爱必妥在头颈部肿瘤中的应用课件

爱必妥在头颈部肿瘤中的应用爱必妥TM(西妥昔单抗）

在头颈部肿瘤中的应用爱必妥在头颈部肿瘤中的应用头颈部肿瘤的挑战放疗是治疗中等危度局部晚期鳞癌的现行标准放化疗是治疗高危肿瘤的新近方法（如III、IV期，但T1–2N1andT3N0除外)过量的使用联合疗法将使药物毒性增加

(如粘膜炎,吞咽困难[这时应调整营养支持])化疗是当今治疗复发和/或转移癌标准疗法爱必妥在头颈部肿瘤中的应用复发和/或转移的SCCHN多数患者被确诊为局部晚期超过50%的新确诊患者不能治愈，并将局部复发或向远端转移10%的新确诊患者有远端转移治疗选择:

-再次放疗

姑息手术

-化疗(CT)

最佳支持疗法(BSC)顺铂化疗:

-有效率:30%–40%

-

总生存期:6–9个月爱必妥在头颈部肿瘤中的应用新的治疗方法？爱必妥在头颈部肿瘤中的应用EGFR信号通路EGFR可被配体（EGF和TGF-

）激活EGFR活化可导致受体的二聚体化受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程Baselga.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用EGFR靶点的重要作用1.抑制细胞凋亡2.促进细胞增殖3.促进细胞的低分化4.促进血管生成5.促进细胞的转移和侵袭Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用EGFR在人类肿瘤中的表达情况Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌参考文献肿瘤EGFR表达百分比肿瘤类型爱必妥在头颈部肿瘤中的应用EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR和TGF

的高水平表达将会降低无疾病生存期和总生存率EGFR表达TGFa水平低度中度高度p=0.00011.00.80.60.40.20无疾病生存比例 0 1 2 3 4 5 6术后年数p=0.0001低度中度高度1.00.80.60.40.20无疾病生存比例 0 1 2 3 4 5 6术后年数Grandis,etal.JNatlCancer1998;90:824–832爱必妥在头颈部肿瘤中的应用阻断EGFR（表皮生长因子受体）爱必妥在头颈部肿瘤中的应用爱必妥TM

(西妥昔单抗)IgG1单克隆抗体特异性靶向于EGFR及其异二聚体，阻止配体与EGFR的结合与内源性配位体相比，与EGFR的亲和力更高阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导刺激受体内化Fc区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADDC）爱必妥在头颈部肿瘤中的应用

爱必妥TM

与化疗联合治疗SCCHN爱必妥在头颈部肿瘤中的应用爱必妥TM+顺铂/卡铂96例患者Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.爱必妥TM+顺铂131例患者Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

爱必妥TM单药治疗103例患者Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502对照

Leόn,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424爱必妥在头颈部肿瘤中的应用爱必妥TM

联合铂类治疗铂类失败的复发/转移性

头颈部鳞癌II期临床试验总结：爱必妥TM+顺铂或卡铂Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.治疗方案2-4周期的顺铂或卡铂治疗PDCR,PR,SD观察爱必妥TM:400mg/m21stinf,250mg/m2

每周+顺铂/卡铂至疾病进展爱必妥在头颈部肿瘤中的应用患者情况Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.96例可评估病例（女性11例，男性85例）中位年龄=57岁(范围40-81岁）中位基础KPS=80(范围60-100)79例

IV期(17M1)and17例III期46例咽癌,23例喉癌,24例唇/口腔癌,3例其他癌爱必妥在头颈部肿瘤中的应用有效率Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.Mediansurvival=152daysPDorN/A46%Diseasecontrol=47%SD

40%SD

36%ORR=15%ORR=11%PR13%CR1%,PR9%CR2%评估委员会75例评估病例（IV期）96例研究者评估病例爱必妥在头颈部肿瘤中的应用不良反应（所有级别）Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.7%35%肌酐升高<3%<3%黏膜炎55%25%粒细胞减少80%90%恶心/呕吐卡铂顺铂不良反应爱必妥TM+platinum5%16%24%60%03/4度过敏反应3%各度过敏反应3%¾度皮疹80%各度皮疹特异性副作用爱必妥在头颈部肿瘤中的应用有效率与EGFR表达Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.13%3+13%2+10%1+0%0EGFR表达反应率爱必妥在头颈部肿瘤中的应用

结论Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.

