早期乳腺癌进展-青岛

早期乳腺癌辅助治疗进展

复旦大学肿瘤医院乳腺外科/乳腺癌研究所陆劲松乳腺癌辅助化疗的进展1970－1985CMF方案口服/静脉给药6月/1年+/-强的松1986－97CEF蒽环类方案阿霉素/表阿霉素低剂量/高剂量+/-5FU1998－FEC-P紫杉类方案复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所EBCTCG荟萃分析2005-06

乳腺癌死亡率10051005100510500403020死亡率(%/年:无复发妇女的总死亡率)和logrank分析蒽环类31.0%紫杉类

25.9%%

+SE10年获益5.1%(SE1.6)Lorank2p<0.0000115.312.8年10年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.0000310年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽环类

27.0%对照

36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉类>蒽环类>CMF>无化疗PetoR代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所MA.5：CEF较CMF显著提高10年无复发生存率HR=1.31(95%CI:1.06-1.61)P=0.007无复发生存率(%)时间(年)02040608010051052%45%CEF(n=351)CMF(n=359)10年绝对获益7%MA.5：CEF较CMF显著提高10年总生存率HR=1.18(95%CI:0.94-1.49)P=0.047总生存率(%)时间(年)02040608010051062%58%CEF(n=351)CMF(n=359)10年绝对获益4%PooleCJ,etal.NEnglJMed,2006;355:1851-1862.NEAT与BR9601研究的合并分析(N=2391)RECMFNEAT(N=2021)RBR9601(N=370)主要终点：RFS，OS次要终点：安全性，剂量强度，生活质量NEAT研究与BR9601研究：CMF+Evs.CMFCMF方案联合法玛新的RFS显著长于CMF方案1007550250012345HR=0.69P<0.001法玛新+CMF(n=1189)CMF(n=1202)85917669RFS(%)CMF方案联合法玛新的OS显著长于CMF方案OS(%)100755025001234592958275HR=0.6795%CI=0.55-0.82P<0.001法玛新+CMF(n=1189)CMF(n=1202)2005EBCTCG荟萃分析：CMFvs.含蒽环类方案含蒽环类方案较CMF显著降低复发风险12%含蒽环类方案较CMF显著降低乳腺癌死亡风险16%0.840(SE0.033)2p<0.00001治疗效应2p<0.00010.888(SE0.029)2p=0.0001治疗效应2p=0.0001总计2580/40759(6.3%/y)2772/39122(7.1%/y)总计1809/7228(25.0%/y)2038/7243(28.1%/y)00.51.01.52.0事件数/妇女-年蒽环类组CMF组年事件率比值蒽环类：CMF蒽环类更好CMF更好乳腺癌死亡事件复发事件95%EBCTCG荟萃分析2005-06

乳腺癌死亡率10051005100510500403020死亡率(%/年:无复发妇女的总死亡率)和logrank分析蒽环类31.0%紫杉类

25.9%%

+SE10年获益5.1%(SE1.6)Lorank2p<0.0000115.312.8年10年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.0000310年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽环类

27.0%对照

36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉类>蒽环类>CMF>无化疗PetoR代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所DFSmeta分析OSmetaER分组DFS淋巴结分组metaBCIRG001试验MartinM,etal.SABCS2010.AbstractS4-3.1BCRIG0013对于可切除淋巴结阳性乳腺癌妇女，2随访10年结果，4TAC(多西他赛、多柔比星、环磷酰胺)辅助化疗5FAC(氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺)每年检测1次LVEF，以评估长期心脏毒性2-5年每6个月1次随访时间主要：无病生存(ITT人群分析)5-10年每年1次前2年每3个月1次次要：总生存(ITT人群分析)、安全性、生活质量、肿瘤标志物研究目的BCIRG001研究终点和随访BCIRG001–结果TAC745737710678659639617596583562551541530519508491478463444418387FAC746730699659618584558541523510499484471453437429414392378351333TAC:76%FAC:69%DFSataMedian10-yearFollow-up(ITT)NumberatRiskDisease-freesurvivalprobability0.000.200.400.600.801.00Disease-freesurvivaltime(months)06121824303642485460667278849096102108114120HR=0.72

95%CI:0.59–0.88

Log-rankP=0.001HR=0.80

95%CI:0.68–0.93

Log-rankP=0.0043BCIRG001–结果OSataMedian10-yearFollow-up(ITT)429deaths:188TAC;241FAC

NumberatRiskTAC745742732718704693677661650645635622612603594584571563547524495FAC746740731724704684657642625608591581573557546532517501482460443Overallsurvivalprobability0.000.200.400.600.801.0006121824303642485460667278849096102108114120TAC:87%FAC:81%HR=0.70

