特殊人群的药理学特点课件

机体组成成份比例及解剖结构不同：水份含量高（主要存在于细胞外液）血浆蛋白含量低胃肠功能不足肝肾功能发育不全血脑屏障发育不全新生儿及婴儿时期药代动力学特点第1页/共54页（一）吸收1、经口给药（1）胃酸过低或缺如新生儿由于胃中有碱性羊水，胃液呈中性，但出生几小时后胃液pH由6~8迅速降至1~3，约10天左右又逐渐回升到中性，随后由于胃酸分泌渐增，胃液pH渐降，直至2~3岁左右才稳定在成人水平。青霉素吸收↑弱酸性药物吸收↓第2页/共54页（2）胃排空时间延长新生儿出生后胃蠕动无规律，胃排空时间延长至6～8小时。约经6～8个月后达到成人水平。胃排空时间延长→峰浓度↓（药物在肠道中吸收减少），达峰时间↑生物利用度↑（肠蠕动较慢）第3页/共54页（3）胆汁合成速度较成人慢且含量少。对某些脂溶性维生素吸收较差早产儿口服维生素E生物利用度减小，可能继发于胆汁酸和胰酶合成功能不足，随年龄增大，维生素E吸收增多。（4）肠粘膜主动转运机制尚未充分发育对主动吸收的药物如核黄素吸收受到限制。（5）胃肠疾病状态可恶化肠内情况，进一步减少药物吸收，如脂肪泻的婴儿脂溶性维生素吸收减少；腹泻可减少某些药物吸收；一些严重全身疾病可减少胃肠道血流量，进而减少药物吸收。第4页/共54页2、注射给药（1）静脉注射口服药物生物利用度过低时，常选用静脉给药。危重病人的可靠给药途径，尤其是需要监护的新生儿，在复苏过程中短期内常有多种药物直接注入静脉。静脉高渗药物（如10%葡萄糖液）有致高渗血症的危险。－高渗血症可引起致命的颅内出血和坏死性肠炎；－直接注入门静脉或脐静脉可致严重肝坏死；－某些刺激性药物可引起血栓性静脉炎。第5页/共54页（2）肌内注射

吸收量决定于肌肉收缩力、局部血流量和肌肉大小。新生儿及婴儿肌肉尚未充分发育，血流少、活动弱→吸收缓慢，不规则。应注意：①脂溶性高的药物易扩散进入毛细血管内，吸收较好；②水溶性药物要注意，药物pKa值应接近生理的pH值，防止药物在注射部位发生沉淀，形成硬结；③新生儿患外周血流灌注减少的疾病，如充血性心力衰竭、呼吸窘迫综合征或活动较差的新生儿，均可减少肌注时药物的吸收。第6页/共54页（3）皮下注射－不适于新生儿由于新生儿皮下脂肪少，注射容量有限，药物容量过大时使流向皮肤的血流减少，药物的浓度或腐蚀性可能损害邻近组织，并且周围循环不良影响药物吸收。第7页/共54页3、皮肤粘膜给药易因药物吸收过量产生不良反应乃致严重中毒，特别是用药面积大、皮肤或粘膜有炎症或破损时。一般认为新生儿、婴幼儿经皮吸收药物较成人快而强。

－皮肤嫩、角化层薄，药物易通过；－体表面积与体重之比较成人大（约为2倍）。也应当注意皮肤粘膜接触药物引起的不良反应皮肤涂红汞可引起汞中毒；阿托品滴眼时如不充分冲洗，可因鼻咽粘膜吸收而引起中毒；婴儿穿戴用樟脑丸保存的衣物，在部分6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者因萘经皮吸收，产生溶血性贫血和黄疸。第8页/共54页4、直肠给药－常用的给药途径胃刺激性大，首过消除多的药物昏迷，口服不配合第9页/共54页（2）蛋白与药物结合能力低新生儿血浆中的胎儿白蛋白与药物的亲和力低，降低了药物结合量，故用药时要注意药理效应。（3）存在竞争物新生儿体内存在较多的内源性与血浆蛋白竞争结合的代谢物，由母体经胎盘进入体内的大量游离脂肪酸、激素、胆红素及其它竞争性底物的存在，占据了白蛋白的结合位点，减少了结合容量，并可能诱导白蛋白构型变化。第10页/共54页（4）病理状态及其它因素

