肾性贫血的治疗进展

肾性贫血的治疗进展摘要】肾性贫血是慢性肾衰竭的主要并发症之一，贫血程度与肾功能减退程度呈正相关。肾性贫血的治疗主要是人类重组红细胞生成素(rHuEPO)，还有补充铁剂、左卡尼汀、叶酸、还原型谷胱甘肽以及纠正继发性甲旁亢、充分透析与避免感染和炎症、造血干细胞的应用等一系列综合性治疗，临床效果显著，使肾性贫血的患者摆脱了长期依赖输血的困境。目前，持续性EPO受体活化剂（CERA）的应用已进入III期临床；红细胞生成素-受体新激动剂肽（Hematide）和低氧诱导因子（HIF）稳定剂的II期临床研究正在进行。本文就肾性贫血的治疗作一综述。

【关键词】慢性肾衰竭

肾性贫血

治疗

【中图分类号】R556

【文献标识码】A

【文章编号】2095-1752（2013）02-0075-03

1

肾性贫血的治疗

1.1rHuEPO的临床应用

肾性贫血是正细胞正色素性贫血，通常于肾小球滤过率（GFR）〈20-30ml/min时发生。肾性贫血的主要原因为促红细胞生成素(EPO)绝对和相对缺乏。人类重组红细胞生成素(rHuEPO)的临床应用已20余年，对于肾性贫血具有划时代的意义，使90％以上的患者得到了有效治疗。EPO由肾脏分泌产生，可与红系祖细胞的表面受体结合，促进红系细胞增殖和分化，促进红母细胞成熟，增加红细胞数和血红蛋白含量，稳定红细胞膜，提高红细胞膜抗氧化酶功能，从而使红细胞产生增加。纠正肾性贫血的目标值血红蛋白为110-120g/L，红细胞压积（Hct）为33％-36％[1]。rHuEPO的给药途径包括静脉和皮下注射两种方法。常规剂量为每次50-100IU/kg，每周3次给药。若使用一月网状红细胞计数、血细胞比容和血红蛋白水平未见明显增加应加量；若任意两周内血细胞比容增加〉4%则减少用量。近年来临床研究发现，采用大剂量(10000IU)每周1次皮下给药的方法可有效纠正维持性血液透析患者的肾性贫血，安全性与常规方法无明显差异，而且与每周分次给药相比，减少了注射次数，能明显提高患者的依从性。目前推荐首选皮下注射[2]。临床上可能出现的副作用主要有血压升高、血栓形成、过敏反应等；韩家强等[3]研究发现，初次使用rHuEPO的患者，高血压发生率可达20%以上。rHuEPO治疗诱发癫痫的发病率约为2%-17%，一般认为与血压控制不良有关。据国外报道5%-10%的患者存在明显的rHuEPO抵抗[4]。据文献报道将正常Hct与低Hct的血透病人进行对比，发现Hct均值为39%的病人动静脉瘘血栓形成的危险性高于Hct为29%的病人组。纯红再障（PRCA）为一罕见而严重的并发症，据pljesa[5]报道其发生率<1/10000。据估计静脉给药PRCA的年发生率为0.67/100000病人年，而皮下给药的发生率高达20.67/100000病人年[6]。药代动力学研究发现皮下注射EPO的生物利用度低于静脉给药方式，皮下注射的重吸收低于静脉给药方式，皮下给药可能增强其免疫原性。

1.2铁剂的临床应用

铁是合成血红蛋白的必需物质，铁缺乏在慢性肾病患者中常见，特别是血液透析患者（反复抽血检查、血液滞留于透析器、胃肠道出血）。rHuEPO治疗后红细胞生成率增加，对铁的需求亦增加。临床补铁常采用口服及静脉滴注。口服铁剂包括葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、富马铁、枸橼酸铁胺、多糖铁复合物。给药方便、安全，但疗效差，胃肠反应重，患者依从性差，且吸收易受胃肠道因素的影响，有10%-60%的患者不能满足红细胞生成的需要。静脉滴注铁剂包括山梨醇铁、右旋糖酐氢氧化铁、葡萄糖酸铁、蔗糖铁。刘可欣等[7]提出首次使用静脉铁剂的患者，应该进行试验剂量，应静脉注射一次试验剂量为25mg的铁剂。由于铁引起的不良反应除特异性反应（过敏反应及低血压），其他多与剂量相关如恶心、后背疼痛，当用量≤100mg时，剂量相关的副作用发生率低、程度轻，所以临床多用100mg方式给药，使累计剂量达目标值1000mg后，改小剂量维持治疗。注意：维持治疗期间应定期监测血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度；大剂量应用者检测前停用铁剂1-2周。静脉铁剂纠正缺铁疗效迅速、肯定、持久，可显著提高rHuEPO疗效，同时降低rHuEPO用量。尤其是近年值得推荐的，临床应用广泛、副作用小的蔗糖铁，给药后1-2天血清铁蛋白即上升。指南推荐：血清铁蛋白（SF）>800ng/ml或转铁蛋白饱和度（TSAT）>50％暂停补铁，治疗达标后每2周补充静脉铁100mg一般是安全的。目前欧洲促红细胞生成素研讨会建议血液透析、腹膜透析患者及慢性肾脏病患者首选静脉用铁剂[1]。

