比吉利珠单抗注射液 （JXSS2300032-33）-申请上市技术审评报告

（JXSS2300032-33）申请国家药品监督管理局药品审评中心2 10 13 14 14 15 15 15 15 153比吉利珠单抗注射液（JXSS2300032、33）申请上市技术审评报告一、基本信息4□（二）符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂量和本品通用名经药典委核定，中文通用名称为“比奇珠单抗”，制剂名称为“比奇珠单抗注射液”，英文名称为“BimekizumabInjection”。5二、核查检验及合规评价情况(一)研制和生产现场检查情况中国食品药品检定研究院对本品药品标准进行复核，按照拟定质量标准现真实性问题。核查中发现的问题对评价本品安全性和有效性没有明显影响。三、综合审评意见（一）适应症/功能主治中轴型脊柱关节炎（axSpA）是主要轴向受累（骶髂关节和脊柱）的风湿性疾病，包括：强直性脊柱炎（AS）和放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）。其中强直性脊柱炎也称为放射学阳性中轴型脊柱关节炎，通过放射学证据证明骶髂关节存在明确的放射学损伤来诊断；而放射学阴性中轴型病通常起源于骶髂关节，然后发展到脊柱。在骶髂关节和脊柱中，随着时间的推移，磁共振成像（MRI）上观察到的活动性炎症为骨髓水肿（BME）导致慢性病变，如糜烂、硬化、脂肪病变和关节强直。最典型的特征是新骨形成导致骶髂关节强直和附着于椎体的韧带骨赘形成。由于延长韧带骨赘形成，6随着时间的推移，一些AS患者的脊柱可能（如存在HLA-B27）。AS的残疾既与炎症活动程度有关，引起疼痛、僵硬、疲劳和睡眠质量差，也与骨性强直程度有关，引起脊柱活动度丧失和身体功功能受限、保持工作能力、减少疾病并发症和减缓结构损伤的进展。治疗的主要手段是非甾体抗炎药（NSAID），作为除物理治疗和运动以外的一线药化全长单克隆抗体，具有两个相同的抗原结合区域，以高亲和力选择性结合英国和瑞士本品也相继获批用于治疗中轴型脊柱关节的发病机制有关。比奇珠单抗可抑制上述促炎性细胞因子，从而改善相关疾7性研究中，比奇珠单抗可导致食蟹猴精子运动性降低。食蟹猴增强围产期发育研究中，妊娠食蟹猴于器官发生期至分娩给予比奇珠单抗，相当于人用剂量（320mg，每四周一次）暴露量的27倍（基于AUC）剂量下未见对妊娠、分娩、胎仔存活、胎仔和出生后发育的影响。新生猴血清中比奇珠单抗浓度其他毒性：在食蟹猴中，与比奇珠单抗相关的作用仅限于皮肤黏膜变化，已在中国对中国健康受试者进行了药代动力学研究。本品的几何平均血浆浓度时间曲线表明，与预计的结果一致，浓度随剂量（168基于中国健康受试者药代动力学分析，健康受试者接受本品160mg和320mg单次皮下给药后，几何平均值（GeoCV%）血浆峰浓度分别为14.97群体药代动力学分析显示，在健康受试者中，比奇珠单抗被吸收，平均根据群体药代动力学分析，中轴型脊柱关节炎患者的中位（变异系9本品是一种单克隆抗体，预期以与内源性免疫球蛋白相同的方式通过分群体药代动力学分析显示，在中轴型脊柱关节炎患者的临床研究中，本），范围内，本品的药代动力学与剂量成比例关系，表观清除率（CL/F）与剂量基于中轴型脊柱关节炎患者数据开展了群体药代动力学/药效学模型分析。分析显示，暴露量-效应曲线陡峭，且在大多数中轴型脊柱关节炎患者重或人种进行剂量调整。暴露量-安全性分析显示，本品血浆谷浓度与使用中体重群体药代动力学建模表明，暴露量随体重增加而降低。然而，在体重较重或较轻的中轴型脊柱关节炎患者中，未发现有临床意义的国际脊柱关节炎评估协会40%（ASAS40）应答或安全性特征的差异。