《药理学》电子教案

《药理学》电子教案《药理学》电子教案第三十四章肾上腺皮质激素类药物 下丘脑 短 CRH 负 长 垂体前叶 反 负 ACTH 馈 反 肾上腺 馈 糖皮质激素盐皮质激素效应效应1．抗炎作用炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、炎性细胞浸润及吞噬反应，缓解红、肿、热、痛等症状。炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。作用机制：与靶细胞浆内的受体（GR）结合，影响了参与炎症的一些基因转录（细胞因子、炎症介质、NOS等）而产生抗炎作用。（1）细胞因子----慢性炎症----促进血管内皮细胞粘附白细胞、并使其渗出到炎性部位；----使内皮细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞活化；----血管通透性增加，刺激成纤维母细胞、淋巴细胞增殖、分化。（2）炎症介质白三烯LT-------白细胞趋化作用、增加血管通透性前列腺素PG-----引起红、肿、热、痛。（3）一氧化氮合酶NO合成增加，炎性渗出增多，水肿形成及组织损伤，加重炎症。(nGRE) mRNA-GRE+转录因子 蛋白质合成增加 促进炎症 （细胞因子等）GCS+GR 介导基因转录致炎细胞死亡 炎症因子生成 mRNA +GRE+（GCS+GR） 脂皮素-1合成增加抑制PLA2 抑制炎症 抑制诱导型NO合酶 阻断炎症介质抑制环氧酶 糖皮质激素对基因转录的影响示意图**[临床应用]1．替代疗法用于肾上腺皮质功能不全症（包括肾上腺危象和阿狄森病）、垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。4．抗休克用于各种休克，有助于病人渡过危险期。（1）对感染中毒性休克-----须合用抗生素，剂量要大，用药要早，短时间突击使用，产生效果时即可停用。（2）对过敏性休克---------可与首选药肾上腺素合用。（3）对于心源性休克-------须结合病因治疗。（4）对低血容量性休克-----应首先补足液体、电解质或血液，疗效不明显者，可合用大剂量糖皮质激素。**[不良反应]长期大量应用引起的不良反应1．类肾上腺皮质功能亢进症（柯兴症）过量应用糖皮质激素所致物质代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为向心性肥胖、水牛背、满月脸、痤疮、多毛、易感染、浮肿、高血压、糖尿、肌无力与肌萎缩等，一般不需特殊治疗，停药后症状自行消失。但肌无力恢复慢，且不完全。低盐、低糖、高蛋白饮食及适量补钾可减轻这些症状。2．诱发或加重各种感染：抑制机体免疫功能有关。糖皮质激素可减弱机体防御疾病能力，长期应用可诱发感染或使潜在性感染灶扩大或造成播散性感染。特别是一些原来抵抗力弱的病人如白血病。再生障碍性贫血、肾病综合征和肝病者更易发生。还可使原来静止的结核病灶扩散恶化，故在用药过程中应注意病情变化，必要时与有效抗菌药合用。3、诱发或加重溃疡：促进胃酸与胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液生成。4、高血压：水钠潴留5、骨质疏松一是：糖皮质激素有促进甲状旁腺激素（PTH）分泌及抗维生素D作用，从而使成骨细胞活动抑制，破骨细胞活动提高，钙磷排泄增加，钙的小肠吸收减少；二是：糖皮质激素亦可抑制骨基质蛋白质合成。故长期应用超生理剂量糖皮质激素可致骨质疏松，儿童和绝经期妇女更易发生，严重者造成椎骨压缩性骨折。防治：宜补充维生素D和钙盐，定期做脊柱放射透视检查，骨质疏松是停止使用糖皮质激素治疗的指征。6、精神失常：脑神经元递质释放异常7、停药反应（1）药源性肾上腺皮质功能不全长期应用糖皮质激素，通过负反馈作用，使垂体前叶分泌ACTH（促皮质素）减少，造成内源性肾上腺皮质分泌功能减退，甚至肾上腺皮质萎缩。突然停药情况下，内源性糖皮质激素又不能立即分泌补足，出现肾上腺皮质功能不全。表现为恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压等症状。停药过程需缓慢减量，不可骤然停药，尽量减低每日维持量或采用隔日给药方法，在停止用药数月或更长时间内，遇应激情况如感染、出血、手术等应及时给予足量的糖皮质激素。（2）反跳现象长期用药因减量太快或突然停药所致原病复发或加重的现象，称为“反跳现象”。是病人对激素产生依赖性或病情未完全控制所致。需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量，直至停药。此外，长期用药因减量太快或突然停药有些病人出现一些原来疾病没有的症状，如肌痛、肌强直、关节痛、疲乏无力、情绪消沉、发热等，称为“停药症状”。抑制或延缓儿童生长发育，影响胎儿发育并可致多发性畸形。与糖皮质激素对DNA合成和细胞分裂的广泛抑制作用有关。**[禁忌症]肾上腺皮质功能亢进症、活动性消化道溃疡，新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡，严重高血压、动脉硬化、水肿、糖尿病、妊娠早期、产褥期、病毒或霉菌感染等。**[用法]1．大剂量突击疗法用于危重病人的抢救，如严重中毒性感染及各种休克。一般不超3～5天，可突然停药。常用氢化可的松静滴，首剂200～300mg，每日1．0g，一般不超3日。2．中等剂量长程疗法适用于某些慢性疾病，如结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、淋巴细胞性白血病等。常口服泼尼松，每次10～20mg，每日3次，症状控制后不能突然停药，应逐渐减量至最小维持量，持续数月。3．隔日疗法皮质激素的分泌有昼夜节律性，每日午夜分泌最低，上午8时达分泌高峰。临床上按此规律，将一日或二日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值皮质激素分泌高峰，对下丘脑一垂体一肾上腺皮质系统影响较小，对肾上腺皮质功能抑制较少，可减少不良反应，而不影响疗效。常采用泼尼松或泼尼松龙等中效制剂。4．小剂量替代疗法用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般服用可的松，每日12.5～25ms或氢化可的松每日10～20mg。5．局部用药用于某些眼病或皮肤病。[临床用药评价]糖皮质激素的临床应用主要是以抗炎、抗毒、抗过敏和免疫抑制等药理作用为基础。临床常用剂量一般具有较强的抗炎作用和较弱的免疫抑制作用。对各种原因引起的炎症都有效，并能延缓炎症后期的肉芽组织及瘢痕形成。糖皮质激素广泛用于防治器官移植的排斥反应。常与环磷酰胺联用，预防慢性排斥反应。控制急性排斥危象，需采用大剂量冲击疗法，必要时加用环磷酰胺等，常可迅速见效。糖皮质激素用于治疗类风湿性关节炎、皮肌炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮、重症支气管哮喘、剥脱性皮炎等一系列自身免疫病或过敏性疾病，可迅速缓解或消除症状，但多数不持久，停药后易复发，长期使用不良反应多，常与其它免疫抑制药合用。糖皮质激素可用于治疗各种类型休克。治疗休克时应注意：（1）必须使用大剂量，如甲泼尼龙20～30mg／kg（成人1g），地塞米松4～6mg／kg（成人200mg），或氢化可的松50～150mg／kg（成人3g），皆每4～6小时一次；不宜用氢化可的松含醇制剂；（2）早期给药，有效期限约在休克发生后4～6小时内；（3）静脉缓慢注射比静脉滴注效果好；（4）充分扩充血容量；（5）短程大剂量疗法，应用连续24～72小时。（6）感染性休克合并应用大剂量有效抗菌素。第二节、促皮质素及皮质激素抑制药 下丘脑 短 CRH 负 长 垂体前叶 反 负 ACTH 馈 反 肾上腺 馈 糖皮质激素盐皮质激素效应效应一、促皮质素（ACTH）：维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。