第四章 注射剂与滴眼剂课件

第四章注射剂与滴眼剂

药剂学第四章注射剂与滴眼剂教学目的

1、掌握输液剂的质量要求与制备工艺

第四章注射剂与滴眼剂第八节

输液一、概述

定义分类输液的质量要求电解质输液营养输液胶体输液含药输液输液(infusionsolution)指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液无菌无热原；pH值在4～9的范围；渗透压应为等渗或偏高渗；不得添加任何抑菌剂；澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。第四章注射剂与滴眼剂水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗纯水清洗二、输液制备工艺流程第四章注射剂与滴眼剂生产条件1、100级——清洗、精滤、灌装、盖膜2、1万级——配液、一般洗涤、盖胶塞3、10万或30万级——如外洗、灭菌、灯检、灯检、包装

第四章注射剂与滴眼剂输液容器及其它包装材料的质量要求和处理

1.输液瓶的质量要求与处理玻璃输液瓶

质量要求

常用规格100、250、500ml

处理新瓶—水洗和碱洗旧瓶—酸洗硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明；光滑无条纹；无气泡、无毛口；瓶口圆整光滑第四章注射剂与滴眼剂清洗：新瓶—水洗和碱洗70℃左右的2%NaOH或者1%-3%Na2CO3溶液.碱液可除去热原，去污。自来水洗（先洗外壁后洗内壁）→清洁液荡洗→倒出洗液横放过夜→临用以自来水冲洗→纯化水冲洗→注射用水洗。

注：回收的旧瓶一般不宜再使用。

第四章注射剂与滴眼剂

塑料瓶

质量要求处理常水冲洗，再用注射用水洗无毒质轻机械强度高耐热、耐水、耐腐蚀化学稳定性强可热压灭菌第四章注射剂与滴眼剂

塑料袋

质量要求

处理洗涤方法同输液瓶。

无毒质轻、耐压、不易破损耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性第四章注射剂与滴眼剂2．橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞

质量要求

种类硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等

天然橡胶塞已经停止使用！！

富于弹性及柔软性耐溶不污染药液化学稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性第四章注射剂与滴眼剂橡胶塞处理0.2-0.5%的NaOH煮30min，常水洗至pH中性，1%稀HCl煮30min、水洗至pH中性，用纯化水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。碱水除去矿物油，硫化剂，石蜡等；酸水除去填充剂（ZnO,CaCO3,MgO,PbO.)第四章注射剂与滴眼剂

隔离膜

常用涤纶膜耐酸而不耐碱，物理性能好，比水重。聚丙烯薄膜：耐酸碱，但物理性能差，比水轻。

处理0.9%NaCl的85％乙醇中浸泡或在纯水中煮沸30min，再用注射用水反复漂洗注：质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不加隔离膜醇可溶解低聚物及增塑剂，氯化钠可消除静电，增强洗涤效果。第四章注射剂与滴眼剂输液的配制要求配制方法多用浓配法采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌第四章注射剂与滴眼剂活性炭的使用：1、目的：吸附药液中的热原，色素等杂质。2、质量：注射剂用（针用）活性炭。3、用量：药液总量0.01-0.5%（g/ml）。（0.05%-0.2%）4、吸附条件：（1）pH3-5时吸附力最强；（2）时间30min；（3）加热煮沸，充分搅拌，降温至45-50℃过滤；（4）多次吸附比一次好。

第四章注射剂与滴眼剂输液的滤过

加压三级滤过装置

板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径0.65µm或0.8µm）预滤或初滤精滤精滤第四章注射剂与滴眼剂输液的灌封洁净度100级或局部100级

药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机定量灌注盖塞轧盖动画第四章注射剂与滴眼剂输液的灭菌

从配制到灭菌不超过4h

输液瓶装输液：灭菌条件为115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。预热20-30min→115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min→停止升温，柜内压力降为0，放蒸气→柜内压力与大气压相等，缓慢开门（15min开全）切勿带压操作！人身伤亡！

第四章注射剂与滴眼剂

输液的灭菌

塑料袋装输液：灭菌条件为109℃、45min外加布袋，或灭菌时间到后，通入压缩空气驱赶柜内蒸汽，冷却后开门。

第四章注射剂与滴眼剂（七）质检1、可见异物检查直、横、倒三步旋转法。15秒松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落——废品挑出

第四章注射剂与滴眼剂灯检法结果判定

溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液、混悬型注射液、溶液型滴眼剂、混悬型滴眼剂均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤毛和块状物等明显外来的可见异物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。混悬型注射液和混悬型滴眼液亦不得检出色块等可见异物。其他可见异物（如2mm以下的短纤毛及点、块等）如有检出，除另有规定外，应分别符合下列规定：第四章注射剂与滴眼剂溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液20支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物的供试品仅有1支（瓶），应另取20支（瓶）同法复试，均不得检出。第四章注射剂与滴眼剂2、漏气检查（1）温热时：瓶子倒置，不得有连珠状气泡；（2）冷后：用手拧，不松动。