95%CI:0.53–0.91

Log-rankP=0.008HR=0.74

95%CI:0.61–0.90

Log-rankP=0.002Survivaltime(months)BCIRG001–心脏毒性

作为不良事件报告的心脏毒性事件患者数(%)

3级(轻度、对治疗反应良好)4级(严重、难治)CHFNo.patients(%)TAC

(n=744)FAC

(n=736)充血性心力衰竭*

(心功能3~4级)Grade3(mild,responsivetotherapy)Grade4(severe,refractory)26(4)

21(3)5(1)17(2)

14(2)3(0.4)Seriousadverseevent23(3)16(2)DeathduetoCHF2(0.3)4(1)*ComparisonofCHFratesnotstatisticallysignificant:

TAC3.5%(95%CI:2.3–5.1)vsFAC2.3%(95%CI:1.4–3.7);Chi‑squareP=0.18BCIRG001–心脏毒性NumberatRiskTAC744713679647620591566540515484437FAC736716672621588554522490466429392CHF的累积发生率ProbabilityofCHF0.000.010.030.040.060.08TimefromrandomizationtoCHFevent(months)012243648607284961081200.020.050.07TAC(n=744)FAC(n=736)NumberofCHFevents2617发生于随访的前55个月135发生于随访的55~120个月1312TACFACBCIRG001–心脏毒性LVEF变化情况*TAC组和FAC组CHF的发生率分别为3.5%和2.3%(P=0.17)1多数CHF为3级2TAC组和FAC组分别有2例和4例致死性CHF3两组LVEF显著降低率(＞20%)相似，(TAC组17%，FAC组15%)4TAC组和FAC组分别有6例(0.8%)和3例(0.4%)患者出现血液恶性肿瘤5GEICAM9805Adjuvantdocetaxelimprovesdisease-freesurvival(DFS)andoverallsurvival(OS)innode-positivebreastcancerpatients.However,manypatientsatdiagnosisarenode-negative,andtheroleofdocetaxelinsuchpatientsisnotfullyestablished.

TheGEICAMstudybeganin1998anditshowedthatTACisassociatedwithasignificantimprovementinDFScomparedwithFAC,withmanageabletoxicity.GEICAM9805–试验设计GEICAM9805–主要入组标准Age18–75years

CurativesurgeryforunilateralT1-T3breastcarcinomaNoaxillarylymphnodeinvolvement

-Atleast10lymphnodesexaminedAtleastoneStGallen1998high-riskcriterion-Tumorgrade2to3-Tumors>2cm-Age<35years-Hormone-receptornegativeGEICAM9805–病人特征GEICAM9805–具体化疗实施GEICAM9805–毒副反应GEICAM9805–安全性GEICAM9805–结果GEICAM9805–DFSOSGEICAM9805DFSGEICAM9805GEICAM9805GEICAM9805–结论其他紫杉-蒽环联合方案ECOG试验(E2197)对于淋巴结阳性以及淋巴结阴性（65%）的高危乳腺癌辅助治疗的III期研究AT(多柔比星/泰索帝)vs.AC(多柔比星/环磷酰胺)研究设计:AT(60/60)X4AC(60/600)X4RE2197：AT的DFS与AC相似GoldsteinLJ,etal.JClinOncol2008;26:4092-4099.HR=1.0295%CI=0.86-1.22P=0.7885%85%10080604020012243648607284时间(月)DFS(%)AT(n=1441)AC(n=1441)E2197：无论淋巴结状态如何，AT都无优势0.01.01.5AT更好全组(AT1441/AC1441)N+(n=989)HR=1.0295%CI=0.86-1.22HR=0.9795%CI=0.75-1.27N-(n=1893)HR=1.0695%CI=0.84-1.32ECOG试验(E2197):结果无病生存期（DFS)HR*,.95CI,p值**4-yr无病生存期（DFS)%ATACOverall1.08(0.89–1.31),0.4387%87%ER+(64%)0.99(0.75–1.30),0.9690%90%ER-(35%)1.21(0.92–1.59),0.1782%79%*HR>1favorsAT;**basedonlog-ranktestE2197：AT的3/4级血液系统毒性明显高于AC患者(%)3级中性粒细胞减少性发热与感染3/4级中性粒细胞减少3/4级白细胞减少P<0.05P<0.05P<0.05PACS04：6FECvs.6ED75手术FEC100q3w×6ED75q3w×6R1HER2+RTRTHTHTR2HCO分层因素研究中心N(1-3vs.>4)F500E100(FEC)C500E75(ED)D75CO=空白对照H=曲妥珠单抗入组标准：第一次随机组织学确诊接受完全切除的单侧乳腺癌(T1-3,M0)N+(切除