注射给药（口服被消化E破坏）。通过促进肾上腺皮质合成并分泌糖皮质激素起作用。作用特点：（1）作用、用途及不良反应与糖皮激素相似；（2）对肾上腺皮质已萎缩或功能丧失者无效；（3）显效慢，难以应急。（4）作用局限，注射ACTH促进分泌量不足以满足抗休克需要的量。二、皮质激素抑制药------代替肾上腺皮质切除术◆米托坦选择性使束状带、网状带细胞萎缩并坏死。用于不能切除的肾上腺皮质癌或皮质术后辅助治疗。◆美替拉酮抑制11β-羟化反应，阻止11-去氧皮质酮转为皮质酮及11-去氧氢化可的松转为氢化可的松。治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH的肿瘤引起的氢化可的松过多症和皮质癌。第三节、盐皮质激素盐皮质激素主要有醛固酮和去氧皮质酮，对维持机体正常的水、盐代谢起着重要作用，能促进肾脏远曲小管Na+、CI-的重吸收和K+、H+的分泌，具有明显的保钠排钾作用。主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症，纠正失水、失钠和钾潴留等，以维持水和电解质的平衡。醛固酮与受体结合后由远曲小管、集合管细胞胞浆入胞核------诱导特异DNA转录------通过mRNA促进醛固酮诱导蛋白合成------促进管腔膜对Na+--K+的通透性，交换增加，保钠排钾。螺内酯对其的拮抗作用。无其无效，无肾无效。第三十章组胺与抗组胺药组胺（histamlne）的体内过程组氨酸脱羧刺激组氨酸脱羧刺激组胺（无活性）肥大或嗜碱C 组胺(有活性)机体组织组胺受体分为H1、H2和H3受体三种，兴奋时产生各种效应（表24－l）。**[药理作用]1．对心血管的作用组胺受体在体内的分布及其效应受体类型所在组织效应阻断药H1受体支气管平滑肌收缩苯海拉明胃肠平滑肌收缩异丙嗪皮肤血管平滑肌舒张氯苯那敏心房肌收缩增强阿司咪唑房室结传导减慢H2受体胃壁细胞分泌增加西咪替丁血管平滑肌舒张雷尼替丁心室肌收缩增强法莫替丁窦房结心率加快H3受体中枢及外周神经负反馈调节组胺硫丙咪胺末梢突触前膜合成和释放第三十章作用于呼吸系统的药物第一节、平喘药----“两腺两碱，稳定平喘”平喘药是指能缓解或预防哮喘发作的药物。****常用药物有以下五类：1．肾上腺素受体激动剂：肾上腺素、麻黄碱、异丙肾、舒喘灵等；2．M胆碱受体拮抗剂：异丙阿托品等；3．茶碱类：氨茶碱、胆茶碱等；4．肥大细胞稳定药：色甘酸钠；5．肾上腺皮质激素-------糖皮质激素类：如二丙酸氯地米松等。一、肾上腺素受体激动剂β2受体激动剂β2兴奋胆碱能N兴奋气管支气管平滑肌舒张收缩心脏（β1和β2）心率 心率支气管腺体分泌 增加增加（α1减少）**[临床应用]哮喘发作的首选药主要用于支气管哮喘、喘息性支气管炎。三、糖皮质激素**抗炎作用强大，能抑制或消除气道粘膜炎症病变，是当前治疗支气管哮喘的最有效的抗炎药物。是哮喘持续状态或危重发作的重要抢救药物.抗炎机制：（1）抑制气道粘膜中各种炎症细胞的趋化和聚集----炎症反应（2）抑制炎症细胞的活化及各种细胞因子（前列腺素、白三烯）的释放（3）收缩血管，减少渗出四、M受体阻断药阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等M受体阻断药对哮喘有效，但对M受体无选择性，不良反应大，故产生了阿托品衍生物类药。常用异丙阿托品，气雾吸入给药。****六、平喘药的临床应用(一)急性发作1、轻度：β2激动剂吸入抢救，无效则口服或注射；2、中重度：β2激动剂+糖皮质激素（二）慢性发作1、轻度：间歇吸入β2激动剂2、中度：吸入小量糖皮质激素//色甘酸钠//β2激动剂3、重度：吸入糖皮质激素+β2激动剂第三节、祛痰药一、痰液稀释药 ◆桔梗（platycodon）和远志（polygala）二者的有效成分均为皂甙，口服后刺激胃粘膜，反射性增加呼吸道分泌。临床多与其它药配成复方作为祛痰剂、用于急、慢性支气管炎。皂甙有溶血作用，不能注射给药。二、粘痰溶解药三、粘液调节药第二十九章作用于血液和造血系统的药物 血管损伤 血管内皮下组织血管收缩 血小板激活 凝血系统激活 血小板止血栓（初步止血） 纤维蛋白形成 血凝块形成（有效止血）生理性止血过程示意图内源性凝血系统（异物表面---玻璃、胶原） HMWKKa(激肽释放E)XIIa HMWK(高分子激肽原)XIa IXaPL、Ⅷa、Ca2+ XaCa2+PLVaIIIIa（凝血酶）纤维蛋白原纤维蛋白ⅧⅧa+Ca2+凝血机制示意图内源性凝血系统（异物表面---玻璃、胶原） HMWKKa(激肽释放E)XIIa 外源性凝血HMWK(高分子激肽原)（组织因子途径）XIa(组织凝血活素) TPL IXaVIIaPL、VIIIa、Ca2+ Ca2+TPL(Ⅲ)PL(血小板磷脂)XaCa2+PLVIIIIa（凝血酶）纤维蛋白原纤维蛋白VIIIVIIIa凝血机制示意图一、体内体外抗凝血药◆肝素（heparin）**[药理作用]----------“四抗作用”1、抗凝血：肝素在体内、外均有强大迅速的抗凝作用。机制如下：凝血酶、因子凝血因子肝素ATⅢ 赖凝血酶、因子凝血因子肝素ATⅢ 基 基 基凝血酶（肝素分子＞18个单糖单位）、凝血因子XIIa、XIa、IXa、Xa、IIa灭活。肝素也有抑制血小板的功能。2、降血脂活化并释放脂蛋白脂酶，使乳糜微粒及低密度脂蛋白中的甘油三酯水解。3、抗炎作用抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。4、抗血管内膜增生作用二、体内抗凝血药-----香豆素类**[药理作用]----化学结构与维生素K相似，为其竞争性拮抗剂NADH（还原型辅酶I）氢醌型Vk环氧化物Vk 羧化反应辅酶羧化酶凝血因子前体活性凝血因子（II、VII、IX、X）(含r—羧基谷氨酸)r—羧化反应 与Ca2+结合、变构、暴露* *与磷脂结合起效本类药物对已合成的上述凝血因子无对抗作用，所以本类药物起效缓慢。第二节：纤维蛋白溶解药及其抑制药一、纤维蛋白溶解药 激活因子纤溶酶原 纤溶酶纤维蛋白（原） 纤维蛋白降解产物二、纤维蛋白溶解抑制药**[药理作用]作用强而持久。1、竞争性抑制纤溶酶原激活因子2、高浓度则直接抑制纤溶酶活性，纤维蛋白溶解受抑而产生止血效果。 激活因子纤溶酶原 纤溶酶纤维蛋白（原） 纤维蛋白降解产物第三节、抗血小板药抗血小板药抑制血小板花生四烯酸代谢、增加血小板cAMP浓度、阻断血小板膜糖蛋白受体等机制达到抑制血小板功能。血小板功能A--血管活性物质 粘附、聚集、分泌 B--细胞因子 C--生长因子1、参与止血与凝血2、释放1、参与止血与凝血2、释放A、B、C参与动粥、心梗、心绞痛等心脑血管病血小板作用：一是为因子提供磷脂表面；二是其质膜表面结合许多凝血因子，相继激活后可加速凝血过程。◆**阿司匹林、吲哚美辛抑制环氧酶，使其失活，抑制花生四烯酸代谢，使血栓素A2合成减少。花生四烯酸 环氧酶 酶1 环过氧化物 酶2TXA2（血小板） PGI2（血管内皮） 血小板 促进 抑制第五节、抗贫血药一、铁剂-----硫酸亚铁、枸椽酸铁胺和右旋糖酐铁，均可用于缺铁性贫血。[药理作用]铁是红细胞合成血红素必不可少的物质。铁吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体与原卟啉结合形成血红素血红素再与珠蛋白结合，形成血红蛋白进而使红细胞发育成熟。**[体内过程]两种来源1、血红蛋白、肌红蛋白中的Fe3+-----血红素分子----------吸收胃肠还原胃肠还原 十二指肠和空肠上段2、非血红素铁、无机铁 Fe2+吸收注：胃酸、维生素C、果糖、半脱氨酸可促Fe3+还原为Fe2+，促进吸收。胃酸缺乏、高钙，高磷酸盐食物、鞣酸等影响铁的吸收。**二、维生素类◆叶酸（folioacid）----由蝶啶核、对氨苯甲酸、谷氨酸三部分组成。广泛存在于动植物中，不耐热，长时间煎煮可被破坏。人体每日需50～100ug，孕妇及哺乳期妇女每日需300～400ug。