3．热原及无菌检查4．pH值、含量测定及特定的检查项目第四章注射剂与滴眼剂观看输液剂生产录像

5、不溶性微粒检查：

所有输液可见异物符合规定后，再进行不溶性微粒检查每1ml中大于10μm微粒应不多于20个；大于25μm微粒应不多于2个。

第四章注射剂与滴眼剂二、输液存在的问题及解决办法染菌热原反应澄明度与不溶性微粒的问题原辅料质量问题橡胶塞与输液容器质量问题工艺操作中的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题第四章注射剂与滴眼剂严格控制原辅料的质量；提高橡胶塞及输液容器质量；合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8μm孔径的薄膜）；尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装解决办法第四章注射剂与滴眼剂5%葡萄糖注射液中和胶粒上的电荷，使胶粒凝聚而易滤促使糊精水解成葡萄糖增加葡萄糖的稳定性活性炭的吸附力最强1.加盐酸调pH的意义：第四章注射剂与滴眼剂2.为什么葡萄糖注射液容易发黄？葡萄糖脱水生成5-羟甲基呋喃甲醛，它再分解为乙酰丙酸、蚁酸和一种有色物质。呈淡黄色。降解越多，色泽越深。防止方法：1.调节pH在3.8-4.0。2.严格控制灭菌时间和温度。灭菌后快速降温第四章注射剂与滴眼剂3.如何提高本品的澄明度？浓配法，使在浓溶液中不溶的杂质去除。加盐酸调pH.加活性炭吸附加热煮沸，促进活性炭吸附和糊精的水解。选用优质注射用原料。对药包材严格处理，采用微孔滤膜过滤，空气净化等。第四章注射剂与滴眼剂五、营养输液1、复方氨基酸输液2、静脉注射脂肪乳剂3、维生素和微量元素六、血浆代用液第四章注射剂与滴眼剂小结1、质量要求（1）无菌，无热原，澄明（2）等渗或偏高渗（3）不得添加抑菌剂2、包装材料处理要点：输液瓶、橡胶塞、隔离膜3、活性炭的使用注意事项4、可见异物检查法与判断标准

第四章注射剂与滴眼剂复习思考题1、

输液剂有哪些质量要求？2、输液剂包装材料如何处理？简述其理由3、输液剂配制中使用活性炭应注意哪些问题？4、输液剂可见异物应如何检查？

第四章注射剂与滴眼剂教学目的1、了解注射用无菌粉末的特点及其生产工艺。2、掌握滴眼剂的质量要求与制备工艺3、熟悉常用抑菌剂种类与特点

第四章注射剂与滴眼剂第七节注射用无菌粉末

定义应用方法适合药物配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。第四章注射剂与滴眼剂分为两类注射用无菌分装制品（青霉素G钠盐、硫酸链霉素）注射用冷冻干燥制品（辅酶A等酶制剂）。

第四章注射剂与滴眼剂一、注射用冷冻干燥制品的制备工艺定义适用对象

极不稳定的药物将药物制成无菌水溶液，进行无菌灌装，经冷冻干燥后在无菌条件下熔封或严封制成的粉针剂。

第四章注射剂与滴眼剂（二）优点：1、可避免药物受热破坏——适用于生物制品2、产品疏松易溶解3、含水量低（1-3%），有利于长期贮存4、污染机会少，微粒少（密闭条件下制备的）。5、剂量准确，外观优良。

第四章注射剂与滴眼剂缺点：不能有效控制晶型，设备成本高（三）冷冻干燥的原理：低温低压下，利用水的升华性而除去水分。

第四章注射剂与滴眼剂分装再干燥升华干燥药液测定最低共熔点

安瓿或小瓶预冻封口质检成品（四）注射用冻干制品的制备工艺冷冻干燥常用冷冻机第四章注射剂与滴眼剂冷冻干燥机

冻干箱搁板控制面板箱体(内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)第四章注射剂与滴眼剂（四）制备工艺1、测定最低共熔点（1）最低共熔点——是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物时的温度。（2）测定方法：电阻法和热分析法电阻法的原理：电解质溶液在冷却过程中，当达到最低共熔点时，电阻突然增大的原理：第四章注射剂与滴眼剂2、

预冻：至共熔点以下10-20℃，分速冻法和慢冻法。3、

升华干燥：减压条件下加热。（1）一次升华法：适用于最低共熔点在-10~-20℃的制品。（2）反复冷冻升华法：适用于粘稠度较大制品。如：蜂王浆等。4、再干燥：0℃以上保持恒温数小时，使彻底干燥。

第四章注射剂与滴眼剂

冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法

存在问题原因解决办法含水量偏高装入容器的药液太厚；采取针对性的方法或升华干燥过程中热量采用旋转冷冻机供给不足；冷凝器温度偏高；系统内真空度不够喷瓶预冻不完全；系统供控制预冻温度在共熔热太快；制品受热不均点以下10～20℃，并