5个腋窝淋巴结)年龄18-65岁间心肝肾、血液学功能良好既往未接受治疗PACS04：6ED75的DFS与6FEC100相似无病生存概率(%)时间(年)012345025507510066ED75vs.6FEC100HR=0.8995%CI=0.75-1.05P=0.17581.8％79.6％PACS04：6ED75的OS与6FEC100相似0123456时间(年)0255075100生存概率(%)6ED75vs.6FEC100HR=1.0695%CI=0.85-1.34P=0.58890.3％90.1％TACT入组情况：

104个试验中心的4162例女性随机化对照组选用情况FEC对照组N=1265E-CMF对照组N=824对照组选用情况FEC对照组N=1258E-CMF对照组N=815入组条件：淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌随机化对照组：N=2089由各中心选择对照组方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×8表柔比星：100mg/m2q3wk×4CMF：经典的Bonadonna方案或经典IV方案×4试验组：N=2073所有中心统一方案FEC-T:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×4多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk×4或TACT研究：无病生存率（DFS）对照组:0/208981/2002154/1837119/166086/107940(+4)/338FEC-T组:0/207362/2006145/1858142/166884/112733(+7)/363事件数/危险患者数1007550250012345HR=0.97（95%CI:0.86-1.10）分层logrank检验：p=0.62无病生存率（%）随机化后时间（年）对照组：484/20895年DFS:73.9%(95%CI:71.7-76.0)FEC-T组：473/20735年DFS:74.7%(95%CI:72.5-76.8)TACT研究：总生存率对照组:0/208925/205877/197198/181377/120138(+8)/381FEC-T组:0/207322/204671/1971101/181762/124651(+9)/4041007550250012345HR=0.98（95%CI:0.84-1.14）分层logrank检验：p=0.76生存率（%）随机化后时间（年）对照组:323/20895年OS:81.8%(95%CI:79.7-83.7)FEC-T组:316/20735年OS:82.0%(95%CI:79.9-83.9)事件数/危险患者数合理的联合蒽环和烷化剂避免阴性结果的方案如何正确理解紫杉类方案非蒽环类紫杉方案N=101671%ER+48%N–n=510入组标准:I,II,或III期患者所有ER+患者使用他莫昔芬中位随访:5.5年USOncology9735:研究设计

4xACq3w阿霉素 (60mg/m2)环磷酰胺 (600mg/m2)4xTCq3w多西他赛 (75mg/m2)环磷酰胺 (600mg/m2)n=506RJonesetal.JClinOncol.2006;24:5381-87.USO9735:TCvsAC（7年）Jonesetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S5.Abstract12.01224364860728496月0.600.650.700.750.800.850.900.951.00无病生存率P=0.033HR=0.74TCAC81%75%86%80%012243648607284月0.600.650.700.750.800.850.900.951.00总生存率P=0.032HR=0.69TCAC87%82%6%5%23月65月随访HER-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗用药时机推荐AC-TH01不适合蒽环药物的患者可以用TCH02也可以完成化疗后开始H03辅助治疗已经结束,处于无病状态的患者可以使用H(HERA)04小结：紫杉类、蒽环类联合策略：T/D+A/E+(C)BCIRG001CALGB9741PACS04E2197序贯策略：(F)+A/E+C-TCALGB9344NSABP-28CALGB9741PACS01TACTADEBARB2000非蒽环类：TCUS9735TC较AC的优势仅出现在淋巴结阴性的患者中，淋巴结阳性患者中TC不优于ACMA.21其他有效药物的整合对比蒽环/紫杉基础上加入？治疗中高危EBC的疗效及安全性01FinXX:XT-CEX02USO:AC-XT03研究目的USO(NO17629):

随机III期辅助治疗高危乳腺癌临床试验年龄18-70岁可手术切除未发生转移淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小>2cm或者>1cm但ER/PR阴性N=2661AC(4个疗程）A:60mg/m2C:600mg/m2T(4个疗程）T:100mg/m2d1，q3wAC(4个疗程）A:60mg/m2C:600mg/m2XT(4个疗程）T:75mg/m2d1X:825mg/m2bidd1-14,q3w,p.o.主要研究终点：无疾病生存（DFS；乳腺癌首次复发或死亡）次要研究终点：OS，安全性注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗（102/334HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗治疗）USO(NO17629)探索性分析：