[药理作用]还原 脱甲基叶酸 体内合成5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸甲基化 甲基 甲基VB12 VB12传递一碳单位 四氢叶酸类辅酶 一碳单位参与体内生化代谢[特别是dTMP（胸腺嘧啶脱氧核苷酸）合成对于DNA合成及有丝分裂起重要作用]第八节几种药物对比总结抗凝血肝素 鱼精蛋白抗肝素抗凝血香豆素类 维生素K促凝血促纤溶尿激酶、链激酶 氨甲苯酸、氨甲环酸 抗纤溶第三十二章子宫平滑肌兴奋药和抑制药第一节：子宫平滑肌兴奋药子宫兴奋药（OXytOCICS）是一类选择性兴奋子宫平滑肌引起子宫收缩的药物。其作用强度可因子宫生理状态及用药剂量的不同而表现为节律性收缩或强直性收缩。用于催产、引产或产后子宫出血、子宫复旧。一、缩宫素（OXytOClll）孪生兄弟：脑垂体后叶激素含有两种主要成分，即缩宫素（催产素）和加压素（抗利尿激素）。临床的缩宫素从牛、猪的脑垂体后叶中分离提纯而得，其效价以单位（U）计算，一个单位相当于2ug纯缩宫素。口服易被消化液所破坏，须注射给药。**[药理作用]子宫体正常分娩子宫颈1．兴奋子宫选择性地兴奋子宫平滑肌，特点：①与剂量关系②雌激素及孕激素水平的关系；2．其它作用大剂量舒张血管平滑肌，引起血压下降。**[临床应用]1．催产和引产2．产后止血但作用不持久，应加用麦角制剂。[不良反应及用药注意]不良反应少见，偶见过敏反应，作催产及引产时须注意避免用药过量及滴注过快，以免因子宫强直收缩，有引发胎儿窒息或子宫破裂的危险。二、垂体后叶素（pituitrin）从牛、猪、羊等动物的脑垂体后叶中提取，含有催产素和加压素。本品有升高血压的副作用，很少用于催产和引产，临床主要用于肺咯血，食道及胃静脉曲张破裂出血，尿崩症。冠心病，高血压，心力衰竭患者禁用。三、麦角生物碱麦角新碱（ergometrine）、麦角胺（ergotamine）和麦角毒（ergotoxine）。以麦角新碱和麦角胺最常用。麦角生物碱口服或肌注吸收快而完全。**[药理作用及应用]子宫体 子宫颈1、麦角新碱直接兴奋子宫平滑肌，临产及产后子宫最敏感。本品与缩宫素的不同在于：①引起强直性收缩。②作用强而持久，故不能用本品催产和引产。主要用于产后子宫出血和产后子宫复旧不良。2、麦角胺收缩血管作用强，临床可用于治疗偏头痛。3、麦角毒有阻断a受体作用，使肾上腺素升压作用翻转。其氢化衍生物氢化麦角碱（海得琴，hydergine）有抑制中枢、扩张血管和降压作用，与哌替啶、异丙嗪组成冬眠合剂，用于人工冬眠。四、益母草益母草的有效成分为益母草碱（leonurine），基本作用同麦角，较弱，兴奋子宫平滑肌，增强节律性收缩，提高肌张力，用于产后止血和子宫复原。五、前列腺素（prostaglandinPGs）前列腺素对心血管、呼吸、消化以及生殖系统有广泛的生理和药理作用，但作用又各有侧重。对子宫有影响的主要有PGE2和PGF2。它们对妊娠各期子宫均有兴奋作用，妊娠末期子宫更为敏感。增强子宫平滑肌的节律性收缩，同时还能松弛子宫颈部肌肉，有利于胎儿娩出。主要用于足月引产、妊娠早期和中期需要中止妊娠时的引产。第二节子宫平滑肌抑制药抗分娩药，主用于痛经和防治早产。主要有β2肾上腺受体激动药、硫酸镁、钙拮抗药、前列腺素合成酶抑制剂、催产素拮抗药等。常用利托君，用来防治早产。第三十四章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）是肾上腺皮质分泌的所有激素的总称，按其生理作用可分为：（l）糖皮质激素（glucocorticoids）-----束状带细胞合成与分泌。包括氢化可的松、可的松等，受垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节，主要影响糖、蛋白质和脂肪的代谢，对水盐代谢影响较小；（2）盐皮质激素（mineralocorticoids）----球状带细胞合成与分泌。包括醛固酮、去氧皮质酮等，主要受肾素---血管紧张素系统调节，主要影响水盐代谢，对糖代谢影响较小；（3）性激素（包括雄激素、雌激素）---------网状带细胞分泌。主要为低活性雄激素及少量雌激素。通常所指的糖皮质激素不包括性激素。第一节、糖皮质激素类药[构效关系]1．基本结构是甾核，由17个C原子、三个六元环及一个五元环组成，四个环分称A、B、C、D环。2．糖皮质激素的化学结构与效应关系密切。3．改造原结构，可人工合成许多新型药物，如可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙等，可提高疗效，减少不良反应。[生理效应]1、糖代谢----------------------肝糖原↑，肌糖原↑，升高血糖。机制：促进糖原异生，葡萄糖分解CO2氧化过程↓，组织对葡糖利用↓。2、蛋白质代谢------------------促进蛋白质分解，抑制其合成。消瘦，皮肤变薄。3、脂肪分解--------------------促进分解，抑制合成。使脂肪重新分布---面胸背臀------满月脸。4、水和电解质代谢--------------留钠排钾、钙、水增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素而利尿；长期用低血钙，骨质疏松。[体内过程]脂溶性大，口服大多迅速、吸收完全。可的松、氢化可的松口服给药后，l～2小时血药浓度可达高峰，一次给药作用维持8～12小时。氢化可的松吸收入血后90％与血浆蛋白结合，其中80％与皮质激素转运球蛋白（CBG）结合，10％与白蛋白结合。肝病时CBG合成受损，肾脏疾病时则因蛋白质从尿中排出，体内CBG减少，游离型药物浓度增加（故肝、肾疾病时糖皮质激素作用可能增强，易产生不良反应）。泼尼松和氟美松与转运蛋白结合较少（约70％）。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才能发挥作用，故严重肝病者宜用氢化可的松或泼尼松龙。糖皮质激素类药物的大部分代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，由肾脏排出。根据作用时间分为：短效、中效、长效。+外用药**[药理作用]1．抗炎作用炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、炎性细胞浸润及吞噬反应，缓解红、肿、热、痛等症状。炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。作用机制：与靶细胞浆内的受体（GR）结合，影响了参与炎症的一些基因转录（细胞因子、炎症介质、NOS等）而产生抗炎作用。（1）细胞因子----慢性炎症----促进血管内皮细胞粘附白细胞、并使其渗出到炎性部位；----使内皮细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞活化；----血管通透性增加，刺激成纤维母细胞、淋巴细胞增殖、分化。（2）炎症介质白三烯LT-------白细胞趋化作用、增加血管通透性前列腺素PG-----引起红、肿、热、痛。（3）一氧化氮合酶NO合成增加，炎性渗出增多，水肿形成及组织损伤，加重炎症。 mRNA-GRE+转录因子 蛋白质合成增加 促进炎症 （细胞因子等）GCS+GR mRNA +GRE+（GCS+GR） 脂皮素-1抑制PLA2 抑制炎症 合成增加 炎症因子生成糖皮质激素对基因转录的影响示意图2．免疫抑制作用超生理剂量的糖皮质激素对免疫过程的许多环节都有抑制作用，特别是抑制免疫反应的早期阶段。（1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。（2）促致敏淋巴细胞解体及移行血管外组织，血中淋巴细胞减少。3．抗休克作用-----“扩张降低、稳定提高”八字方针***大剂量有抗休克作用，用于各种休克，特别是中毒性休克的治疗。