慢性严重营养不良导致蛋白合成障碍；严重肝病合成蛋白不足；肾病综合征导致大量蛋白经尿流失，均能产生低蛋白血症。慢性肾功能不全还可因弱酸性物质在体内蓄积，妨碍血浆蛋白与药物的结合。此外，新生儿动脉导管尚未完全关闭，动-静脉短路使其血pH较低，从而影响药物与白蛋白结合。第11页/共54页4、脂肪含量低早产儿体脂含量仅为3%，足月儿为12%，出生后皮下组织相对量渐增，直至青春期。体脂含量的变化影响脂溶性药物的分布与再分布。脂肪含量少，脂溶性药物分布容积小，使血浆游离药物浓度升高→新生儿易出现药物中毒脑组织富含脂质，新生儿和幼婴脑与身体比例较成人大很多，另外血脑屏障发育尚未完善，均使脂溶性药物易分布入脑→新生儿与幼婴易出现神经系统反应第12页/共54页（2）II相反应中葡萄糖醛酸结合减少新生儿葡萄糖醛酸转移酶活性仅为成人的1%，至3岁才能达到成人水平。与葡萄糖醛酸结合的药物包括氯霉素、吲哚美辛和水杨酸盐。因为氯霉素主要经此途径消除，因此新生儿用一般剂量的氯霉素就能引起严重毒性反应：灰婴综合征。第13页/共54页

氯霉素成人口服后，约有90％在24小时内以葡萄糖醛酸结合型由尿排出，而新生儿由于肝脏葡萄糖醛酰转移酶生成不足，活力较低，氯霉素与葡萄糖醛酸的结合不足50％，血中游离氯霉素浓度增高，能导致循环呼吸衰竭(灰婴综合征)。出生２周以内的新生儿，口服或静脉注射氯霉素的剂量减为25mg/kg/d。出生越过2个星期的患儿，口服或静脉注射的剂量为50mg/kg/d，分4次给药。用量若超过100mg/kg/d，死亡率为对照组的8倍。第14页/共54页儿童用药的基本原则1、合理用药，避免滥用1)抗生素滥用2）维生素过度补充3）慎用影响儿童生长发育的药物皮质激素可对抗生长激素，抑制儿童骨成长及蛋白质合成；苯妥英钠、苯巴比妥诱导肝微粒体酶加速维生素D代谢，造成缺钙；磺胺类、硫脲类、地高辛等可影响甲状腺功能；氯丙嗪可产生内分泌紊乱；雄激素制剂可严重影响儿童生长发育。第15页/共54页围生期

(perinatalperiod)指产前，分娩时和产后的一段时间。对于人类，围生期一般是指从妊娠第28周到产后1周，包括胎儿在母体内生长发育的后1/3阶段到出生后的新生儿阶段。围生期药理学(perinatalpharmacology)主要研究围生期内药物对胎儿、新生儿和母体的作用特点与规律，包括有效性，安全性两个方面。第16页/共54页胎儿药动学特点（一）经胎盘转运和生物转化1、经胎盘转运影响因素胎盘血流量,药物和血浆蛋白结合能力;

药物的脂溶性和离子化程度;

