临床月经性偏头痛流行病学、诊断标准、发病机制及药物治疗

临床月经性偏头痛流行病学、诊断标准、发病机制及药物治疗

偏头痛是临床常见的原发性头痛之一，女性的患病率为男性4～8倍，其中60%

的病人头痛发作与月经周期密切相关，因而称之为月经性偏头痛。目前根据2013年ICHD-3(beta)

诊断月经性偏头痛分为单纯性月经性偏头痛

(PMM)

及月经相关性偏头痛

(MRM)。月经性偏头痛一般不伴有先兆症状，其较非月经性偏头痛发作程度更剧烈，持续时间更长，且由于卵巢激素尤其是雌激素水平降低，导致其对药物治疗常不敏感。且有研究表明，月经性偏头痛的疼痛程度、致残水平及疼痛发作时长在月经周期第1～2天最严重。发病机制至今尚未完全阐明，发现存在雌激素撤退机制及前列腺素释放机制，且在雌激素撤退机制理论背景下发现雌激素撤退使得5-羟色胺水平降低，因此引发并加剧了偏头痛。目前针对月经性偏头痛治疗药物分类有曲普坦类（5-

羟色胺受体激动剂）、激素类及前列腺素合成抑制剂。综上所述，不断深入探索月经性偏头痛发病机制及采取规范有效的措施预防和治疗，对解除病人的痛苦、提高生活质量具有重要的临床意义。

流行病学在偏头痛病人群体中，单纯性月经性偏头痛的患病率为0.85～14.1%，月经相关性偏头痛的患病率为3%～71.4%，月经性偏头痛的患病率为3.85%～78.6%。大于20%的女性偏头痛发生在30～34岁，此时段是育龄女性偏头痛发生的峰值期。在我国，据统计偏头痛患病率约为9.3%，但目前尚未有我国范围内的月经性偏头痛流行病学研究。

诊断月经性偏头痛作为无先兆性偏头痛的一个亚型，根据2013年ICHD-3(beta)诊断附录将其分为2个类型：单纯性月经性偏头痛(PMM)、月经相关性偏头痛(MRM)。按照惯例，月经第1天记作+1d，前1天记作-1d。其中，月经是指子宫内膜的规律性出血，可以是正常的月经周期所致，也可以是口服复方激素类避孕药及周期性的激素替代疗法所致的外源性雌孕激素的撤退性出血。当病人的PMM/MRM与外源性雌激素撤退相关时，可以诊断PMM/MRM或雌激素撤退性头痛。（一）单纯性月经性偏头痛(PMM)单纯性月经性偏头痛具体诊断标准如下：发生在月经来潮的女性；符合无先兆性偏头痛的诊断标准；头痛发生在月经前2d到月经发生后3d；连续的3个月经周期中至少有2个周期头痛发作；在月经周期的其他时间没有偏头痛发作。

（二）月经相关性偏头痛(MRM)月经相关性偏头痛具体诊断标准如下:发生在有月经来潮的女性；符合无先兆性偏头痛的诊断标准；头痛发生在月经前2d到月经发生后3d；连续的3个月经周期中至少有2次发作；在月经周期的其他时间也有偏头痛的发作。

发病机制

月经周期的产生是下丘脑、垂体、卵巢、子宫内膜相关协调作用的结果。月经性偏头痛最主要的诱发因素被认为是雌激素撤退效应，而雌激素水平的改变也会影响偏头痛的发病，例如怀孕期间雌激素水平上升、口服避孕药及更年期激素替代疗法可减少偏头痛发作，而更年期雌激素水平下降可增加偏头痛发作。雌激素撤退机制并非月经性偏头痛的唯一发病机制，目前研究发现可能存在前列腺素释放机制。（一）雌激素机制雌激素在经期呈周期性变化，在月经第7天卵泡分泌雌激素，雌激素量迅速增加，于排卵前形成高峰，排卵后1～2天，黄体开始分泌雌激素使血循环中雌激素又逐渐上升。雌激素水平在每月的周期波动两次，一次在排卵期左右，一次在黄体后期。在这两个阶段，雌激素的水平到达峰值，然后急剧下降。雌激素可作用于中枢5-羟色胺能和阿片肽能神经元，调控神经元活性和受体密度。例如，雌激素可使得5-羟色胺受体敏感性增加，雌激素撤退则使得5-羟色胺水平降低，且5-羟色胺水平降低可直接引发并加剧偏头痛发作。根据此理论，临床中应用曲普坦类（5-羟色胺受体激动剂）防治月经性偏头痛。在女性生育年龄其偏头痛患病率较高，其妊娠期偏头痛缓解，分娩后多又恢复到以前的状态，这说明激素水平波动与月经性偏头痛具有因果关系。在月经性偏头痛发作时病人外周血中其前列腺素水平升高，且前列腺素抑制剂可以防止月经性偏头痛发作。前列腺素在月经前期产生与激素撤退有关。血中黄体酮降低可对环氧合酶-2(COX-2)产生正向调节作用，促使子宫内膜上皮细胞细胞产生COX-2，随着子宫内膜上皮细胞合成前列腺素，然后释放入循环系统，理论上诱发了月经性偏头痛的发作。

