戏说美脂（1）-脂类简介

戏说美脂（1）——脂类简介和糖类、核酸、蛋白质等一样，脂类是有机体生命活动必不可少的一大类化合物。那么脂类是啥？一个非常粗糙的概念是：脂类是一类能溶于有机溶剂而不溶于水的化合物。相对专业但简单一点的说法可以是：脂类是脂肪酸及脂肪酸的衍生物。前面一个概念说明脂类和糖类、核酸和蛋白质不一样，后三者都溶于水。因此，根据这样的属性可以用不同的溶剂（水相和有机相）来分类、提取它们。后面的概念说明脂类存在C-H键，此属性也导致开发利用CARS-SRS显微镜来观察脂滴或者脂类。简单来说，脂类有几个重要的生物学功能。首先，脂类是能量储存的主要分子。我们研究能量代谢，写文章时，常常喜欢说“当摄入的能量多余消耗的能量时，多余的能量于脂类（主要是甘油三酯和胆固醇酯）的形成储存”。由此带来的问题是，为什么多余的能量往往转化为脂类，而不是如糖类呢？哈哈！生物化学教科书告诉我们，同样一克脂，产生的能量大约是糖类的2.2倍。因此，要储存同样的能量，如果采用糖类的话，我们的体重要增加30%，而采用脂类的话，大约只增加10%。让我们人类（包括其它生物）的形体如此美丽，吃多后不变成一个大气球，选择脂作为能量的主要储存分子看来是上帝的恩赐！又一次说明，是“脂”保持了我们的婀娜多姿、或者丰乳肥臀！其次，脂类是生物膜的重要构成成分。从中学学生物学开始，我们就知道，生物膜是磷脂双层膜。以前讲过细胞内脂滴是磷脂单层膜，其它细胞器和质膜一样都是磷脂双层膜。不像糖类、核酸和蛋白质这些溶于水中的分子，磷脂有亲水的“头”部和“疏水”的脂肪酸尾部。磷脂这种两者通吃的特性估计让细胞或者细胞器和周围环境相对独立、但又互相依存。伟大的造物主在进化上总是形成了——存在的必然合理！胆固醇、甾体、鞘磷脂等也是生物膜的重要组成成分，对维持生物膜的完整性、流动性、信号传递等起到重要作用。“肤如凝脂”、“油光水滑”，这就表明脂类的另外一个功能是隔绝水，这本身就是脂类不溶于水的特性吗！这好处多了，皮毛能防水是动物，特别是水中生活生物的一大法宝。冬天了，有钱人总爱显耀貂皮大衣、正宗的羊绒衫！据说这些奢侈品的品质和“油光水滑”的脂有关。2014年发表在Science上绵羊基因组的文章也提示羊毛的品质和表皮脂代谢有关。另外，对植物来说，其叶面的蜡酯是第一道防护墙，不仅保证叶片不受水浸，防止病菌的浸染，而且反光，减少强光对叶片的损伤。“闻香识女人”，说明的是吸引依赖于化合物分子。自然界中很多生物的吸引或者说交流是通过信息素（pheromone）分子，如昆虫群体间的信息交流，植物和害虫间的识别与防御等。如模式生物秀丽线虫，当食物缺乏、群体拥挤、或者高温时，她们释放由脂肪酸代谢来的信息素，调整发育，躲避逆境。茉莉花散发出来的淡淡香味让我们愉悦，深受很多美女帅哥喜爱；但由亚油酸代谢产生的茉莉酸（Jasmonate）及其衍生物是植物对付有害昆虫和病菌、抗逆境的法宝。除此之外，脂类还作为辅因子参与如光合反应的叶绿素、电子传递链的辅酶Q、合成维生素等等。简单说了脂类的主要功能外，那么我们继续聊聊有哪些主要的脂类呢？既然脂类是脂肪酸及其衍生物，那么最简单的脂类大概就是脂肪酸了。脂肪酸是简单的CH2链，一个末端是CH3，另外一个末端是COOH。还是举个简单的例子来了解脂肪酸吧！如很常见的油酸C18:1(n-9)，C18表明有18个碳原子，1表明一个双键（如果是2的话，表示两个双键，以此类推），（n-9）表明是从CH3端数起，双键在第9和10间。脂肪酸往往根据C链的长度、双键的数目和位置等来分类，大多数植物和动物的脂肪酸C的数目多数是双数，一些物种，特别是真菌、细菌等往往具有奇数C链的脂肪酸；也有还有含甲基的脂肪酸，如UniversityofColoradoBoulder的著名华人科学家韩珉的实验室这10多年来部分工作就是研究Monomethylbranched-chainfattyacids（mmBFAs）在秀丽线虫发育中的功能和作用机理。