儿科儿科遗传病

遗传性疾病

GeneticDisease张月华北京大学第一医院儿科■CM礙计:已确定的单基因W-4174#（截至2014年8月20日http://orriimorg/statistics/entries■常染色体:3855■X-连锁:287■丫・连锁:4■■线粒体DNA:28■所有妊娠中大约2・3濃遗传病，可导致以后的残疾、智力低下和早期死亡、■新生儿岀生缺陷约占活产婴儿的1.3%,其中70%80炳遗传因素所致1英国一项调查显7F:人口遗传病患病率79%o遗传病的定义■遗传病:Geneticdisease,由遗传物质异常改变所致的疾病■遗传病:Inheriteddisease,遗传自上一代的遗传物质异常所致疾病■Geneticdisease黄Inheriteddisease遗传的分子基础染色体(46,XY/46,XX)chromosomeIDNA双螺旋结构人类基因组humangenome30亿个碱基对,组成约3万个结构基因线粒体(mitochondrialDNA,mtDNA)线粒体DNA的结构特征：(1)含16569bp的双链闭环DNA分子(2)编码13种蛋白质(均是呼吸链复合物的亚单位)、22种tRNA.2种rRNAmtDNA突变率高，约为核DNA的10倍以上、chromosomaldisorderDown

syndormesingle

mutantgenediseases遗传代谢病polygenicdiseases孤独症、ADHAmitochondrialdiseasesMELAS、Leigh病如：2、单基因病 如：3、多基因病如：4.线粒体病如：遗传性疾病分类1、染色体病遗传性疾病提纲、染色体病21-H体综合征二

、单基因病肝豆状核变性三

、线粒体病魅LAS综合征苯丙酮尿症一染色体病chromosomaldisorder定义:由于染色体数目或结构异常所导致的疾病。染色体病约有120余种发病率0.5%~L0%在早期自发性流产儿中,50%由于染色体异常所致。染色体病的病因数目异常abnormalitiesofchromosomenumber增多如:DownSyndrome,21-三体减少如:TurnerSyndrome,45,XO发生机制:染色体减数分裂或有丝分裂时不分离而不能平均分配到2个子细胞内。结构异常abnormalitiesofchromosomestructure缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体如:Cri-du-chatSyndrome,5p_（猫叫综合征）发生机制:染色体发生断裂1-22号染色体异常Down

syndromeCri-du-chat

syndrome性染色体

异常Turner

syndrome（先天性卵巢发育不全症）Klinefeltersyndrome（先天性睾丸发育不全症）常染色体病21-三体5P性染色体

病45,X047,XXY染色体病的分类21■三体综合征(DownSyndrome)别名:唐氏综合征、先天愚型常染色体畸变（第21对染色体）小儿染色体病中最常见的一种人类畸形中最常见的类型60%的患儿在胎儿早期即夭折流产，活婴中的发生率为1/600-80021-三体综合征的核型,21三体型21

■三体综合征核型

，D/G易位型（14/21易位）21.三体综合征的治疗.早期教育与训练•合理营养•合并症的治疗如:先天性心脏病手术矫正甲低一补充甲状腺素遗传性疾病提纲一

、染色体病21-H体综合征二

、单基因病苯丙酮尿症肝豆状核变性三

、线粒体病PKU的治疗..低苯丙氨酸饮食2.补充特殊蛋白质(1.5

・

3.0

g/kg.d)低或无苯丙氨酸奶粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉肝豆状核变性的病理改变•肝脏早期肝细胞呈脂肪变性,以后可伴有碎片状坏死,随病程进展出现肝脏纤维化和肝硬化,与慢性活动性肝炎相似。主要病变在基底节区（壳核、苍白球、尾状核）

,可有砖红色的色素沉着、海绵样变性

。镜下见神经元减少、轴索变性、星形胶质细胞增生。•脑肝豆状核变性的临床表现1.肝损害:subacuteorchornicheptitis,heptomegaly,cirrhosis2.神经系统损害-锥体外系症状:dysarthria,dystoniafintentiontremor-智力倒退、行为异常-惊厥seizure肝豆状核变性的临床表现3.溶血性贫血:hemolysis4.肾损害:hematuria,protinuria5.骨关节损害:骨质疏松、骨关节疼痛6-角膜色素环（Kayser・Fleisher环）7.内分泌功能失调，女孩可有月经延迟或月经失调肝豆状核变性