妊娠期胎盘绒毛上皮与血管内皮组成的生物膜厚度第17页/共54页2、药物经胎盘代谢胎盘在药物代谢中也起一定作用。胎盘具有许多生物合成和降解的酶，如微粒体混合功能氧化酶等。因此，有些药物通过胎盘活性增加；而有些药物通过胎盘则活性降低。如肾上腺皮质激素类药物中，皮质醇及泼尼松经胎盘转化为1-酮衍生物；而地塞米松通过胎盘时，则不经过代谢进入胎儿。所以孕妇疾病可用泼尼松，而治疗胎儿疾病则可用地塞米松。吸烟孕妇的胎盘中该类酶的活性比不吸烟孕妇要高。第18页/共54页（二）胎儿药动学特点1、吸收：主要经胎盘，还可通过羊水从胃肠道和皮肤吸收2、分布：肝、脑相对较大，分布较多3、代谢：肝脏缺少代谢酶4、排泄：经胎盘从母体排出，速度较慢；肾及胆道排泄功能均很弱。排至羊膜腔后，药物可被胎儿再次吞咽，形成药物在胎儿体内再次循环。第19页/共54页胎儿药效学特点（一）药物致畸作用胚胎期，器官形成期对药物损害高度敏感，如受损害则造成器官畸形；怀孕4个月内谨慎用药第20页/共54页

妊娠期用药与致畸孕妇用药是否对胎儿产生不良影响，主要根据用药时的孕龄及药物本身的致畸性。不同胎龄的胎儿，或同胎龄胎儿的不同器官对药物的敏感性差别很大。敏感期约在妊娠第3周至第3个月。第21页/共54页根据药物可能对胎儿的不良影响，1979年美国FDA根据药物对胎儿的致畸危险性，将妊娠期药物分为以下5类（危害等级）：A在有对照的临床研究证实此类药物对人胎儿无不良影响，最安全B动物试验及人类未证实对胎儿有危害。动物实验证实无危害，但不能保证对人类也无危害。青霉素类等(多数临床用药)C对动物与人均未进行充分研究，或对动物研究已获药物致畸资料，但对人尚无有关报道，这类药物的妊娠期临床选用最为困难，应用时必须权衡利弊。阿司匹林、利福平等。D在孕妇的治疗量时，对人类胚胎肯定有一定的危害，但尚不能确定致畸作用为药物所致，还是疾病所致，在孕妇用药有绝对益处时才可慎用。苯妥英钠治疗癫痫。X已确证对胎儿有危害的药物，妊娠期应禁用。抗代谢药、喹诺酮类等。第22页/共54页B、C类药物青霉素、头孢菌素，制霉菌素，镇痛药，抗风湿药，抗过敏药，肼屈嗪，β受体阻断药，支气管扩张药，抗哮喘药，甲状腺素第23页/共54页D类药物四环素类：牙齿黄色色素沉着，牙齿畸形，骨骼生长迟缓 卡那霉素：内耳损伤 氯喹：视网膜色素沉着异常 三环类抗抑郁药：血细胞损害 口服降糖药：畸形 氯噻酮，噻嗪类：尚未证实临床致畸 糖皮质激素：尚未证实致畸，但需谨慎 地西泮：动物实验结果和临床观察资料不一致氯氮卓，戊巴比妥：待进一步确定第24页/共54页

X类药物抗叶酸药，抗代谢药：脑和四肢畸形

锂：心血管畸形

碘：孕妇长期用药使胎儿甲状腺功能低下及甲状腺肿

香豆素类：鼻畸形，眼损害，智力发育障碍，耳聋，心脏畸形，流产，死产 乙醇（2g/kg/d）：生长障碍，头骨发生畸形，智力发育障碍，低出生体重儿，胎儿酒精综合征雄激素：女性性器官男性化 抗雄激素：男性性器官女性化

孕激素：心脏、四肢畸形（可疑）

炔诺酮：可能使女性生殖器男性化

第25页/共54页乙底酚：苗勒氏管发育障碍，阴道腺病，宫颈病变，副睾囊肿，睾丸发育不全

苯环利定：不育症，流产，染色体异常 异维A酸：心血管畸形等

抗甲状腺药：甲状腺功能低下青霉胺：胎儿发育迟缓，四肢畸形，脑瘫

苯妥英钠：颜面畸形，发育迟缓，智力低下丙戊酸：发育迟缓，多发畸形

抗惊厥药三甲双酮：骨畸形，小头等

氯喹：视网膜及第8对脑神经损害 喹诺酮类：软骨损伤，骨骼发育受阻

第26页/共54页根据上述分类标准，临床应用药物中，

0.7％属于A类

19％为B类

66％为C类

D类和X类分别占7％。

上述分类标准并不是绝对的，药物对每一位孕妇的危险性还受到药物剂量、用药时间、遗传因素、孕期保健和潜在疾病的影响。第27页/共54页（二）药物对胎儿功能的影响胎儿生长发育期对药物损害轻度敏感，如受损害易造成行为畸形或生理功能异常 根据利弊衡量，掌握适应证用药第28页/共54页

