓治疗＊溶栓药机制用法必须在发病3h内应用,阿替普酶激活与纤维蛋白原0.9mg/kg(最大剂量90mg),（rt-PA）结合的纤溶酶原先静脉推注10%(1min),其余静滴,60min滴完。发病6h内应用,尿激酶直接激活纤溶酶原100万~150万U+NS100~200ml静滴溶栓治疗注意事项*（1）溶栓治疗同时给予胃黏膜保护剂,防止胃出血；（2）定期神经功能评估,若出现剧烈头痛、BP剧升、恶心呕吐,应立即停止,并复查颅脑CT;（3）监测BP,若SBP≥185mmHg或DBP≥105mmHg,可选用β阻断药；若SBP＞230mmHg或DBP＞140mmHg,可静滴硝普钠；（4）密切观察出血征象,定期查出、凝血时间和血小板计数等（出血一般发生于溶栓后24h）；（5）溶栓治疗24h内一般不用抗凝、抗血小板药。神经功能缺损评分意识水平、定向力、指令反映、凝视、视野检查、面部运动、上肢运动、下肢运动、共济运动、感觉、语言、构音障碍等2.降纤治疗巴曲酶（batroxobin）:可显著降低纤维蛋白原水平，症状改善快且较明显，安全性较好。首剂10BU，以后隔日5BU，静注，3~4d。降纤酶(defibrase):急性期10U,qd,3~4d；非急性期首剂10U,维持量5~10U,qd,2周。3.抗凝治疗在大多数完全性卒中病例未显示有效,似乎不能影响已发生的卒中过程。《中国脑血管病防治指南》建议,急性脑梗死一般不推荐常规立即使用抗凝药；为防止血栓扩大、进展性卒中、溶栓后再闭塞,可短期应用。溶栓24h后,可使用小剂量的肝素、低分子肝素、华法林等(见TIA)。3.抗凝治疗*注意：易发生出血倾向。①应严密监测凝血时间和凝血酶原时间；②严密观察出血征象，如皮肤、粘膜出血等；③有出血者，及时应用鱼精蛋白、维生素K1.或输新鲜血浆治疗；④消化性溃疡或严重高血压禁用。4.抗血小板大规模、多中心随机对照临床试验显示，急性脑梗死24h后应用抗血小板药阿司匹林、或合用双嘧达莫、噻氯匹定，可降低复发率和致残率。注意:溶栓或抗凝治疗时不宜同时应用，以免增加出血风险。5.防治脑水肿脑梗死区周围常伴有脑水肿，脑水肿又可加重脑缺血，减轻脑水肿对缩小梗死面积、预防病残有一定作用。脑水肿高峰期一般在脑梗塞后48h-5d。常用脱水药:20%甘露醇、甘油果糖注射液20%甘露醇治疗机制:渗透性脱水。静注后提高血浆渗透压，使组织内水分向血浆内转移，从而减轻脑水肿；清除羟自由基。作用快，20min起效，维持6－8h。用法:20％甘露醇250ml,45～60min滴完,1次/6~8h注意:静滴过快可致头痛、视力模糊、肺水肿等；剂量过大可发生惊厥。甘油果糖治疗机制:渗透性脱水；果糖促进脑代谢用法:250～500ml，静滴，每日1～2次，连用1～2周。与甘露醇交替应用效果更好注意:静滴过快偶致溶血。6.脑保护治疗脑保护剂:神经节苷脂、纳洛酮、银杏叶制剂、维生素C和E、钙拮抗剂、胞二磷胆碱、吡拉西坦（脑复康）、氟桂利嗪等。不少脑保护剂在动物实验时有效，但缺乏有说服力的大样本临床观察资料。“理论上的巨人，实践中的矮子”。目前推荐早期（2h内）应用头部或全身亚低温治疗，对脑缺血、脑损伤有明显的保护作用，可能是有前途的治疗方法，有关研究正在进行，高压氧亦可使用。全身亚低温（32～34℃）技术对脑缺血、脑损伤有明显的保护作用,而对于脑出血的局部亚低温治疗研究报道较少,尤其是局部亚低温（33～35.5℃）治疗脑出血报道甚少。关于急性脑卒中时神经保护剂的使用问题神经细胞营养剂有三类,一是影响能量代谢。如常用的ATP.胞二磷胆碱等。二是影响氨基酸及多肽类,如脑活素等。三是影响神经递质及受体等。