头颅MRI改变肝豆状核变性的实验室检查1.血清铜蓝蛋白降低95啲患者降低,20啲杂合子也降低2.24小时尿铜增高正常人＜50pg/24h,症状期患者＞100gg/24h3.肝组织铜含量增加正常肝铜含量20-45ng/克干重患者多＞250pg/克干重,部分杂合子也增高4.基因诊断肝豆状核变性的诊断临床出现以下表现时应考虑本病的可能Clinicalsuspicion1

、原因不明的急性或慢性肝病2

、锥体外系为主的神经系统症Coombs试验阴性的急性血管内血原因不明的血尿原因不明的骨关节疼状3、4、5.痛肝豆状核变性的诊断符合以下4项中的任何2项可确诊

:1

、角膜K-F环阳性；2

、

清铜蓝蛋白降低3

、24小时尿铜＞100昭；

4肝

组织铜含量＞250卩渺克干重。肝豆状核变性的治疗1、低铜饮食一减少铜摄入限制高铜食品，如动物内脏、水生贝壳类、坚果、巧克力、豆类、蘑菇等2、铜螯合剂一促进铜排泄青霉胺(penicillamine),合用维生素B6曲恩汀(trientine)3、锌盐一减少铜吸收葡萄糖酸锌、硫酸锌4、对症治疗左旋多巴、安坦5.肝移植肝豆状核变性的预后•未经治疗的患者症状不断加重,最终死亡•青霉胺等铜螯合剂的治疗能阻止病情进展,早期治疗可避免严重后遗症•症状前早期诊断和治疗可预防病损的发生早期诊断和治疗可使患者获得与正常人相似的生活质量和寿命对本病患者的同胞兄弟姐妹应进行系统检查,以确定或最终除外本病肝豆状核变性的遗传咨询氨基酸苯丙酮尿症碳水化合物糖原累积症有机酸甲基丙二酸血症尿素先天性高氨血症蛋白家族性高脂蛋白血症脂质尼曼■匹克病金属肝豆状核变性n票吟Lesclvh

^han综合症色素口卜嚇病激素先天性肾上腺皮质增生症遗传代谢病的种类遗传性疾病提纲一

、染色体病21-H体综合征

二

、单基因病

三

、线粒体病肝豆状核变性魅LAS综合征苯丙酮尿症线粒体病(MitochondrialDiseases)■线粒体病:由于线粒体功能异常所导致的一组疾病■既可以由核N(nuclearN,nN)也可以由mDN嗷陷所致■具有表型异质性和遗传异质性2016-7-31线粒体病的分类■呼吸链功能障碍(D