其原理除与抗炎、抗毒和免疫抑制等因素有关外，还与下列因素有关：①扩张痉挛收缩的血管、加强心脏收缩，使心输出量增多；②降低血管对缩血管活性物质敏感性，解除血管痉挛，改善微循环；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成。④提高机体对细菌内毒素的耐受力。4．其他作用-------“血中消”（1）对血液及造血系统的影响增强骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，亦可增加血小板及纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；还能减少淋巴细胞、嗜酸性白细胞及嗜碱性白细胞的数目；使中性白细胞增多：①促进中性白细胞从骨髓释放增多；②使其消除延缓；③抑制其向血管外游走。（2）中枢神经系统糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发精神失常，还可降低惊厥阈，大剂量给予儿童，偶致惊厥或诱发癫病样发作。（3）消化系统促进胃酸、胃蛋白酶分泌，增强食欲，促进消化。**[临床应用]1．替代疗法用于肾上腺皮质功能不全症（包括肾上腺危象和阿狄森病）、垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。 下丘脑 短 CRH 负 长 垂体前叶 反 负 ACTH 馈 反 肾上腺 馈 糖皮质激素盐皮质激素效应效应2．严重感染或炎症（1）严重感染如中毒性菌痢、中毒性肺炎、暴发型流行性脑膜炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症，应用糖皮质激素的目的在于缓解中毒症状，有助于患者渡过危险期。糖皮质激素无抗菌作用，故在治疗严重感染时必须与足量有效抗生素合用，以免感染病灶扩散。（2）防止炎症粘连和疤痕形成。重要器官或组织如眼、脑、心、关节等的感染或炎症，在用抗结核药的同时，早期用糖皮质激素，可防止或减轻组织粘连和疤痕形成。如角膜炎、视网膜炎、虹膜炎和睫状体炎等，但角膜溃疡、青光眼者禁用，防加重溃疡。3．自身免疫性与过敏性疾病（l）对于自身免疫性疾病如风湿性及类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、自身免疫性溶血性贫血、结节性动脉周围炎、皮肌炎、硬皮病及肾病综合征等，可适当选用糖皮质激素治疗，但只有缓解症状的作用，停药后易复发。（2）异体皮肤或脏器移植术后---免疫抑制作用抑制排斥反应。（3）过敏反应过敏性疾病如血清病、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、剥脱性皮炎、顽固性重症支气管哮喘、顽固性荨麻疹、湿疹、严重输血反应、血管神经性水肿、过敏性血小板减少性紫癜等应用糖皮质激素迅速缓解症状。4．抗休克用于各种休克，有助于病人渡过危险期。（1）对感染中毒性休克-----须合用抗生素，剂量要大，用药要早，短时间突击使用，产生效果时即可停用。（2）对过敏性休克---------可与首选药肾上腺素合用。（3）对于心源性休克-------须结合病因治疗。（4）对低血容量性休克-----应首先补足液体、电解质或血液，疗效不明显者，可合用大剂量糖皮质激素。5．血液病用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症等，停药后易复发。6、皮肤与关节疾病局部用药用于治疗接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等，直选用氢化可的松、泼尼松或肤轻松等。**[不良反应]长期大量应用引起的不良反应1．类肾上腺皮质功能亢进症（柯兴症）过量应用糖皮质激素所致物质代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为向心性肥胖、水牛背、满月脸、痤疮、多毛、易感染、浮肿、高血压、糖尿、肌无力与肌萎缩等，一般不需特殊治疗，停药后症状自行消失。但肌无力恢复慢，且不完全。低盐、低糖、高蛋白饮食及适量补钾可减轻这些症状。2．诱发或加重各种感染：抑制机体免疫功能有关。糖皮质激素可减弱机体防御疾病能力，长期应用可诱发感染或使潜在性感染灶扩大或造成播散性感染。特别是一些原来抵抗力弱的病人如白血病。再生障碍性贫血、肾病综合征和肝病者更易发生。还可使原来静止的结核病灶扩散恶化，故在用药过程中应注意病情变化，必要时与有效抗菌药合用。3、诱发或加重溃疡：促进胃酸与胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液生成。4、高血压：水钠潴留5、骨质疏松一是：糖皮质激素有促进甲状旁腺激素（PTH）分泌及抗维生素D作用，从而使成骨细胞活动抑制，破骨细胞活动提高，钙磷排泄增加，钙的小肠吸收减少；二是：糖皮质激素亦可抑制骨基质蛋白质合成。故长期应用超生理剂量糖皮质激素可致骨质疏松，儿童和绝经期妇女更易发生，严重者造成椎骨压缩性骨折。防治：宜补充维生素D和钙盐，定期做脊柱放射透视检查，骨质疏松是停止使用糖皮质激素治疗的指征。6、精神失常：脑神经元递质释放异常7、停药反应（1）药源性肾上腺皮质功能不全长期应用糖皮质激素，通过负反馈作用，使垂体前叶分泌ACTH（促皮质素）减少，造成内源性肾上腺皮质分泌功能减退，甚至肾上腺皮质萎缩。突然停药情况下，内源性糖皮质激素又不能立即分泌补足，出现肾上腺皮质功能不全。表现为恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压等症状。停药过程需缓慢减量，不可骤然停药，尽量减低每日维持量或采用隔日给药方法，在停止用药数月或更长时间内，遇应激情况如感染、出血、手术等应及时给予足量的糖皮质激素。（2）反跳现象长期用药因减量太快或突然停药所致原病复发或加重的现象，称为“反跳现象”。是病人对激素产生依赖性或病情未完全控制所致。需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量，直至停药。此外，长期用药因减量太快或突然停药有些病人出现一些原来疾病没有的症状，如肌痛、肌强直、关节痛、疲乏无力、情绪消沉、发热等，称为“停药症状”。抑制或延缓儿童生长发育，影响胎儿发育并可致多发性畸形。与糖皮质激素对DNA合成和细胞分裂的广泛抑制作用有关。**[禁忌症]肾上腺皮质功能亢进症、活动性消化道溃疡，新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡，严重高血压、动脉硬化、水肿、糖尿病、妊娠早期、产褥期、病毒或霉菌感染等。**[用法]1．大剂量突击疗法用于危重病人的抢救，如严重中毒性感染及各种休克。一般不超3～5天，可突然停药。常用氢化可的松静滴，首剂200～300mg，每日1．0g，一般不超3日。2．中等剂量长程疗法适用于某些慢性疾病，如结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、淋巴细胞性白血病等。常口服泼尼松，每次10～20mg，每日3次，症状控制后不能突然停药，应逐渐减量至最小维持量，持续数月。3．隔日疗法皮质激素的分泌有昼夜节律性，每日午夜分泌最低，上午8时达分泌高峰。临床上按此规律，将一日或二日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值皮质激素分泌高峰，对下丘脑一垂体一肾上腺皮质系统影响较小，对肾上腺皮质功能抑制较少，可减少不良反应，而不影响疗效。常采用泼尼松或泼尼松龙等中效制剂。4．小剂量替代疗法用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般服用可的松，每日12.5～25ms或氢化可的松每日10～20mg。5．局部用药用于某些眼病或皮肤病。[临床用药评价]糖皮质激素的临床应用主要是以抗炎、抗毒、抗过敏和免疫抑制等药理作用为基础。临床常用剂量一般具有较强的抗炎作用和较弱的免疫抑制作用。对各种原因引起的炎症都有效，并能延缓炎症后期的肉芽组织及瘢痕形成。