无需根据体重调整剂老年患者根据数量有限的老年患者(≥65岁n=337，≥75岁n=45）的群体药代动力学分析，老年患者和<65岁患者的表观清除率（CL/F）相似。不需要进行剂尚未开展特定研究确定肾功能损伤或肝功能损伤对本品药代动力学的影要通过细胞内分解代谢消除，预计肝功能损伤不会影响本品的清除。基于群体药代动力学分析，本品对患者肝功能（丙氨酸氨基转移酶（ALT）/胆红人种在临床药代动力学研究中，未发现日本或中国受试者与高加索受试者之性别基于群体药代动力学分析，本品在男性和女性之间的表观清除率（CL/F）无临床相关变化。使用本品时无需调整剂量。（四）有效性评价本品AS适应症关键临床研究（BEMOBILE2）是一项安慰剂对照的、Ⅲ价，这些患者是通过记录的影像学（X线检查）证据符合改良版强直性脊柱患者患有活动性疾病。患者既往必须对2种不同的NSAID应答不佳或对NSAID不耐受或有禁忌症。对患者进行随机分组（2:1接受比奇珠单抗160mg给药，每4周一次，直至第52周，或接受安慰剂给药，直至第16周，临床应答 （95%CI）a)ASAS40ASAS20*经多重性校正，与安慰剂相比p<0.001。第16周时，BEMOBILE2研究中比奇珠单抗组达到ASDAS<2.1在使用比奇珠单抗后，所有4个ASAS40组成部分（总脊柱疼痛、晨僵、Bath强直性脊柱炎功能指数[BASFI]和患者对疾病活动度的总体评估本品在强直性脊柱炎患者人群中可快速起效。对于ASAS40，早在第2周（BEMOBILE2研究：16.7%vs.7.2%，p=0.019比奇者的应答大于安慰剂组。且在第2周就观察到比奇珠单抗给药组的全身性炎症出现快速减轻（根据hs-CRP水平测量结果p炎症减轻拿大脊柱关节炎研究协会（SPARCC）评分和脊柱强直性脊柱炎脊柱磁共振成像-疾病活动度评分（柏林改良版ASspiMRI-a评分）相对于基线的变化来确定。与安慰剂组相比，观察到比奇珠单抗给药组患者骶髂关节和脊柱炎症体征均减轻。通过hs-CRP测量和MRI评估的炎症减轻维比，比奇珠单抗给药组患者报告SF-36PCS评分相对于基线显著改善（BE与安慰剂组患者相比，比奇珠单抗给药组患者报告通过强直性脊柱炎生活质量问卷（ASQoL）测量的健康相关生活质量相对于基线显著改善（BE的疲劳出现有意义的减轻（BEMOBILE2研究中比奇珠单上述所有躯体功能和其他健康相关结局指标（BASFI、SF-36PCS、关节外表现珠单抗给药组发生葡萄膜炎事件的患者比例低于安慰剂组。比奇珠单抗长期（五）安全性评价基于全球已有数据（包含不同适应症）的盲态和开放标签临床研中，共例患者使用本品暴露持续时间至少为1年。总体而言，本品在所有适应症方面的安全性特征一致。最常报告的不良反应为上呼吸道感染和口腔念珠菌对安全性数据进行的全面分析表明，在活动性AS患者中，比奇珠单抗言，本品的安全性特征与既往开发项目中发现的安全性特征一致，未观察到新的安全性问题和/或信号。持续暴露后，安全性特征保持不变，终止研究发性良好，安全性特征与全球人群安全性特征一致。随着本品暴露时间的延球总体人群的趋势一致，也与本品已知的安全性特征基本一致，未观察到新（六）风险分析与控制本次上市申请提交了风险管理计划，将严重感染作为重要的已识别风险，将严重超敏反应、炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）、重大心血管不（七）获益与风险评估功能受限、保持工作能力、减少疾病并发症和减缓结构损伤的进展。治疗的主要手段是非甾体抗炎药（NSAID），作为除物理治疗和运动以外的一线药际多中心临床显示，本品在第16周时达到ASAS40应答方面优意味着可降低强直性脊柱炎相关背痛、晨僵和疲乏，并能改善患者的日