对胎儿有害的药物

巴比妥盐（D）：全妊娠期；长期应用，新生儿药物依赖性 氯霉素（C）：晚期妊娠；有发生灰婴综合征的危险氨基甙类抗生素（D）：妊娠期；新生儿听力丧失，肾损害 地西泮（D）：妊娠期；长期应用，使新生儿对药物有依赖性第29页/共54页大多数药物均可随乳汁排泄，一般由乳汁中排出的药物浓度较低，不到新生儿的治疗量浓度。有些药物从乳汁中排出的量较大，如红霉素、异烟肼、磺胺甲恶唑、卡马西平、硫脲嘧啶、巴比妥盐、地西泮、甲硝唑等。这些药物对乳妇应慎用或禁用，如非用不可时，应暂停哺乳。药物通过乳汁对婴儿的影响第30页/共54页1、注意妊娠期用药的致畸问题（1）不同胎龄的胎儿或同龄胎儿的不同器官，对药物的敏感性差别很大。人类致畸敏感期约在妊娠第3周至第3个月。（2）孕妇用药对胎儿是否产生影响，尚取决于药物本身的致畸性。根据药物对胎儿的致畸危险性，将药物分为A，B，C，D，X5类。对于D类与X类药物，孕妇应慎用或禁用。围生期合理用药第31页/共54页2、哺乳期合理用药大多数药物可随乳汁排泄，但乳汁中浓度较低。有些药物从乳汁中排出量较大，如对婴儿有影响，乳妇应慎用或禁用，如非用不可，应暂停哺乳。1）明确用药指征，选择高效低毒药物;2）选择t1/2短的药物;3）进入乳汁少，对婴儿影响小4)避免血药浓度高峰期授乳;5)大剂量用药时监测婴儿血药浓度;6)用药期间暂停授乳第32页/共54页重视老年人用药的重要性老年人口增加老年人药物代谢及效应特点改变老年人用药机会增加：老年人常患多种疾病，往往几个脏器同时有病变，并且常为慢性病，如很多老年人同时患有高血压病、冠心病、脑血管病等，所以老年人不仅用药的机会较多，而且用药的种类也较多。第33页/共54页身体组分与功能的变化观察指标体脂/总体重血浆容量血浆白蛋白血浆球蛋白总液体细胞外液传导速度心脏指数肾小球滤过率肺活量心输出量内脏和肾血流量从20岁到80岁的变化（%）

+35

－8

－10

－10

－17

－40

－20

－40

－50

－60

－30～－40

－40第34页/共54页（一）吸收唾液与胃酸分泌减少胃肠血流与运动减少食道与胃排空延迟小肠的吸收面积减少胃肠主动转运功能降低老年人的药动学特点第35页/共54页血浆白蛋白含量减少，特别当患者有营养不良、严重虚弱或进行性疾病时由于某些与年龄相关的肾脏疾病也改变了血浆白蛋白的分子结构，从而使血浆白蛋白对药物结合的亲和力下降。第36页/共54页