糖皮质激素广泛用于防治器官移植的排斥反应。常与环磷酰胺联用，预防慢性排斥反应。控制急性排斥危象，需采用大剂量冲击疗法，必要时加用环磷酰胺等，常可迅速见效。糖皮质激素用于治疗类风湿性关节炎、皮肌炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮、重症支气管哮喘、剥脱性皮炎等一系列自身免疫病或过敏性疾病，可迅速缓解或消除症状，但多数不持久，停药后易复发，长期使用不良反应多，常与其它免疫抑制药合用。糖皮质激素可用于治疗各种类型休克。治疗休克时应注意：（1）必须使用大剂量，如甲泼尼龙20～30mg／kg（成人1g），地塞米松4～6mg／kg（成人200mg），或氢化可的松50～150mg／kg（成人3g），皆每4～6小时一次；不宜用氢化可的松含醇制剂；（2）早期给药，有效期限约在休克发生后4～6小时内；（3）静脉缓慢注射比静脉滴注效果好；（4）充分扩充血容量；（5）短程大剂量疗法，应用连续24～72小时。（6）感染性休克合并应用大剂量有效抗菌素。第二节、促皮质素及皮质激素抑制药 下丘脑 短 CRH 负 长 垂体前叶 反 负 ACTH 馈 反 肾上腺 馈 糖皮质激素盐皮质激素效应效应一、促皮质素（ACTH）：维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。注射给药（口服被消化E破坏）。通过促进肾上腺皮质合成并分泌糖皮质激素起作用。作用特点：（1）作用、用途及不良反应与糖皮激素相似；（2）对肾上腺皮质已萎缩或功能丧失者无效；（3）显效慢，难以应急。（4）作用局限，注射ACTH促进分泌量不足以满足抗休克需要的量。二、皮质激素抑制药------代替肾上腺皮质切除术◆米托坦选择性使束状带、网状带细胞萎缩并坏死。用于不能切除的肾上腺皮质癌或皮质术后辅助治疗。◆美替拉酮抑制11β-羟化反应，阻止11-去氧皮质酮转为皮质酮及11-去氧氢化可的松转为氢化可的松。治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH的肿瘤引起的氢化可的松过多症和皮质癌。第三节、盐皮质激素盐皮质激素主要有醛固酮和去氧皮质酮，对维持机体正常的水、盐代谢起着重要作用，能促进肾脏远曲小管Na+、CI-的重吸收和K+、H+的分泌，具有明显的保钠排钾作用。主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症，纠正失水、失钠和钾潴留等，以维持水和电解质的平衡。醛固酮与受体结合后由远曲小管、集合管细胞胞浆入胞核------诱导特异DNA转录------通过mRNA促进醛固酮诱导蛋白合成------促进管腔膜对Na+--K+的通透性，交换增加，保钠排钾。螺内酯对其的拮抗作用。无其无效，无肾无效。第三十五章甲状腺激素和抗甲状腺药[作用]甲状腺激素是由甲状腺的腺泡细胞合成和分泌的一种激素，它是维持机体组织细胞的代谢、促进正常生长发育以及控制基础代谢所必需的激素。[来源]甲状腺激素是在甲状腺腺泡腔中合成的。它包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）二种，它们都是酪氨酸碘化后再缩合而成的。第一节、甲状腺激素类药物（thyroidhormone）一、天然药物甲状腺粉：临床常用的甲状腺激素类药（一）甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节过程：I-I-活化碘过氧化物酶TG溶酶体分解重新利用MITDIT碘化物酪氨酸碘化物酪氨酸MITDITT3T4 贮存碘泵 胞饮 促进 TSH 腺泡上皮细胞 T3T4。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。量1：20。。。。。。。。。。。。质5：1。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。1．合成（1）碘的摄取：摄碘率是甲状腺的功能指标之一。（2）碘的活化；（3）酪氨酸的碘化；（4）缩合；2、贮存：生成的T3和T4结合在TG上，贮存在腺泡腔中。3、分泌：促甲状腺激素（TSH）4、调节：促甲状腺激素释放激素（TRH）调节。 下丘脑 TRH 负 垂体 反 负 TSH 馈 反 甲状腺细胞增生 馈 T3T4效应对比记忆肾上腺皮质激素的合成、释放与调节 下丘脑 短 CRH 负 长 垂体前叶 反 负 ACTH 馈 反 肾上腺 馈 糖皮质激素盐皮质激素效应效应（二）药理（生理）作用甲状腺激素在体内是一个非常重要的激素，对全身组织都有影响，特别是在生长发育的调节，促进物质代谢等方面起着重要的作用。1．调控生长发育-----促进DNA转录，mRNA形成，蛋白质与酶合成增加。促进蛋白质合成与骨骼的生长发育，特别是对于神经系统发育的影响大。甲状腺功能先天不足，可引起“呆小病”，成人甲状腺功能低下可以造成粘液性水肿。2．促进代谢，增加产热促进机体的物质氧化，产热增加但不能利用。甲亢时怕热、多汗。3．增加交感---肾上腺素系统的感受性使肾上腺受体上调，提高机体对儿茶酚胺类物质的反应性，当甲亢时，病人出现情绪激动，失眠、震颤，心率加快，收缩压升高等神经和心血管系统的症状。[体内过程]口服后入血。血浆蛋白结合率游离的总量作用强度维持时间T399．5％大快而强较短T499．95％较小久而弱较长主要灭活经肝、肾的线粒体脱I后和肝内的葡萄糖醛酸或硫酸结合成酯排出。[应用〕甲状腺激素主要用于甲状腺功能低下时的替代疗法。1．呆小病----------先天甲状腺功能减退治疗原则：在早期明确诊断的基础上，从小剂量开始，逐渐调整剂量。2．粘液性水肿-------后天甲状腺激素不足造成。替代疗法，从小剂量---加大剂量---足量。老年及心血管疾病不宜快速加量，以免诱发或加重心脏病变，脑垂体功能不良者先用糖皮质激素，再用甲状腺激素。粘液性水肿昏迷者立刻静注L-T4（注射）的同时加用T3（口服制剂），并给予足量的氧化考的松。清醒后改口服。3．单纯性甲状腺肿补充甲状激素可抑制TSH分泌，缓解或减少腺体增生，与碘剂配合使用。[不良反应]心率加快，手震颤、多汗、失眠，严重者伴有呕吐、腹泻、发热、体重减轻。老年人及心血管疾病患者可诱发心绞痛、心律失常。可用β受体阻断剂并停药。二、合成药物类左甲状腺素：人工合成的T4碘赛罗宁：人工合成的T3第二节、抗甲状腺药治疗甲状腺机能亢进除手术切除外，还可采用药物治疗达到目的。这些药物能暂时或长期消除、控制甲亢症状，称此类药为抗甲状腺药。目前常用的有四类：硫脲类、碘和碘化物、放射性碘及β受体阻断剂。一、硫脲类[分类]1、硫氧嘧啶类：甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶。2、咪唑类：甲巯咪唑（他巴唑）、卡比马唑（甲亢平）。[体内过程]吸收：口服易吸收，2小时可以达血峰。血浆蛋白结合率为75％分布：全身组织，以甲状腺浓集较多。透过胎盘、进入乳汁。妊娠期的妇女应慎用或不用，同时服用本类药物的妇女不应哺乳，以免影响胎儿和婴儿。代谢与排泄：主经肝脏破坏，余以结合型从肾脏排出。代谢快，维持时间短。卡比马唑在体内需转化成甲巯咪唑才发挥作用。[药理作用]1、抑制甲状腺激素的合成-----抑制过氧化物酶,替代酪氨酸被碘化。对已合成的甲状腺激素无效，因此药物起效慢。服用本类药物后症状改善需2～3周，而基础代谢需l～2个月后才能恢复正常。2、抑制外周组织T4转化为T3首选药物：重症甲亢和甲状腺危象-----丙基硫氧嘧啶3、免疫抑制作用---------抑制甲状腺免疫球蛋白的生成[临床作用]1．甲状腺功能亢进症的内科治疗适用于轻症及不适宜手术和放射性碘治疗的中、重度病人，开始给大剂量，症状减轻或T3、T4水平正常时，减量维持一、二年。应激情况可加量。2．甲状腺手术前准备术前先用硫脲类将甲状腺功能控制近正常，利于减少麻醉和术后并发症，特别是有利于减少甲亢危象的产生。但用硫脲类后甲状腺腺体增生，组织变脆充血不利手术，故术前两周服用大剂量碘剂使腺体变硬，减少充血。