seases

of

therrhto

chond

ri

al

res

pi

rat

ory

chai

n),线粒体蛋白转入障碍(Dseasescausedbyinpairedrr

iitochond

rialproteininport)■线粒体动力学异常疾病(Dseasescaused

byaberrantrr

iitochond

rialdynames

)2016-7-31呼吸链功能障碍•呼吸链功能障碍A线粒体DN峻变(Imitations

innrUDhA)*A核N突变(Mbtations

innN)-编码呼吸链亚单位基因突变-编码辅助蛋白的基因突变-基因组间通讯障碍-影响线粒体呼吸链脂质环境的突变2016-7-31呼吸链构成和功能IMS

Complex

1

Complex

II

Complex

III

Complex

IV

Complex

VmtDNA-encodedsubunits7nDNA-encodedsubunits-392*162016-7-3111031004MELAS

LS

,

LHONLHON

ND1Dyston

iaD■线粒体N（mN）长16569bp

,含37个基

因（

2个rRN囈因

，

22个tRI\A基因

，

13个结构基因编码呼吸链酶亚单、线粒体DhAND5ND2■线粒体是唯一

的含有能自我复制的、多拷贝环状双链DhA的细胞器、

A8

A6MERRFN

ARP

MILS

FBSN位）ND4LS

,

LHON2016-7-31MND

CMEpilepsyAlper

s-

likKin

son

isinEpilepsyD

-

LoopCOX

IIICOX

IICy

tbND4LHSPND3线粒体DN峻变的遗传特点,母系遗传(naternal

i

nheri

tance)1

异质性(het

eropl

asny)■阈值效应(threshol

d

effect)2016-7-31线粒体DNA突变的遗传特点■母系遗传（Maternalinheritance)A受精卵中的细胞质全部来自卵子,精子的线粒体基因被降解,因此子代的mN均来自母方A线粒体DN啲疾病均由母亲传给子代,不论男女均可受累；不会由父亲传给子代A与XS锁遗传不同的是母系遗传时两性均等受累2016-7-31线粒体DNA突变的遗传特点■异质性(heteroplasny)■人体每个细胞都有数千个mDb蜓贝。细胞分裂时mDN惺随机分配给子代细胞。在正常组织细胞,所有分子是一样的,此为同质性(hon©plasny);致病性突变通常仅累及部分而非全部mN,即野生型和突变型mN可存在于同一细胞中,此为异质性(heteroplasny)■阈值效应(thresholdeffect)■即ms嶼变的表型依赖于细胞、组织、机体中突变型与野生型mN基因组的相对比例,当突变型基因组达到一定比例时,才有细胞、组织甚至机体功能受损的表型出现。2016-7-31线粒体病的发病机制■基因突变造成线粒体氧化磷酸化酶的功能缺陷,导致线粒体功能障碍,降低了氧摄取、呼吸链的电子流以及AT哈成,出现无氧代谢增加、氧自由基产生过多和细胞凋亡■导致线粒体病的遗传缺陷包括线粒体基因的突变和核基因的突变■ntDN峻变所致的线粒体病不超过10-15%,故大部分患者为核基因缺陷所致2016-7-31CNSPNSMuscleEyeBloodEndocrineHeartGastro/in

tcstin

alEar/nose/throatKidneyLaboratoryInheritanceVVcakness/cxcrciscintoleranceOphthalmoplegiaPtosisPigmentaryretinopathyOpticatrophyCataractsSideroblasticanemiaDiabetesmellitusShortstatureHypoparathyroidismConductionblockCardiomyopathyExocrinepancreaticdysfunctionIntestinalpseudo-obstructionSensorineuralhearinglossFanconisyndromeLacticacidosisMusclebiopsy:Ragged-redfibersMaternalSporadicSeizuresAtaxiaMyoclonusPsychomotor

retardation

PsychomotorregressionIlein

iparesis/lien

iianopia

Cortical

blindness

Migraine-like

headaches

DystoniaPeripheral

neuropathyA-mtDNAtRNAATPase6TISSUESYMPTOAI/SIGNKSSMERRFMELAS

NARPMILS常见线粒体突变相

关综合征+

±±+±

+±

+土士

+

土

+

土

土土

+

+

+++土

+

+

4-士

+

+

主

+土

+

主土

+±

±—

+

+土±++++MELAS综合征■l\£LAS(MtochondrialencephalonyopathywthIacticacidosisandstroke-1ikeepisodes)综合征,又称线粒体脑病-乳酸酸中毒-卒中样发作综合征■mDI3:3243A>G突变最常见,约占80以2016-7-31MELAS综合征临床特点土反复卒中样发作（有CT或MU证实的脑局灶异常）的至少以下两条:智力发育落后、惊厥、反复头痛以及呕吐土多在15岁前起病豊生后数年内仅表现为运动和认知功能发育轻度迟缓豊以后逐渐发现身材矮小、消瘦、癫痫发作、智力低下进行性加重，部分病人有多毛畳反复出现头痛、呕吐、急性偏瘫（可两侧交替发生），部分病人有偏盲及皮质盲豊随卒中样发作的次数增加，智力低下进行性加重豊疲劳、感染、发热或情绪应激可加重症状2016-7-31MELAS实验室检查业急性发作期血、脑脊液乳酸增高尚CT或MU可见广泛的卒中样病变,其特征是脑内