C链长度、双键有否或者多少等，往往决定了脂肪酸的物理特性和生物学功能。大家比较熟悉的脂肪酸如棕榈酸C16:0、棕榈烯酸C16:1(n-7)、硬脂酸C18:0、油酸C18:1(n-9)、亚油酸C18:2(n-6)、亚麻酸C18:3(n-3)、花生四烯酸C20:4(n-6)（AA）、二十碳五烯酸C20:5(n-3)(EPA)、二十二碳六烯酸C20:6(n-3)(DHA)等。我们中文俗称的脂肪（fat），或者菜市场上讲的板油，是指饱和脂肪酸如C16:0、C18:0等，这些脂肪酸没有双键，在常温下熔点高，呈固态。而另外一类俗称油（oil）的花生油、大豆油、橄榄油等植物油富含C18:1（n-9）、C18:2（n-6）和C18（n-3）等不饱和脂肪酸，具有1-3个双键，在常温下熔点低，呈液态。在这些多聚不饱和脂肪酸合成中，不同的双键是由不同的desaturase来引入的。然而，这些desaturases是如何特异识别底物、并在准确的C键位置引入双键一直是不太清楚的问题。我们知道，胰岛素抵抗是糖尿病的一个非常棘手问题。有不少研究认为，棕榈酸C16:0和胰岛素抵抗有关，而油酸C18:1(n-9)、其它多聚不饱和脂肪酸等刚好相反，能够缓解胰岛素抵抗。关于这些脂肪酸在胰岛素抵抗和糖尿病中的作用机理有大量的研究。哺乳动物往往缺乏Delta-12desaturase，即在底物油酸C18:1(n-9)的第12位C引入另外一个双键，转变为C18:2(n-6)。因此，哺乳动物不能从头合成C20以上的多聚不饱和脂肪酸，需要从植物、鱼等食物中获得C18:2(n-6)和C18:3(n-3)等，再进一步合成C20以上的多聚不饱和脂肪酸。这就带来一个问题：我们大脑约60-70%的组成是脂类，特别是EPA和DHA等多聚不饱和酸，如果我们不能自身从头合成这些脂肪酸，那么食物中的EPA和DHA是如何通过血脑屏障被大脑利用呢？新加坡的DavidL.Silver实验室2014年在Nature上发表了一篇文章，报道了Mfsd2a是DHAtransporter，负责此项工作。我有幸在2015年苏州冷泉港亚洲会议期间，一天晚餐时和David一桌，向他请教了相关工作。在C20多聚不饱和脂肪酸中，花生四烯酸C20:4(n-6)（AA）也是非常重要的脂肪酸，它通过代谢产生很多分子，参与炎症、促进凝血或者抑制凝血等。大名鼎鼎的万能药阿司匹林及其衍生物就是作用于参与花生四烯酸代谢的COX酶。另外，大多数动物缺乏能够把n-6脂肪酸转变为n-3脂肪酸的desaturase。模式生物秀丽线虫具有能合成多聚不饱和脂肪酸的所有desaturases，其FAT-1desaturase负责把n-6脂肪酸转变为n-3脂肪酸。2004年Nature上康景轩等报道把秀丽线虫FAT-1基因转入小鼠提高n-3脂肪酸，目前在中科院广州健康研究院的赖良学研究员很早在密苏里-哥伦比亚大工作时也报道了FAT-1转基因猪。我是利用秀丽线虫研究脂代谢调控的，和一些物种相比，秀丽线虫的确也是一个很好的研究脂类代谢的动物模型。我们2013年在BMCGenomics上发表了一篇文章，绘出了秀丽线虫16条主要的脂代谢途径及参与的基因/酶。胆固醇代谢可能是秀丽线虫的一个短板，但脂肪酸、包括韩珉研究的mmBFAs脂肪酸、甘油三酯、磷脂、鞘磷脂、以及醚酯etherlipids，甚至未报道的奇数C脂肪酸等，都可以在秀丽线虫找到。看来我得为美丽线虫奋勇献身！谈了脂肪酸，接下来就谈谈甘油三酯和磷脂！甘油三酯和磷脂在结构上很接近，它们都有甘油骨架。从合成途径来说，它们的底物是甘油二酯（diacylglycerol，DAG），最后在第3位C原子所加的分子不同而已。