3．甲亢危象时的辅助治疗-----举例孕妇患甲亢甲亢危象：甲亢病人在精神刺激、手术、外伤感染等诱发因素影响下，甲状腺激素可以大量释放入血而使甲亢患者症状急剧恶化、产生高热、心衰、肺水肿、水和电解质紊乱等，严重时可导致死亡。治疗：除对症治疗及应用综合治疗措施外，主要应用大剂量碘剂抑制甲状腺激素的释放。[不良反应]1、比较常见的不良反应是过敏反应，一般为皮疹和药热，停药后可恢复正常。2、胃肠反应：厌食、呕吐、腹痛、腹泻等消化道反应。3、粒细胞缺乏：最严重，应定期查血像。4、甲状腺功能减退症：长期用药导致。5、甲状腺肿大：甲状腺肿合并甲亢者禁用。二、碘和碘化物：碘化钾、碘酸钾、复方碘溶液[药理作用〕碘是合成甲状腺激素的原料，在体内起着非常重要的作用。1．小剂量碘使甲状腺激素的合成增加缺碘时，补充适量的碘化物，可以防治单纯性甲状腺肿。对正常人短时小剂量补充碘也可使甲状腺激素的合成增加。2．大剂量碘具有抗甲状腺作用（1）抑制蛋白水解酶----抑制甲状腺激素的释放，拮抗TSH的作用；（2）抑制过氧化物酶----影响酪氨酸的碘化、MIT和DIT的缩合，从而影响甲状腺激素的合成。大剂量碘使腺体增生减少而缩小，血管增生减轻，质地变韧，便于手术。但是大剂量碘的这种作用有其自限性，即当腺泡细胞内碘离于浓度达到一定量时，比如：长期（10—15天）、大剂量应用碘剂，甲状腺腺泡的摄碘能力下降，细胞内碘离子浓度降低。因此，大剂量碘的抗甲状腺作用消失，可使病情更加严重，这也是碘化物无法单独用于甲亢的内科治疗的原因。[临床应用]1．防治单纯性甲状腺肿------小剂量碘化钠加入食盐中。小剂量应用碘剂可以抑制甲状腺腺体的增生，治疗早期甲状腺肿，而晚期甲状腺肿应用碘剂治疗效果不好，可以考虑手术治疗。2．甲状腺危象------------大剂量用碘化钠0．5g加到10％葡萄糖溶液中静点，每8小时一次，但在此期间要配合其他辅助治疗，危象消除后应及时停用碘剂。3．甲状腺手术前准备-------大剂量甲亢次全切或部分切除的病人，术前两周加用碘剂使腺体变硬，有利于手术。[不良反应]1．慢性中毒咽喉部不适、呼吸道刺激、鼻窦炎及唾液腺肿大等。停药后可消退。2．急性过敏反应发热、皮疹、皮炎，严重时有血管神经性水肿，或喉头水肿而窒息。3．诱发甲状腺功能紊乱长期服用碘剂，可使已被硫脲类控制的甲亢复发。碘剂还可进入乳汁，通过胎盘，引起新生儿甲状腺肿。三、放射性碘----碘131I与碘131I化钠[药理作用]口服后，131I被甲状腺浓集、摄取。131I产生的β射线占99％，r射线占1％。β射线射程在0．5～2mm，因此辐射损伤只限于甲状腺内，且增生组织对辐射作用更敏感，损伤很少波及到其他组织，所以131I起到类似手术部分切除甲状腺的作用。而Y射线射程较长，可以在体外测得，可用作甲状腺摄碘功能的测定。[临床应用]1．测定甲状腺的摄碘功能口服后1、3、24小时各测一次。甲亢患者摄碘率高，且摄碘高峰前移。2．治疗甲状腺功能亢进症相当于药物切除甲状腺的作用。儿童的组织处于生长发育阶段，对放射性敏感，另外卵巢的吸碘率也高，放射性碘可能会对遗传有影响，因此应严格选择适应症，只用于因各种原因不能进行手术和药物治疗的患者。小于20岁的患者、妊娠、哺乳期的妇女及肾功能不良者均不宜使用。[不良反应]剂量过大时易导致甲状腺功能减退。四、β--受体阻断剂普萘洛尔在β--肾上腺素受体处竞争性地对抗儿茶酚胺的作用。有效地控制甲亢病人心动过速、出汗、震颤、焦虑等症状。也可用于甲状腺术前准备，减少甲状腺充血、防止机械刺激引起儿茶酚胺分泌过多带来的不良后果，有利于手术顺利进行。但应用时应注意β受体阻断剂对心血管和气管平滑肌的作用。总结： 131I、β受体拮抗药 主 辅 甲亢内科治疗 前 后硫脲类 甲状腺术前准备 碘（化物） [用药时间] 甲状腺危象、重症甲亢 辅 主 β受体拮抗药第三十六章胰岛素及口服降血糖药糖尿病是胰岛素生物活性作用绝对或相对不足引起的代谢紊乱性疾病。治疗目标：控制高血糖、纠正代谢紊乱。用药：胰岛素与口服降血糖药第一节、胰岛素（insulin）胰岛B细胞分泌的激素。药用的胰岛素多为从牛或猪等胰腺中提取的。可降血糖，但异体蛋白能引起过敏反应。半合成或DNA重组技术合成的胰岛素可避之。口服无效，皮下注射吸收快，作用时间短。加入精蛋白或锌可接近体液PH，降低溶解度，增加稳定性，延缓吸收，延长作用时间。加入蛋白质增加其抗原性。除短效胰岛素可静脉注射外，中长效均需皮下注射。[药理作用]1、对三大代谢的作用：胰岛素是体内唯一的降血糖激素，对体内的三大代谢都有很重要的调节作用----“三合成”增加，“三分解”减少氧化分解糖元蛋白质脂肪氧化分解糖元蛋白质脂肪血液 葡萄糖 脂肪酸 氨基酸组织 组织2、促生长作用生长激素和性激素对蛋白质合成的促进作用，只有在胰岛素存在条件下才表现出来。而胰岛素对蛋白质、脂肪和核酸合成的促进作用也与生长有关。[作用机制]靶细胞的胰岛素受体是一种糖蛋白，结合后激活酪氨酸蛋白激酶，导致底物蛋白的磷酸化--去磷酸化一系列的耦联反应。1、促进细胞膜对代谢物质的转运增加葡萄糖、氨基酸、核苷酸进入细胞，加速葡萄糖的利用和蛋白质合成；使K+、Mg2+、PO4+3-等离子膜转运加速，从而产生相应效应。2、改变组织细胞某些酶的活性增强葡萄糖利用和糖原合成酶的活性，抑制蛋白分解酶、脂肪酶、与糖原分解和糖异生相关酶的活性。[临床应用]1．糖尿病I型：惟一的且终生的治疗药物---------故又称胰岛素依赖型糖尿病。II型：饮食控制外，降血糖药不能控制者---称非胰岛素依赖型糖尿病。继发性：由垂体疾病、胰腺疾病、药物等引起。2、糖尿病急性并发症-----胰岛素缺乏，糖代谢障碍。（1）糖尿病酮症酸中毒：脂肪代谢增强，酮酸增多而致昏迷；（2）高渗性糖尿病昏迷的病人：高血糖致大量排尿，致血浆高渗而昏迷。3、糖尿病伴合并症：感染、发热、消耗性疾病、妊娠分娩、手术等应激情况时，增加用量。[不良反应]1．血糖过低-----胰岛素过量引起初期时出现饥饿感、精神不安，脉搏加快、瞳孔散大，而后出现焦虑、头晕、流汗、共济失调等症状，继续下降将出现精神错乱、震颤、昏迷、惊厥等症状，一般称此症状为“胰岛素休克”，如不及时处理，可导致死亡。重症静注50%高糖。2．过敏反应可用H1受体阻断剂或糖皮质激素处理。3.胰岛素的耐受性（1）急性耐受性一般为糖尿病患者发生酮症酸中毒、并发感染、创伤或有其它应激状态，使机体内拮抗胰岛素的物质增多，病人血中脂肪酸、酮体也增多，妨碍葡萄糖进入组织细胞，需要加大胰岛素的剂量。（2）慢性耐受性病人体内产生了抗胰岛素抗体；拮抗胰岛素的物质增加；胰岛素受体的数目下降；患者体内微量元素的异常；遗传缺陷；抗胰岛素受体抗体的产生等等。因此应选用抗原性尽可能小的胰岛素制剂，避免间断使用，避免高胰岛素血症和血糖波动等一系列对症措施，减少产生胰岛素抵抗性的可能性。第二节、口服降血糖药----贺龙一、胰岛素分泌促进药磺酰脲类共同的结构是苯磺酰脲，只是两端侧链R1和R2不同。本类药物包括：甲苯磺丁脲（甲糖宁tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、格列吡嗪（优降糖gliben－clamide）、格列本脲（glyburide）、格列齐特（甲磺吡脲；达美康；gliclazipe）等。[药理作用]本类药物降血糖性质类似，只是作用时间强度不同。1．降血糖（1）促进胰岛B细胞释放胰岛素，抑制胰岛A细胞释放胰高血糖素，故对于胰岛功能完全丧失的病人疗效不佳。（2）增加胰岛素受体的数目与亲和力，还可以减少肝脏对胰岛素的代谢，增强胰岛素受体的敏感性。2．对水排泄的影响氯磺丙脲有抗利尿作用，促进抗利尿激素分泌并增强抗其作用，用于尿崩症。[体内过程]口服吸收快，和血浆蛋白结合率高，表观分布容积小。甲苯磺丁脲作用最弱、时间最短；氯磺丙脲作用长，且20％由肾小管排出，肾功不良不宜用。[临床应用]1．糖尿病中、轻度糖尿病患者且胰岛功能未完全丧失，即胰岛功能在30％以上者。有胰岛素抵抗性的病人，可以刺激胰岛恢复功能。2．尿崩症只能选用氯磺丙脲。[不良反应]1、胃肠道反应：2、过敏反应：皮肤过敏、眩晕、肝损伤和黄疸，应定期查肝功能。