原发性胆汁性胆管炎的诊断与治疗2024（全文）

自身免疫性肝脏疾病(AILD)主要包括以肝细胞损害为主的自身免疫性肝炎(AIH)、以肝内小叶间胆管损害为主的原发性胆汁性胆管炎(PBC)、以大胆管损害为主的原发性硬化性族和民族。荟萃分析显示，PBC发病率和患病率在全球均呈上升趋势，年发病率为0.23/10万～5.31/10万，患病率为1.91/10万～40.2/10万，以北美和北欧国家最高[31。我国出中国的PBC患病率为20.5/10万，在亚太地区位居第二位，与此同时，PBC又属于少见病中的“常见病”。近期，马雄教授作为共同第一者与日本及美国学者联合在国际顶级医学期刊《柳叶刀》(Lancet)发表综述文章《原发性大学医学院的AtsushiTanaka教授为本文的第一作者兼通讯作者，日本福岛医科大学的AtsushiTakahashi和美国贝勒医科大学的JohnMVierling教授也参与了该文的撰写。该综述61涵盖了PBC的流行病学、发病机制、临床诊断、症状与并发症、治疗方案和预后等诸多方面，更新了该疾病的最新临床处理和发病机制进展。其中，在发病机制层面，文章深入探讨了遗传学、性别、环境、免疫以及胆管上皮细胞在疾病发病机制中的关键作用及临床转化价值。谷氨酰转移酶(GGT)明显升高为主要特征，可同时伴有丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的轻度至中度升断PBC的特异性标志物，尤其是AMA-M2亚型，诊断PBC的敏感度和特异度高达90%～95%。在AMAs阴性时，抗一PBC的诊断需依据生物化学、免疫学、影像学及组织学检查进行综合评估。满足以下3条标准中的2条即可诊断[4]:(1)存在胆汁淤积的生物化学证据(主要是ALP和GGT升高),且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；(2)AMAs/AMA-M2阳性，或其他PBC特异性自身抗体(抗gp210抗体、抗sp100抗体)阳性；(3)组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据。-gp210或一sp100阴性并不不能完全排除PBC;因此，推V临床实战·一位67岁女性，发现脾大伴血小板减少3年，ALT/AST:3.19U/ml,gp210:26.33U/m1,1gM:178mg/d1。V临床实战·病理检查：汇管区可见明显炎性细胞浸润，旺炽性胆管炎。·启示：AMA阴性、ALP正常也不能完全除外PBC。事实上，AMA在PBC诊断中的地位奠定于1996年发表于柳最后一次随访复查，存活患者的中位随访时间为17年，研究是PBC极早期的标志物。后续包括以色列、中国、瑞典在内的研究也进一步证实了AMA在PBC中的诊断价值，约60%-80%的AMA阳性、ALP正常者经病理检查可确诊为ALP在正常高限更高，AMA阳性但低水平升高的指导意义有·病例1:患者女，37岁，体检AMA/AMA-M2阳性，AMA1:160,AMA-M2:134U/ml,ALP、GGT正常，2020年友谊医院肝活检，未见PBC。·病例2:患者女，36岁，2019年因流产发现AMA-M2阳性，2020年1月外院AMA-M2+++,ALP、GGT正常，2021年友谊医院肝活检，未见PBC。·启示：单纯AMA阳性不一定是PBC。一项奥地利单中心研究[12对AMA阳性者随访平均5.8年，发现PBC发生率仅为10.2%,换言之，大多数AMA阳性者并另一项法国多中心研究[13中，66例AMA阳性、ALP正常且无肝硬化迹象者，PBC的5年累积发病率为16%。北京友谊<1%。单纯AMA阳性者3年、5年、10年的PBC发生率为1.6%、4.2%和7.5%。率。在这一研究[151中，对476名PBC一级亲属随访8年，PBC发生率在AMA阳性者中为4%、阴性者中为0.4%。换阳性率约5%～34%,急性肝衰竭时阳性率也会升高，但AMA滴度会随时间而逐渐现，在结缔组织病患者中，AMA阳性率为8%～30%。有研究纳入287例系统性红斑狼疮(SLE)患者，在这些患者中，如根据PBC诊断标准来判断，有6例患者可诊断为PBC,但阳性还可见于健康人群(约0.1-0.8%)[191。基于此，2022年APASLPBC指南明确指出：仅AMA阳性不足以诊断为PBC。血清肝脏检查正常的AMA阳性患者应每IgM升高、AMA高滴度或ALP接近ULN)可考虑进行肝活检，VPBC的治疗主要是“三板斧”:治疗PBC的一线药物1。UDCA剂量选择非常重要，13～15mg/kg优于5~7mg/kg小剂量，也优于23～25mg/kg大剂量。如患者同时还服用消胆胺等胆汁酸螯合剂，需提前1h或延后4h服用，以免影响UDCA药效。对肝功能异常和肾功能不全的PBC患者，无需调整UDCA的剂量1。第二板斧：奥贝胆酸。对UDCA治疗应答欠佳的PBC患者，FDA批准的二线治疗药物为6-乙基鹅去氧胆酸——奥贝胆酸[1,目前国内正在开展相关临床试验，可能在明年于我国获批第三板斧：贝特类药物。近年来国内外研究发现，贝特类降脂药如非诺贝特、苯扎贝特等，有改善UDCA治疗反应不佳的PBC患者生化指标的疗效1。此外，PBC领域的新药研发也取得了一定的进展，其中以PPAR激动剂、IBAT抑制剂进展较快。布拉诺(Elafibranor)治疗PBC。埃拉菲布拉诺是一种PPARa/δ激动剂，相比于安慰剂，可显著改善胆汁淤积的相关生化德帕(seladelpar)治疗PBCl²11。在3期试验[211中，使用司拉德帕的PBC患者生化反应和ALT复常的百分比显著高于安慰剂人群。司拉德帕还显著减少了基线时患有中度至重度瘙痒的患者的瘙痒。两组不良事件的发生率和严重程度相似。进展3:Linerixibat是一种IBAT小分子抑制剂，以口服片剂形式给药。它通过阻断小肠中胆汁酸的吸收，减少循环中瘙痒性胆汁酸，从而达到缓解瘙痒的目的。针对PBC胆汁淤积性瘙痒患者进行的双盲、随机、安慰剂对照2b期研究[221,评