此外，黄体酮水平降低可能导致三叉神经血管系统中的前列腺素合成上升，最终导致三叉神经感觉传入神经敏化，降低了其激活阈值。

药物治疗月经性偏头痛的药物治疗分为急性期治疗及预防性治疗。当急性期治疗方法无法缓解其发作时，就要启动应用预防性治疗。急性期治疗用药包括曲普坦类、前列腺素合成抑制剂（如甲芬那酸）、联合治疗（对乙酰氨基酚、阿司匹林及咖啡因联合用药，或舒马曲坦及萘普生联合用药）。预防性治疗包括短疗程经前预防性治疗及连续激素治疗。其中前者因在经前期短时间给药治疗较后者连续长时程给药方式有优势。”但是，应用短疗程经前预防性治疗需要病人具有规律、可预测的月经周期。当短疗程经前预防性治疗无效时或病人不具有规律月经周期时，启动连续激素治疗方案。

（一）急性期治疗目前，所有被批准用于偏头痛急性期的治疗药物均可用于月经性偏头痛急性期治疗，具体的月经性偏头痛急性期治疗用药及相关服用剂量。（二）预防性治疗1.短疗程经前预防性治疗

（1）非甾体抗炎药NSAID类药物对于具有痛经及前列腺素触发的月经性偏头痛具有疗效。有胃肠出血风险的女性应避免NSAID类药物，当使用此类药物时应注意给予胃十二指肠保护性处方药物。还有一些女性会出现高血压病，考虑为体液潴留或水肿导致，停止应用此类药物后可缓解。曲普坦类根据美国神经病学会(AAN)及美国头痛协会(AHS)2012年公布的药物预防性治疗成人偏头痛的循证医学指南，罗曲坦被推荐为月经性偏头痛短疗程预防性治疗用药，推荐的服药剂量为：治疗周期6天，从月经前2天开始服用，第1天为负荷量，每日2次，每次5mg，第2～6天，每日2次，每次2.5mg，治疗后偏头痛的风险未见增加。那拉曲坦和佐米曲坦也被推荐为月经性偏头痛短疗程预防性治疗用药。其中，那拉曲坦推荐的服药剂量为：治疗周期6天，从月经前3天开始服用，每日两次，每次1mg，治疗后可能出现偏头痛的风险增加。佐米曲坦推荐的服药剂量为：治疗周期7天，从月经前2天开始服用，每日2次或3次，每次2.5mg，治疗后偏头痛的风险未评估。病人服用曲普坦类药物有较好的耐受性，其使用曲普坦类短疗程经前预防性治疗产生的相关不良事件与其急性期治疗试验产生的不良事件相似。雌二醇雌二醇(Estradiol)被推荐为月经性偏头痛短疗程预防性治疗用药，推荐的服药剂量为：治疗周期7天，从月经前2至5天开始服用，每日1次，每次1.5mg。本药物可以维持黄体期雌二醇水平，防止在黄体后期雌激素自然下降导致的雌激素撤退性偏头痛。使用本治疗策略的女性可以维持正常的月经来潮，且对随后排卵期黄体酮提供子宫内膜保护具有重要意义。病人服用雌二醇具有较好的耐受性，但是可能导致治疗后偏头痛的发生增加。临床经验提示若治疗持续到月经周期第7天，可能会导致月经不规律。连续激素治疗

连续激素治疗的目的是抑制卵巢活性，维持稳定的激素环境。避孕药对于需要使用避孕药的月经性偏头痛女性，避孕药策略对于偏头痛是获益的。对于无先兆性偏头痛，复方激素类避孕药还具有其他获益，包括减低子宫内膜癌及卵巢癌的风险。在黄体后期雌激素撤退会诱发偏头痛发生，但是补充雌激素可以防止偏头痛。在黄体后期，可以口服10mcg乙炔雌二醇、0.9mg雌激素，外用100mg雌二醇贴片，或外用2g雌二醇凝胶。病人使用复方激素类避孕药对于子宫内膜具有保护作用。

这种治疗策略具有良好的耐受性，连续服用复方激素类避孕药导致计划外出血在治疗早期十分常见，但是随着时间的推移其计划外出血将消失。告知病人停止出血的方法（例如若出血持续≥3天则停用复方激素类避孕药3天）将增加病人持续使用本治疗策略的可能性。

在10～12月连续使用后，80%～100%女性会出现闭经。复方激素类避孕药可导致卒中风险增加2倍。因此，应用复方激素类避孕药为避孕目的的女性需要评估其心脑血管风险。

无先兆性偏头痛并不是缺血性中风的危险因素。因此，对于无先兆性偏头痛，