不同年龄人体内药物的血浆蛋白结合率（1）药物青霉素G磺胺嘧啶苯巴比妥氯甲噻唑年龄（岁）

〈50〉502779〈50〉502770血浆蛋白含量（%）

3.93.84.23.64.13.44.03.7最大血浆蛋白结合率(%)42.445.150.045.041.841.945.444.4第37页/共54页

不同年龄人体内药物的血浆蛋白结合率（2）

药物水杨酸盐保泰松苯妥英钠奎尼丁华法令年龄（岁）

27792779〈50〉5029763179血浆蛋白含量（%）

4.23.64.23.64.03.4最大血浆蛋白结合率(%)73.072.096.094.082.483.675.072.098.698.5第38页/共54页

老化对肝内药物代谢的影响（1）老化使代谢降低止痛剂合抗炎剂右丙氧酚（dextropropoxyphene）布洛芬哌替啶吗啡萘普生精神活性药阿普唑仑氯氮卓地西帕明（desipramine）地西泮（安定，diazepam）丙咪嗪老化对代谢没有影响扑热息痛乙醇奥沙西泮（oxazepam）替马西泮（temazepam）第39页/共54页

老化对肝内药物代谢的影响（2）老化使代谢降低心血管药氨氯地平（amlodipine）地尔硫卓利多卡因硝苯地平普萘洛尔奎尼丁茶碱维拉帕米其它左旋多巴老化对代谢没有影响拉贝洛尔红霉素五氟尿嘧啶异烟肼华法令第40页/共54页

老年人种肾排泄减少的药物（1）抗生素心血管病药

丁胺卡那霉素（阿米卡星）庆大霉素链霉素妥布霉素卡托普利地高辛依那普利赖诺普利（lisinopril）N-乙酰普鲁卡因酰胺喹那普利第41页/共54页

老年人种肾排泄减少的药物（2）利尿剂其它阿米洛利（amiloride）呋塞米氢氯噻嗪氨苯喋啶金刚烷胺氯磺丙脲西米替丁雷尼替丁锂第42页/共54页药代动力学参数吸收分布肝内代谢肾清除老化的生理性改变胃pH增高；小肠表面积缩小全身体液减少；身体肌肉减少；脂肪增加血清白蛋白减少α1-酸性糖蛋白增加肝实质组织减少；肝血流量减少肾血浆流量减少；肾小球滤过率减少临床意义老化对吸收变化影响很少（无临床意义）体液内药物浓度分布增高；脂溶性药分布增加，而清除半衰期延长与蛋白高度结合的酸性药在血浆内游离部分增加与α1-酸性糖蛋白结合的基础药游离部分稍减少首次通过肝代谢者常减低；一些药生物转换率减低；个体之间的肝代谢率出现显著差异肾清除药物及其代谢物减少；有显著的个体之间的差别

老化对药物代谢动力学的影响第43页/共54页老年人的药效学特点1、对中枢神经系统药物的敏感性增高大脑重量减轻、脑血流量减少、高级神经功能亦出现衰退，这些都使老年人对中枢神经系统药物特别敏感第44页/共54页

老化对药物效应的影响（1）药物地西泮苯海拉明氟哌啶醇咪达唑仑（midazolam）替马西泮（temazepam）三唑仑作用急性镇静精神运动功能急性镇静脑电图活性位置摇晃，精神运动作用，镇静精神运动活性老化的影响↑←→↓↑↑↑第45页/共54页

老化对药物效应的影响（2）药物腺苷地尔硫卓依那普利异丙肾上腺素苯肾上腺素哌唑嗪噻吗洛尔维拉帕米

作用小气道和心率效应急性抗高血压作用急性抗高血压作用变速作用急性血管收缩；急性抗高血压作用变速作用变速作用急性抗高血压作用老化的影响←→↑↑↓←→↓←→↑第46页/共54页老年人的药物不良反应药物不良反应的发生率随年龄增长而增加老年人药物不良反应比青年人至少多一倍。例如在住院病人中，30岁以下病人的药物不良反应发生率为1.6%，而60岁以上病人的药物不良反应发生率高达5.6%～21%。另一个调查，41～50岁病人的11.8%发生药物不良反应，而80岁以上病人的25%发生药物不良反应。第47页/共54页[妊娠期用药与致畸]（1）不同胎龄的胎儿或同龄胎儿的不同器官，对药物的敏感性差别很大。人类致畸敏感期约在妊娠第3周至第3个月。（2）孕妇用药对胎儿是否产生影响，尚取决于药物本身的致畸性。根据药物对胎儿的致畸危险性，将药物分为A，B，C，D