但如果甘油骨架上三个C原子链接的是脂肪酸，则是甘油三酯；但如果第3位C原子链接的是磷酸和choline（PC）、ethanolamine（PE）、或者serine（PS）等不同分子，就是磷脂。这些磷脂的“头部”可以通过酶反应互换。然而，甘油三酯和磷脂的功能完全不一样，甘油三酯主要是作为能量储存分子，存在于脂滴。当能量过剩时，多余的能量转化为甘油三酯储存在脂滴中，导致脂滴大小和数目的增加；相反，当细胞或者机体需要能量时，甘油三酯水解，释放能量，伴随脂滴大小和数目的减少。而磷脂是生物膜的主要构成分子，维持膜内外环境、传递信号等。磷脂分子在生物膜内外的分布是明显差异的，外膜主要是PC，还有鞘磷脂（Sphingomyelin）；而内膜主要是PE、PS、PI、PA等。PS主要分布在内膜，在细胞凋亡中，PS外展在细胞外膜，呈现一个“eat-me”信号，引起细胞凋亡反应。UniversityofColoradoBoulde的薛定教授和目前在中科院生物物理所工作的王晓晨研究员在这方面做了很突出的工作。另外，PI是很重要的信号分子，参与很多信号通路。有一些研究认为认为PC和PE和细胞、脂滴的融合有关，到底PC、还是PE起主要作用，还处于争论研究中。SREBP是脂代谢领域非常重要的转录因子，2002年在Science上发表的一篇文章报道，在果蝇细胞系中，PE调控SREBP；哈佛大学AndersM.Näär实验室2011年在Cell上报道，PC和SREBP形成相互调控的环路。关于鞘磷脂、醚酯等脂类，俺知之甚少，在此就暂不介绍，以后有时间研究再讲吧！最后简单介绍一类所谓“臭名昭著”的脂类——胆固醇。被认为是“臭名昭著”指的是目前太多的研究认为，过多胆固醇导致心脑血管疾病。然而，胆固醇是我们的细胞、机体正常生命活动必不可少的脂类。大约超过50%的胆固醇是机体内源合成，其余胆固醇来自于食物，我们成年人每天大约合成700毫克胆固醇，肝脏是胆固醇合成的重要器官，而肠道是从食物中吸收胆固醇的主要部位。胆固醇是生物膜的重要组成分子，也是信号分子，更是性激素、肾上腺皮质素等分子合成的前体物。因此，存在的就是合理的，我们机体中胆固醇多了、或者少了都不行！和脂肪酸一样，胆固醇的内源合成也是起始于乙酰辅酶A，但其合成过程要远远比脂肪酸复杂。脂代谢领域的超级大牛，1985年由于LDLR的工作获得诺贝尔奖的Brown&Goldstein两位教授的实验室在过去的30多年中一直研究胆固醇代谢，特别是SREBP-2途径如何响应胆固醇水平，动态调控胆固醇的合成。国内上海生化与细胞生物所李伯良研究员和目前在武汉大学的宋保亮教授主要研究胆固醇胞内外运输的调控。胆固醇合成中关键的限速酶HMG-CoAreductase是大名鼎鼎的他丁类药物靶点。另外，奥运会等国际运动会上的一些禁药也是胆固醇衍生物、甾体类药物。胆固醇在血液和机体细胞中很少以自由胆固醇形式存在！胆固醇通过ACAT酶和脂肪酸酯化，形成胆固醇酯，主要储存于脂滴中。我以前关于脂滴的文章中也谈到，肾上腺、卵巢、睾丸的组织器官的脂滴储存的脂类主要是胆固醇酯，是性激素、肾上腺素等分子的合成底物。在血液中，胆固醇和甘油三酯主要于脂蛋白Lipoprotein的形式运输。根据脂蛋白Lipoprotein的大小、所含胆固醇和甘油三酯多少而将其分为几大类，我按大小排排：乳糜颗粒Chylomicrons，其主要成分是甘油三酯，蛋白质和胆固醇很少；极低密度脂蛋白VLDL，甘油三酯约占50%，蛋白质和胆固醇酯各自占约10%；低密度脂蛋白LDL，甘油三酯约占10%，但自由胆固醇和胆固醇酯最高，接近一半了；高密度脂蛋白HDL，绝大部分是蛋白质和磷脂，甘油三酯极少，胆固醇酯和VLDL接近吧（来自Lehninger的生化教材）。乳糜颗粒主要运输来自食物中的甘油三酯；VLDL主要在肝脏合成、分泌外排，减少肝脏脂肪储存；LDL运输胆固醇到肝脏和其它组织器官；而HDL把胆固醇运回肝脏去乳化。通过检测一些哺乳动物血液脂蛋白