爱必妥TM

联合顺铂或卡铂化疗是可以耐受的爱必妥TM

联合铂类化疗方案治疗铂类化疗进展期转移/复发性头颈部鳞状细胞癌病例仍然有效爱必妥在头颈部肿瘤中的应用爱必妥TM联合顺铂治疗顺铂失败的

复发/转移性头颈部鳞癌

II期临床试验总结：爱必妥TM

联合顺铂治疗含顺铂化疗方案失败的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting爱必妥在头颈部肿瘤中的应用治疗方案Cisplatin75or100mg/m2**Q3wk爱必妥TM400mg/m2/wkinitial,

250mg/m2/wkX4courses顺铂75mg/m2/紫杉醇175

mg/m2

或顺铂100

mg/m2/5-FU1000mg/m2

forQ3weeksX2周期研究结束PR或CR(n=33)稳定

(n=51)进展(n=79)如果病情稳定或有效爱必妥TM

单药直至进展无效病例不做进一步治疗n=13先前以铂类为基础的治疗中顺铂用量未超过450

mg/m2

卡铂未超过AUC=18n=25n=54Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting共入组人数：79+51=130人修订后*修订前*爱必妥在头颈部肿瘤中的应用入选标准Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting包括排除顺铂累积剂量>250mg/m2

入组前6个月进行过化疗双径可测量病灶病理证实复发或转移的头颈部鳞状细胞癌KPS>60,>18岁肝，肾，骨髓功能正常爱必妥在头颈部肿瘤中的应用有效性(PD组)Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting有效率PD组(n=78)*12PR,(%)

17SD,(%)28PR+SD,(%)

71.8PD,(%)PD=progressivedisease;PR=partialresponse;CI=confidenceinterval;SD=stabledisease.*Dataforonepatientnotreported爱必妥在头颈部肿瘤中的应用常见不良反应(PD组)Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting¾级(%)18乏力18低钠血症14粒细胞减少6呕吐5恶心3周围神经毒性4痤疮爱必妥在头颈部肿瘤中的应用结论Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting爱必妥TM联合顺铂化疗有很好的耐受性爱必妥TM联合顺铂对铂类治疗失败的头颈部鳞状细胞癌仍然有效爱必妥在头颈部肿瘤中的应用

西妥昔单抗(爱必妥TM)单药治疗铂类失败的复发/转移性SCCHNII期临床试验结果(EMR62202-016)Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用治疗方案

Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.PD顺铂/卡铂为基础的化疗(≥2and≤6cycles)

爱必妥TM:400mg/m2then

250mg/m2weekly进展继续爱必妥TM直至进展CR或PR或SD联合化疗(顺铂/卡铂+爱必妥TM)爱必妥在头颈部肿瘤中的应用

III/IV期复发/转移性头颈部鳞状细胞癌,不适合局部治疗既往疾病进展或2-6周期的铂类化疗后30天内进展双径可测量病灶KPS >60可对肿瘤组织进行EGFR检测入选标准Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用有效性Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.总有效率CR(%)PR,(%)SD≥6weeks,(%)疾病进展PD,(%)病例数(n=103)-133337总有效率(CR+PR),(%)

[95%CI]13[6.9–20.6]疾病控制率(CR+PR+SD),(%)

[95%CI]46[35.8–55.7]CR=completeresponse;PR=partialresponse;SD=stabledisease;CIconfidenceinterval.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用不良反应Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.3/4级(%)1痤疮样皮疹4乏力2发热/寒战指甲改变1恶心2呕吐1腹泻—黏膜炎1*过敏反应—*出现一例未给予预处理治疗相关性死亡爱必妥在头颈部肿瘤中的应用

结论爱必妥TM单药治疗以铂类化疗失败的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌仍然有效爱必妥TM单药和与顺铂/卡铂联合使用临床获益无明显差异爱必妥TM有很好的耐受性（可逆性轻至中度的皮疹是最常见的相关副作用）Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用爱必妥TM联合化疗治疗SCCHN总结爱必妥在头颈部肿瘤中的应用333.43151对铂类耐药的对照组5.210131爱必妥TM+顺铂 6.11096爱必妥TM+顺铂/卡铂5.913103爱必妥TM