远处DFS差异，最终影响总生存主要分析DFS*探索性分析远处DFS§发生事件的受试者，n(%)AC→T(n=1304)164(12.6)151(11.6)AC→XT(n=1307)140(10.7)123(9.4)P值0.1250.0067HR[95%CI]0.84[0.67–1.05]0.80[0.63–1.02]*DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡§远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS）USO(NO17629)疗效：

总生存显著改善1.00.80.60.40.20生存率061218243036月4248546066727884HR0.68[95%CI:0.51-0.92]p=0.011治疗组AC→XTAC→T92%AC→T94%AC→XTFinXX设计

随机III期辅助治疗中高危乳腺癌临床随机分组N=1,500分层：中心淋巴结数量

HER2状态D80D80D60D60D60X900X900X900D80C600E75F600C600E75X900X900X900放疗AI*/三苯氧胺治疗5年(ER+ve)放疗AI*/三苯氧胺治疗5年(ER+ve)03691215希罗达剂量：900mg/m2bid,d1-14,q21d*AI用阿那曲唑周FinXX疗效：

希罗达组延长无复发生存趋势高危患者:T+CEF 745727693 662 516324940TX+CEX 751739717 694 538319105092.4%88.9%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020086.6%84.1%67HR=0.79(95%CI:0.60-1.04)P=0.087FinXX疗效：

希罗达组延长总生存趋势高危患者:T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751745737722 567345110096.1%95.3%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020092.6%89.7%67HR=0.73(95%CI:0.52-1.04)P=0.080FinXX疗效：

希罗达组显著增加乳腺癌相关存活率高危患者:T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751746737722 567345110097.3%96.0%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020094.4%91.0%67HR=0.64(0.44-0.95)P=0.027不同亚型的化疗分析早期乳腺癌患者中，约四分之三均为HER2-患者分布蒽环类辅助化疗的疗效与HER2状态有关：RFS时间(年)0204060801002468100RFS(%)CMF(n=228)CEF(n=237)CEFvs.CMFHR=0.9195%CI=0.71-1.18P=0.49HER2-时间(年)0204060801002468100RFS(%)CMF(n=88)CEF(n=75)CEFvs.CMFHR=0.5295%CI=0.34-0.80P=0.003HER2+患者分布1993例CALGB9344：ER+/HER2-亚组，蒽环类

基础上联合紫杉类化疗后对DFS无明显改善复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所BCIRG001：ER+/HER2-亚组，

TAC与FAC的DFS相似(TAC无获益)时间(年)020406080100123450无病生存概率(%)P=0.112TAC(n=422)FAC(n=405)BCIRG001随访10年：DFS的亚组分析总体经调整ITT*0.80(0.68-0.93)1491阳性淋巴结数[1-3]0.72(0.58-0.91)926阳性淋巴结数[4+]0.87(0.70-1.09)565激素受体状态阴性0.66(0.49-0.89)359激素受体状态阳性0.84(0.70-1.01)1132HER2/NEU状态阴性0.88(0.72-1.08)943HER2/NEU状态阳性0.60(0.43-0.83)319HER2/NEU状态未知0.80(0.54-1.18)229绝经状态绝经前0.69(0.55-0.86)830绝经状态绝经后0.93(0.74-1.16)6610.20.61.01.41.82.2HR(95%CI)TAC更好FAC更好*调整淋巴结状态激素受体阳性、HER2阴性或状态未知亚组，TAC的DFS与FAC相当PACS001：ER+/Ki67-亚组，

与FEC6相比，FEC3-T3未显著改善预后时间(年)无病生存概率(%)01234502550751005yDFS:81v84%5yDFS:81v62%ER+/Ki67-FEC6(n=266)FEC3T3(n=283)ER+/Ki67+FEC6(n=63)FEC3T3(n=86)6BCIRG001：ER+/HER2-±Ki67-亚组，

TAC的DFS不优于FAC无病生存概率(%)时间(年)TACvs.FACHR=0.7095%CI=0.27-1.83P=0.472FAC(n=107)TAC(n=104)012345025507510092.2%89.3%FinXX疗效：

希罗达显著提高三阴性RFS01008060402001234567ER+和/或PR+,HER2-P=0.591HR=0.91n=1009ER+和/或PR+,HER2+01008060402001234567P=0.845HR=1.11n=163100806040200P=0.786HR=0.91n=122ER-/PR-,HER2+ER-/PR-,HER2-P=0.0177HR=0.48P=0.018n=202100806040200T/CEFTX/CEXFinXX疗效：

希罗达显著提高三阴性OS01008060402001234567ER+和/或PR+,HER2-P=0.262HR=0.