3、低血糖：特别是肾功能不良的患者。4、神经系统反应：大剂量氯磺丙脲可引起精神错乱，眩晕、共济失调等。[药物相互作用〕本类药物血浆蛋白结合率高，可以和其它高结合率的药物发生竞争性持抗作用。磺胺类、保泰松、双香豆素等药物因和本类药物竞争代谢酶而相互增强作用。肝药酶诱导剂和抑制剂也可影响本类药的作用。二、双胍类常用的有苯乙双胍（降糖灵，Phenformin）和二甲双胍（降糖片，metformin）。[药理作用]＋组织无氧酵解×---- ＋＋组织无氧酵解×---- 萄 血 糖[体内过程]口服易吸收，血浆蛋白结合率较磺酰脲类低，大约为20％，大部分在体内代谢，1／3以原形从尿排出。t1／2为3小时，作用维持4～6小时。[临床应用]用于轻症糖尿病患者，特别是肥胖患者。也可以和磺酰脲类或胰岛素合用，以减少磺酰脲类和胰岛素的用量。[不良反应]1、一般不良反应：胃肠道反应，腹痛、腹泻。2、严重的不良反应：乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，因此应监测血糖。三、葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖抑制水解酶碳水化合物 葡萄糖口服难吸收2%，新型口服降血糖药。可配合饮食控制糖尿病，或单纯饮食控制失败的糖尿病。[临床用药评价]目前临床上用于治疗糖尿病的药物，除了胰岛素为替代疗法的药物以外，其他多为对症治疗药物。但由于胰岛素的来源困难，目前用基因工程的方法生产胰岛素又造价太高，因而，除轻型糖尿病可以用饮食疗法控制外，也只能应用口服降血糖药。口服降血糖药，在我国应用很广，但近年来国外有报道，认为口服降血糖药的疗效不稳定，建议除饮食控制糖尿病外，最好应用胰岛素。第三十七章抗菌药物概论第一节：抗菌药物与化学疗法一、定义：对病原菌具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌感染疾病的药物。二、分类：1、抑菌药：抑制病原菌生长繁殖的药物。如四环素类抗生素。2、杀菌药：既能抑制其生长又能杀灭其的药物。如青霉素类。三、几个相关定义：1、抗菌谱：抗菌范围。据此分为窄谱抗菌药、广谱抗菌药。2、抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。用体内和体外两种方法来测定：（1）最低抑菌浓度（MIC）：体外试验中抑制培养基内细菌生长最低浓度。（2）最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。3、化疗（化学治疗法）：对病原菌和其他病原性微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。4、化疗指数：以动物半数死亡剂量或半数致死量（LD50）与病原体感染动物半数有效治疗量或半数有效量（ED50）之比。---------用来评价化疗药物的指标。比值大，表明药物治疗效果好，毒性小。但化疗指数大的药物并非绝对安全，如几乎无毒性的青霉素可能发生过敏反应。***第二节抗菌药作用机制主要是干扰病原菌的生化代谢过程，从而影响其结构与功能，致使其失去生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭病原菌的作用。一、抑制细菌细胞壁的合成细胞壁的基础成分是胞壁粘肽，其生物合成始于胞浆内经胞浆膜而终于胞浆膜外，多种抗菌药物影响细胞壁合成的不同环节发挥作用。二、影响胞浆膜的通透性1、多肽类（多粘菌素）------------------------抗G-；2、多烯类（制霉菌素、两性霉素B）------------抗真菌。三、影响胞浆内生命物质的合成（DNA、RNA、蛋白质） 细胞壁 胞浆膜 蛋白质 DNA、RNA 叶酸 细菌的基本结构（一）抑制细菌核酸的合成1、影响叶酸代谢（核酸合成前体物质被阻，细菌生长繁殖受抑制）。磺胺类-------------抑制二氢叶酸合成酶甲氧苄啶抑制-------抑制二氢叶酸还原酶2、抑制核酸的合成喹诺酮-------------抑制DNA回旋酶利福霉素类抗生素---抑制RNA多聚酶（转录酶），mRNA合成受阻。（二）抑制细菌蛋白质的合成细菌的蛋白体为70S，人的为80S，抗菌药具有高度选择性。影响蛋白质合成的全过程。阻止核蛋白体30S与70S亚基始动复合物形成、蛋白质合成终止因子进入30S亚基A位。如氨基苷类（链、庆大）2、与核蛋白体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA进入30S亚基A位，从而抑制蛋白质合成。如四环素3、与核蛋白体50S亚基结合，使肽链合成受阻，蛋白质合成受抑制。如大环内酯类（红霉素）、氯霉素、林可霉素。第三节：细菌对抗菌药物的耐药性一、耐药性产生：1、少数天然耐药2、多数是反复用药后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失，造成抗菌药物对耐药菌感染的疗效降低或无效。***二、耐药性产生原因：1、细菌产生灭活抗菌药物的酶灭活酶分为水解酶和合成酶（钝化酶）。（1）水解酶：β—内酰胺酶--水解青霉素、头孢菌素β—内酰胺环。（2）合成酶：庆大霉素乙酰基转移酶-----将乙酰基转到庆大霉素的-NH2基上。2、细菌体内抗菌药原始靶位结构改变链霉素耐药菌株----链霉素作用靶位P10蛋白质构象改变。利福霉素类抗生素--作用靶位细菌RNA多聚酶的β亚基结构变化。3、细菌胞浆膜通透性发生改变。4、细菌代谢途径的改变如细菌对磺胺药物具有拮抗作用的底物-----对氨基苯甲酸产生增多。第四节：抗菌药物的合理应用一、严格根据适应证选药二、防止抗菌药不合理应用1、对于各种病毒、支原体、衣原体一般无效、不用。2、除重病或疑为细菌感染者外，不明原因者不宜用。3、尽量避免局部用药。4、剂量适当、疗程足够三、抗菌药物的预防性应用对此应严格掌握适应证，仅限于经临床实践证明确实有效的少数情况。四、肝、肾功能障碍者抗菌药物的合理应用。1、肾功能不良者：减量或延长给药间隔时间。2、肝功能不良者：慎用在肝内代谢、具有肝肠循环及肝损害的药物。如氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。五、抗菌药物的联合应用（一）联合用药的目的提高疗效、降低毒性反应、延迟并减少耐药性的发生。（二）联合用药的四种结果无关、相加、增强、拮抗。1、无关：联合用药的作用未超过其中作用较强者；2、相加：等于各药作用之和3、增强：超过各药作用之和4、拮抗：相互发生抵消而减弱（三）抗菌药依据作用性质分类：1、细菌繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类；2、细菌静止期杀菌药：氨基苷类、多粘菌素类；3、快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类；4、慢效抑菌药：磺胺类。1+2：青+链//庆大1-3：青-氯//四环1+4青+磺胺嘧啶3+23+4（四）联合用药的指征：1、未明原因的细菌性严重感染。2、单一抗菌药物不能控制的严重混合感染。3、单一抗菌药物不能有效控制的心内膜炎或败血症。4、较长期用药细菌有可能产生耐药者。5、两性霉素B和氟胞嘧啶联用治疗深部真菌感染（减少前者用量，从而减少毒性）。6、为能更好地控制中枢神经系统或骨组织等的感染，可合用易渗入这此组织的抗菌药。