单药治疗中位生存期

(月)有效率(%)患者数治疗方法Trigo,ASCO2004;Baselga,ASCO2001,Kies,ASCO2001,Leon,ASCO2003顺铂

+爱必妥TM爱必妥TM有效率铂类一线治疗失败后有效率爱必妥在头颈部肿瘤中的应用爱必妥™

+platinum

和单独使用爱必妥™的临床疗效比较

回顾性分析(所有患者)4爱必妥+

CDDP3爱必妥+

CDDP/

carboplatin2爱必妥1NA3.42.25.22.86.12.35.9中值OS中值TTP时间（月）1Trigo,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14s):488s[AbstractNo.5502];2Baselga,etal.JClinOncol2005;23:5568–5577;

3Herbst,etal.JClinOncol2005;23:5578–5587;4Leόn,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418–424爱必妥在头颈部肿瘤中的应用爱必妥TM

联合放疗治疗局部进展期SCCHN爱必妥在头颈部肿瘤中的应用

爱必妥TM

联合放疗的理论依据Milasetal.ClinCancerRes2000;6:701-708.肿瘤大小(mm)初次治疗后的时间46810121408162432566472804048爱必妥TM

对放射敏感A431肿瘤移稙物的疗效未行治疗单一注射爱必妥TM

3次注射爱必妥TM

局部肿瘤照射18Gy单次爱必妥TM

注射联合局部肿瘤照射18Gy3次爱必妥TM

注射联合局部肿瘤照射18Gy爱必妥在头颈部肿瘤中的应用对高剂量放疗±爱必妥™在治疗局部晚期SCCHN的III期临床研究

BONNERJamesBonner,PaulHarari,JordiGiralt,NozarAzarnia,

RogerCohen,DavidRaben,ChristopherJones,

MerrillKies,JoseBaselga,KianAng爱必妥治疗头颈癌研究组BonnerJ,etal.NEnglJMed[submitted]爱必妥在头颈部肿瘤中的应用分层Karnofsky评分:

90-100vs.60-80区域淋巴结:

阴性vs.阳性肿瘤分期:

AJCCT1-3vs.T4放疗分割*:

同步增强

vs.每日一次 vs.每日两次Arm2(RT+E)放疗+爱必妥TM每周方案随机分组Arm1(RT)放疗38*研究者选择治疗方案Bonneretal,ASCO2004爱必妥在头颈部肿瘤中的应用治疗方案第2

组–放疗+爱必妥TM

爱必妥TM–第1周:400mg/m2IV(不放疗)

第2–8周:250mg/m2IV(随后放疗)

放疗–同上放疗后颈部清扫

推荐用于>N1期颈部病变396–6.5周72.0–76.860–64

每日两次第1

组–放疗6周72.0Gy42

同步增强7周70.0Gy35

每日一次持续时间总剂量Fractions方案Bonneretal,ASCO2004爱必妥在头颈部肿瘤中的应用424名患者参加国家:欧洲，美国，澳大利亚，南美洲，新西兰，以色列2004ASCO大会已报道了初步试验结果患者入组情况Bonneretal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:Abstract5507.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用研究结果（一）

64%P=0.02OR=0.5774%0.04Log-rank检验p值31%37%3*年无疾病生存率42%46%2*年无疾病生存率RT+E(N=RT+E)(N=213)RT(N=211)*

Kaplan-MeierestimatesJAMESBONNER,NEJFERBUARY9,2006,VOL.354NO.6,总有效率爱必妥在头颈部肿瘤中的应用研究结果（二）JAMESBONNER,NEJFERBUARY9,2006,VOL.354NO.6,爱必妥TM联合放疗单纯放疗组局部控制中位时间24.4月14.9月Hazard=0.68,P=0.005随访期为54个月中位总生存期49.0月29.3月Hazard=0.74,P=0.03中位无疾病进展期17.1月12.4月Hazard=0.70,P=0.006联合组病人死亡风险比单纯放疗组降低26%爱必妥在头颈部肿瘤中的应用常见的不良反应433*–输液反应45疲乏/不适43口腔干燥2530吞咽困难5452粘膜炎/口腔炎34**18皮肤反应3/4级

3/4级不良反应%RT+E(N=208)