实体瘤治疗时代的CAR-T遇到的挑战和新的治疗进展

实体瘤治疗时代的CAR-T遇到的挑战和新的治疗进展前

言CAR-T细胞疗法已成为一种有前途的抗击癌症的免疫治疗方法，尤其是在血液恶性肿瘤领域。但是在实体瘤方面由于肿瘤浸润、免疫抑制微环境等因素限制其疗效。随着更多靶点被发现、CAR构建的升级改造，已有多项临床研究取得进展。近期MolCancer杂志发表了题为“CAR-celltherapyintheeraofsolidtumortreatment:currentchallengesandemergingtherapeuticadvances”的综述文章，对CAR细胞疗法在实体瘤患者治疗中的临床现状、挑战和前景进行总结，本文将对热门靶点的CAR-T细胞疗法临床结果进行概述。01HER2靶点文章概述了4项处于I/II期临床研究HER2-CAR-T细胞疗法，分别用于HER2阳性肉瘤患者、胶质母细胞瘤、胰腺癌和晚期胆道癌以及难治性或复发性中枢神经系统肿瘤的治疗。临床初期结果良好，如17名HER2阳性肉瘤患者的中位总生存期为10.3个月（NCT00902044）。在高剂量的治疗中未发现不良事件（NCT01109095），在11名胰腺癌和晚期胆道癌患者观察到毒性小（NCT01935843）。02IL-13Rα2靶点IL-13Rα2在胶质母细胞瘤（GBM）中高表达，在正常脑细胞中很少表达，使其成为GBM癌症CAR-T细胞治疗的潜在靶点。NCT02208362结果显示IL-13Rα2-CAR-T进行多剂量治疗可在8个月使患有播散性GBM患者的肿瘤完全消退。在另一项临床试验中表现出良好的耐受性（NCT00730613）。03GD2靶点GD2在GBM中高表达，被认为是CAR-T治疗的另一个潜在靶点。本文描述了用GD2-CAR-T治疗4例H3K27M突变的弥漫内生型胶质瘤和脊髓弥漫中线胶质瘤患者的I期临床试验的结果，75%患者表现出与血浆和脑脊液中高水平的促炎细胞因子相关的临床和影像学改善。在NCT00085930研究中11名GBM患者中有3名完全缓解。04ROR1靶点孤儿酪氨酸激酶受体ROR1是CAR-T细胞治疗的候选靶点，因为它在许多淋巴和上皮性恶性肿瘤的表面表达，并促进肿瘤细胞的生长。I期试验（NCT02706392）对靶向肺癌和乳腺癌中表达的ROR1-CAR-T细胞的有效性和安全性进行研究，结果显示5名患者中的4名出现了混合反应，在一些转移部位具有较低的肿瘤负荷。05EGFR靶点EGFR在实体瘤的发展和进展中起着重要作用，已成为不同类型癌症的治疗靶点，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃食管癌、结肠直肠癌等。对靶向EGFR的CAR-T细胞进行了多项临床试验，用于治疗EGFR阳性实体瘤。如在I期临床试验中，10名患有复发性EGFRvIII+胶质母细胞瘤(GBM)的患者用EGFRvIII工程化CAR-T细胞(NCT02209376)。该研究的结果显示CAR-T细胞的抗肿瘤作用，所有患者的中位OS约为8个月。本次综述还对CEA、MSLN、CD133、Claudin18.2、MUC1等靶点的CAR-T研究进展进行描述，这里我们就不再一一赘叙了。总之CAR-T细胞治疗实体瘤的主要挑战包括识别真正特异的肿瘤抗原作为靶点，克服肿瘤抗原逃逸，改善CAR-T细胞在肿瘤部位的追踪、渗透和扩展，以及它们在恶劣的肿瘤微环境中的持久性和功能。为了克服这些挑战，提高CAR-T细胞在实体瘤中的有效性，研究人员制定各种策略，如优化CAR构建体或确定创新的治疗组合策略，从而提高CAR-T细胞治疗的特异性、渗透性和有效性，并调节抑制性条件。✦义翘神州CAR-T实体瘤靶点蛋白义翘神州提供高品质的重组蛋白产品，以支持实体瘤细胞治疗的靶点研究。这些产品经过严格的质量控制，活性已经得到验证，并且多次被客户引用于顶级期刊。HumanEGFRProtein,

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