抗菌药的类别安氨----氨基苷类-----新链星庆那大布禄氯----氯霉素类山酰----β内酰胺类----青霉素、头孢菌素，太肽----多肽类--------万古、多粘、替考巴巴----抗阿米巴病结结----抗结核病人人----人工合成类----硝、磺、喹， 斯四----四环素类------四、土 白---麦（迪）大大----大环内酯类 红---罗红 沙奇马林林----林可霉素类 主要抗菌药的作用机制氨基苷类----------------------30S、70S亚基，阻碍蛋白质合成氯霉素类----------------------50S亚基β内酰胺类--------------------胞壁粘肽合成酶、触发自溶酶多肽类------------------------与胞壁粘肽形成复合物人工合成类------喹诺酮类------抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制 ------磺胺类、TMP---抑制二氢叶酸合成酶//还原酶 ------硝基呋喃类----抑制乙酰辅酶A，干扰糖代谢四环素类-------------------30S亚基，并抑制aa-tRNA进入A位大环内酯类--------------------50S亚基林可霉素类--------------------50S亚基抗结核病药--------------------抑制细胞壁分枝菌酸的生物合成抗阿米巴病药------------------杀灭大小滋养体、包囊第38章β--内酰胺类抗生素青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β--内酰胺环，统称之为β-内酰胺类抗生素。主要对G+、G-有作用。β--内酰胺酶抑制剂和非典型的β-内酰胺类抗生素（头霉素、硫霉素等）属新药，有抗厌氧菌的作用，且作用强、毒性低、疗效好，故受重视。第一节：抗菌机制、作用类型及耐药性***一、抗菌作用机制 细胞壁 胞浆膜胞壁粘肽合成蛋白（青霉素结合蛋白PBPS） 自溶酶 1、抑制细菌细胞壁粘肽合成酶的活性，菌体膨胀裂解。2、触发细菌自溶酶，杀灭细菌。PBPs是β—内酰胺类抗生素的作用靶点，它的量由不同种类的细菌决定。PBP1a、PBP1b-----生长繁殖、延伸------青霉素、氨苄西林、头孢噻吩PBP2-------------维持细菌细胞外形---美西林、棒酸、亚硫霉素PBP3功能似PBP1a--中隔形成、细菌分裂—-青霉素、头孢菌素类***二、细菌的耐药性1、产生水解酶------------------青霉素酶、头孢菌素酶等。2、酶与药物牢固结合------------不能达到靶点部位而失去抗菌作用3、PBPs的改变------------------合成新的、合成量增多、亲和力降低4、胞壁和外膜通透性改变---------5、自溶酶缺少---------------青霉素类能抑制某些金萄菌，但不杀菌。三、抗菌作用的类型1、穿越第一道屏障---G+的细胞壁或G-的脂蛋白、多糖外膜：与脂溶性有关。2、第二道屏障-------对B-内酰胺酶的稳定性据此及其与靶点PBPs结合的亲和力分为六种类型(如下表)β--内酰胺类抗生素抗菌作用六种类型类型常用药物I类易透过G+粘肽层不透过G-脂蛋白外膜窄谱青霉素G/口服青VII类适度透过容易透过广谱氨(羧)苄西林阿(美)洛西林等III类被G+青霉素酶灭活，对产酶菌不敏感青霉素类IV类对G+青霉素酶稳定，故对产酶菌敏感异恶唑青霉素类但对PBPs结构突变的细菌导致结合一与二代头孢力下降或消失的细菌无效V类G-膜外间隙的β-内酰酶少时有效，阿(美)洛西林、羧苄西林、大量无效一与二代头孢VI类对β-内酰酶稳定，青霉素酶多亦有效，三代头孢菌素、氨曲南、对PBPs结构突变者无效，可合用氨基苷类亚胺培南第二节：青霉素类抗生素（一）天然青霉素从青霉素菌培养液中提得。品种多，以青霉素G性质稳定，是最常用的一种青霉素。青霉素类的基本结构由母核6--氨基青霉素烷酸（6－APA）和侧链组成。其中β--内酰胺环为关键结构，此环被裂解失去抗菌活性。母核6－APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定不同青霉素的抗菌及药理特性。◆青霉素G（penicillinG）[理化性质]通常所用的青霉素即指青霉素G，又称为苄青霉素。本品为有机酸，难溶于水，临床常用制剂为其钾盐或钠盐，易溶于水。干燥粉末保持2～3年。水溶液性质极不稳定，不耐热，室温24小时大部分失效，致敏物质也增多，故应临用时配制。易被酸、碱、醇、重金属离子破坏。严禁与碱性药液，氨茶碱等配伍。[体内过程]1、吸收：口服易被胃酸及消化酶破坏，肌内注射吸收快而完全2、分布：15～30分钟血药浓度达高峰。主要分布在细胞外液。脑脊液中浓度低，但脑膜炎时，透入量明显增加，可达有效浓度。3、代谢与排泄：本品绝大部分以原形由尿排出，约80％由肾小管分泌排出，其余经肾小球滤过排泄。血浆半衰期约0.5～l小时，可维持作用4～6小时。为延长其作用时间：（1）如鲁鲁卡因青霉素G（procainepenicillinG）和苄星青霉素G（benzathinePenicillinG，长效西林），它们的水悬剂或油悬剂肌注后，在注射部位缓慢溶解吸收，因此血药浓度较低，只用于轻症病人或用于预防感染。（2）丙磺舒（probencid）可与青霉素竞争肾小管分泌过程，阻碍青霉素的排泄，延长半衰期，增加血浓度。因青霉素G价格低廉而丙磺舒本身尚有不良反应，现已少联合应用。[抗菌作用]青霉素G的抗菌作用很强，低浓度抑菌，较高浓度即可杀菌。1、对G+球菌和杆菌、G-球菌有强大杀灭作用。2、敏感细菌有溶血性链球菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌（简称金葡菌）、脑膜炎球菌、淋球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌等。----“脑白金与肺白金是风雪邻居（风血淋疽）”3、对梅毒螺旋体、钩端螺旋体，回归热螺旋体及放线菌均有强抗菌作用。4、但革兰阴性杆菌对本品敏感性很低。5、对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。[抗菌作用机理]分子中的β—内酰胺环-----抑制了细胞转肽酶活性，妨碍了粘肽的交联反应而破坏细菌壁的合成。这一过程发生在细菌的繁殖期，因此，本类药物为繁殖期杀菌剂。10%10%60% 胞壁粘肽 渗 透 压 高低G+细菌 G-细菌（主要由磷脂、脂蛋白和脂多糖等组成。这些外层结构使青霉素不易通透）作用特点：1、对G+细菌作用强，对G-弱或无；2、对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱或无；3、对敏感细菌作用强，对哺乳动物的细胞（没有细胞壁）的毒性很小。***[临床应用]常作敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体感染的首选。1．溶血性链球菌感染。如咽炎、扁桃体炎、中耳炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、心内膜炎、败血症等。2．草绿色链球菌引起的心内膜炎：病灶部位形成赘生物，药物难以透入，需要特大剂量（用至每日数千万单位）才有效，常与链霉素联用以提高疗效。3．肺炎球菌引起的感染如大叶性肺炎、脓胸、急性支气管炎、支气管肺炎等。4．敏感的金葡菌引起的感染如疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。5．脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，与磺胺嘧啶并列首选治疗药。6．G+杆菌感染如白喉、破伤风等。本品虽能有效杀灭致病菌，但对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。也可用于治疗炭疽和气性坏疽。7．螺旋体感染，如梅毒、钩端螺旋体病、回归热等。8．其他治疗淋病有较好疗效。对放线菌感染应采用大剂量、长疗程。[不良反应]毒性很低。最主要的是过敏反应，甚至引起过敏性休克。1．过敏反应最常见的不良反应，发生率约1％～10％，各种类型的变态反应（I、II、III、IV型）都可出现。以皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，但多不严重。可有药疹，关节痛、淋巴结肿大、发热等。多在