神经保护剂的种类繁多,包括钙通道拮抗剂（尼莫地平,氟桂利嗪）；自由基清除剂――抗氧化剂（Ebselen,Tirilazad）；BABA激动剂（clomethiazole,地西泮）；谷氨酸拮抗剂（AMPA拮抗剂,海人酸拮抗剂,竞争性NMDA拮抗剂）；生长因子（成纤维生长因子）；白细胞黏附抑制剂（抗ICAM抗体,Hu23F2G）；一氧化氮抑制剂（Lubeluzole）；阿片样物质拮抗剂（纳络酮,纳美芬）；磷脂酰胆碱前体（胞二磷胆碱）；5－羟色胺激动剂；钠通道阻滞剂（磷苯妥因）；钾通道开放剂（BMS－204352）；作用机制不明或多重作用的药物（脑活素,脑复康,Lubeluzole）；等等。在国内神经保护剂的使用非常泛滥,五花八门,其原因多出自仅凭动物实验的结果、商家和媒体的操作。脑缺血损伤的病理生理机制是非常复杂的,缺血性脑梗死是一种瀑布反应（又称级联反应）,涉及到许多环节,不是单独一种药物就能有效地阻断整个复杂的过程。尽管如此,人们一直没有放弃对脑保护剂的探索与追求,这种梦幻般的理想药物始终吸引人们去为之奋斗,包括我国一些中药制剂的研发。或许将来有那么一天,一种神奇的脑保护剂被发掘出来,给卒中病人带来福音。但目前急性缺血性卒中的处置还需要多重治疗（鸡尾酒疗法）来实现脑保护作用,包括早期溶栓、建立有效的侧支循环、低温疗法和综合支持疗法等。急性缺血性脑血管病的主要矛盾是解决血液的再开通,没有有效的血供,脑保护剂是无法到达缺血半暗带区域,在不解决供血的前提下任何的脑保护剂都等于纸上谈兵。病例讨论患者，男，65岁，清晨起床后家人发现其右侧肢体偏瘫，言语不能。查体：意识清晰，BP175/105mmHg，粗测视野右侧偏盲，右侧上下肢感觉迟钝、肌力2级。MRI显示左侧大脑半球颞、顶叶大面积梗死；经颅多普勒发现颈内动脉粥样硬化、左侧大脑中动脉血栓形成。其他检查及实验室检查未见异常。临床诊断：脑血栓形成（大脑中动脉闭塞综合征）。请问：①对该患者的治疗原则是什么？②可选择哪些药物？说明用药依据。诊断依据：1、中老年，高血压，睡眠时突然发病，意识清楚2、出现局灶性脑损害症状和体征（三偏：对侧偏瘫、偏身感觉障碍、偏盲，失语）3.MRI显示左侧颈内动脉血栓形成，左侧侧大脑半球颞、顶叶大面积梗死；经颅多普勒发现颈内动脉粥样硬化、血栓形成。第二节脑出血【定义】脑出血（intracerebralhemorrahge，ICH）是指非外伤性脑实质出血。【病因】高血压是脑出血最主要原因。其他疾病:脑A粥样硬化、脑血管畸形、脑A炎、抗凝或溶栓治疗后、脑淀粉样血管病、颅内肿瘤、血液病。【病理生理】

破坏→局灶症状→胶质疤或中风囊→后遗症出血占位┳颅内高压→移位→脑疝（主要死因）水肿┛脑出血、水肿→昏迷→继发感染并发症丘脑下部受累→应激性溃疡【临床特征】好发于55-65岁；活动、激动、饮酒后突然发病；起病急、进展快，数小时达高峰，多伴BP↑主要表现为颅高压征、意识障碍、偏瘫等；并发症:消化道出血、通气障碍及肺感染、泌尿系感染等。【治疗原则】保持安静,尽量减少不必要的搬动；保持呼吸道通畅,防止脑缺氧加重；控制脑水肿,降低颅内压—抢救的关键；适度降低血压,防止进一步出血；保证营养和水电解质平衡；积极防治并发症。【治疗药物的选用与治疗机制】1.控制脑水肿，降低颅内压*机制用法20%甘露醇渗透性脱水,125-250ml,静滴,q6-8h,连用7-10d;清除羟自由基10%复方甘油渗透性脱水,500ml,静滴,1次/d,3-6h滴完；与甘露醇同时或交替应用效果好呋塞米利尿,血液浓缩,40mg,静注,2次/d；常与甘露醇合用血浆渗透压升高七叶皂苷钠抗渗出,消水肿,25mg+GNS250-500ml,静滴,qd,10-14d改善微循环10%血浆白蛋白提高胶体渗透压500ml,静滴,1-2次/d2.适度降压，防止进一步出血持续高血压对止血不利，有促发再出血和血肿破入脑室的危险；但血压太低会导致脑缺血缺氧，加重脑水肿，因此适度降压十分重要。最好将血压控制在略高于发病前水平或维持在180/105mmHg。选择作用温和的降压药:尼卡地平10~20mg,tid；或拉贝洛尔100~200mg,tid.或非洛地平5mgqd.必要时静滴多巴胺调