维持足够时间；调节供热速度，加热升华温度不超过共熔点。产品外观不饱满或萎缩药液黏稠、结构致密，制品内部水蒸气逸出不完全第四章注射剂与滴眼剂二、注射用无菌分装制品

制备方法：

易发生的问题：装量差异，澄明度与无菌问题。无菌的粉末原料分装于灭菌容器无菌分装制品密封无菌操作条件药粉重结晶法或喷雾干燥法第四章注射剂与滴眼剂（一）生产工艺1、原材料准备容器等的处理：（1）小瓶、安瓿洗涤→180℃干热灭菌1.5h（2）胶塞洗涤→125℃干热灭菌2.5小时。原料：灭菌结晶法，喷雾干燥法（100级无菌操作）第四章注射剂与滴眼剂2、分装（100级）：局部层流，用分装机。3、灭菌：（1）耐热品种——需要补充灭菌（干热灭菌）（2）不耐热品种——不灭菌（严格无菌操作）4、异物检查：目检。5、印字、包装。

第四章注射剂与滴眼剂小结1、粉针剂注射用冷冻干燥制品：热敏药物注射用无菌粉末：水不稳定药物第四章注射剂与滴眼剂复习思考题1、

什么是冻干品、注射用无菌粉末？各适合于何种药物？2、冷冻干燥的原理是什么？简述冷冻干燥的一般工艺过程？

第四章注射剂与滴眼剂第七节滴眼剂一、概述含义：系指药物制成滴眼用的澄明溶液或混悬液。

第四章注射剂与滴眼剂※※（一）、质量要求

滴眼剂注射剂1、pH5.0-9.04-92、渗透压等渗等张3、无菌角膜外伤、手术用应绝对无菌，不得加抑菌剂和缓冲剂、抗氧剂；一般滴眼剂不得检出绿脓杆菌和金葡菌、霉菌和酵母菌，1ml含细菌数≤100个，可加抑菌剂和缓冲剂、抗氧剂绝对无菌；一般不加抑菌剂、缓冲剂4、可见异物无可见异物，其他可见异物初检+复试≤3无可见异物，其他可见异物静脉初检+复试≤1非静脉初检+复试≤15、混悬微粒细度15μm以下者不少于90%，最大颗粒不超过50μm。不超过15μm，15-20μm（有个别20-50μm）者不超过10%6、粘度4.0-5.0为好

7、稳定性、刺激性稳定性好，刺激性小稳定性好，刺激性小第四章注射剂与滴眼剂（二）、药物吸收1.吸收途径主要有两条：（1）角膜——90%以上的药物通过这条途径（2）结膜——结膜内有很多血管，药物吸收后迅速被稀释，难以达到有效浓度。

第四章注射剂与滴眼剂2.影响吸收的因素1)

药物从眼睑缝隙的损失2)

药物从外周血管消除3)

pH值与pKa值4)

刺激性5)

表面张力6)粘度

第四章注射剂与滴眼剂滴眼剂的附加剂

pH值调节剂等渗调节剂：氯化钠、H3BO3、Na2B2O7（硼砂）

抑菌剂粘度调节剂：MC（甲基纤维素）、PVP

稳定剂、增溶剂与助溶剂第四章注射剂与滴眼剂（一）pH调节剂

正常泪液pH在7.3-7.5之间，眼睛的耐受范围在5.0-9.0之间

磷酸盐缓冲液适于生物碱盐类硼酸缓冲液适于多种药物硼酸盐缓冲液

适于磺胺类药物（增加溶解度）第四章注射剂与滴眼剂常用的pH调节剂的配制方法及pH值第四章注射剂与滴眼剂

常用的抑菌剂类型常用抑菌剂常用浓度性质及用途有机汞类硝酸苯汞0.002～0.005％日久变质硫柳汞季铵盐类苯扎氯铵性质稳定，抑菌力强，但存在较多配伍禁忌

苯扎溴铵醇类三氯叔丁醇0.35％～0.5％适合于弱酸溶液，与碱有配伍禁忌苯氧乙醇0.3％～0.6％对绿脓杆菌有特殊的抑菌力苯乙醇0.5％配伍禁忌很少，但单独用效果不好，常与其他抑菌剂配伍使用羟苯酯类(尼泊金类)羟苯甲酯适于弱酸溶液乙酯0.03％～0.06％甲酯与丙酯混合物0.16％(甲酯)及0.02％(丙酯)酸类山梨酸0.15％～0.2％对真菌有较好的抑菌力，不因配伍问题而影响抑菌力，适用于含有聚山梨酯的滴眼剂。第四章注射剂与滴眼剂三、滴眼剂的制备（一）容器处理1、玻璃滴眼瓶瓶：清洁液浸泡4-8小时→冲洗→干热灭菌橡胶塞、帽：碱、酸各煮15分钟→冲洗第四章注射剂与滴眼剂三、滴眼剂的制备2、塑料滴眼瓶滤过纯化水冲洗→环氧乙烷灭菌消毒剂浸泡2小时→滤过纯化水冲洗洗涤用水：滤过蒸馏水或去离子水。（二）溶剂：注射用水。

第四章注射剂与滴眼剂（三）工艺：1、如果主药性质稳定：先配液→过滤→灭菌→无菌分装→质量检查→包装。2、如果主药性质不稳定：先将容器等灭菌