1.3左卡尼汀的应用

左卡尼汀又名左旋肉碱，研究发现，左卡尼汀为一种抗氧化剂，可减少氧自由基生成、增强细胞抗氧化损伤能力、阻断氧自由基介导的细胞凋亡；还可调节细胞代谢相关酶的活性，改善缺氧状态下细胞能量的代谢障碍，调节能量的供需平衡，为损伤状态下细胞DNA的修复、蛋白质的合成提供必需的能量，促进白蛋白的合成[8,9]。血液透析患者由于体内毒素蓄积，使得含肉碱食物摄入不足和透析中被清除，造成肉碱缺乏。陈慧勤[10]提出，肉碱缺乏就会导致红细胞脆性增加，红细胞寿命缩短，促红细胞生成素敏感性下降，从而导致肾性贫血加重。左卡尼汀的不良反应胸痛、头痛、高血压、心动过速、恶心、呕吐、腹泻、消化不良等。

1.4

叶酸的应用

叶酸是由蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸的残基组成的水溶性B族维生素，为机体细胞生长和繁殖的必须物质。缺乏时DNA合成减慢，导致红细胞发育不良。叶酸的副作用有畏食、恶心、腹胀等胃肠症状。

1.5

还原型谷胱甘肽（GSH）

尿毒症贫血可能与GSH以及相关的酶有关。GSH应用于肾性贫血可通过静脉注射或肌肉注射给药。主要不良反应是突发性皮疹。

2其他综合治疗

2.1纠正继发性甲旁亢

有报道指出，高水平的PTH直接抑制骨髓造血；抑制红细胞膜钙泵活性，使细胞脆性增加，而易于被破坏；抑制Na-K-ATP酶活性，干扰能量代谢，使红细胞寿命缩短[11];高PTH血症增加红细胞的渗透脆性，从而加速溶血[12]。高PTH血症加重贫血的可能致病原因还包括PTH直接或间接的影响促红细胞生成素释放、影响红细胞产生、生存、丢失[13-15]。此外，Hsu等[16]研究认为，PTH可能通过抑制人外周红细胞克隆生成，降低外周组织rHuEPO的敏感性而起到影响rHuEPO的治疗作用。骨化三醇(活性维生素D3)治疗高甲状旁腺激素血症、纠正钙磷代谢紊乱，可使继发性甲旁亢所致rHuEPO抵抗的肾性贫血得到改善，rHuEPO用量也有所减少。对严重继发性甲旁亢而内科治疗无效的肾性贫血患者，可选择甲状旁腺切除术。

2.2

充分透析与避免感染和炎症

目前认为透析充分性是预测患者对rHuEPO反应性的重要因素。Ayli等[17]报道了高流量血液透析对肾性贫血的作用，高流量透析患者的血红蛋白水平明显高于低流量透析者。张文欣等[18]发现采用高通量透析(HPD)与血液透析滤过(HDF)的患者较普通透析患者(CHD)EPO具有更好的反应性。透析不充分影响EPO疗效的机制是患者血浆中存在直接损害红细胞或干扰红细胞生成的毒素。加强透析还能有效减少炎症因子产生，阻断炎症因子的产生有利于纠正炎症引起的rHuEPO抵抗。使用无细菌及内毒素污染的超纯透析液及生物相容性好的透析膜，可能会减轻及消除体内的炎症反应，从而减少EPO用量[19]。

2.3

造血干细胞的应用

脐血含有大量的造血干细胞及造血生成因子，能刺激骨髓造血，脐血中的红细胞抗渗透性强，能较持久地改善贫血状态。张勇等[20]报道脐血与小剂量rHuEPO联合应用对肾性贫血有明显效果。

3进展

3.1持续性EPO受体活化剂（CERA）

CERA是将一个30KD多聚体整合入EPO分子产生的两倍于EPO分子量的复合物，体内半衰期130小时。研究者进行了皮下和静脉应用CERA的药效学和药代学动物实验，结果显示CERA较EPO清除率低，半衰期长。CERA对透析和非透析慢性肾脏病患者贫血治疗作用的III期临床结果显示，CERA较EPO给药频率减少（3-4周给药一次），疗效确切，患者耐受性好，无严重不良反应发生；受试者血中未检测出抗CERA抗体[21]。

3.2红细胞生成素-受体新激动剂肽（Hematide）

它是与EPO有类似活性的一组肽类，其虽与EPO的结构不相同，但可与EPO受体相结合。体外研究表明Hematide与抗EPO抗体无交叉反应，亦不能降低其生物学活性，可用于有EPO禁忌症的患者[22]。Hematide可在循环中存在EPO抗体的动物体内刺激红细胞生成，因此有可能用于抗EPO导致的纯红细胞再生障碍性贫血的拯救性治疗。目前已在健康志愿者和慢性肾脏病贫血患者中完成I期临床研究，II期临床研究正在进行。

3.3低氧诱导因子（HIF）稳定剂

HIF是一种异二聚体转录因子。HIF稳定剂包括脯氨酸羟化酶抑制剂二甲基乙二酰基甘氨酸（DMOG）等，张晓丽等[23]报道健康人及慢性肾脏病患者口服DMOG可增加EPO合成，促进红细胞生成，其II期临床研究正在进行。

综上所述，临床应用人类重组红细胞生成素(rHuEPO)等治疗肾性贫血获得了巨大成功，尤其是持续性EPO受体活化剂（CERA）、红细胞生成素-受体新激动剂肽（Hematide）和低氧诱导因子（HIF）稳定剂，正处于II-III期临床研究，可以安全高效地纠正肾性贫血，具有更为广阔的临床应用前景。

参考文献

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